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    翻轉磷脂膜界面的氫鍵網(wǎng)絡結構分子動力學研究*

    2021-04-22 01:45:12黎維新潘記四曾憲彪唐國寧
    廣西物理 2021年4期
    關鍵詞:氧原子氫鍵基團

    黎維新,潘記四,曾憲彪,唐國寧

    (1.廣西科技師范學院機械與電氣工程學院,廣西 來賓 546100;2.廣西師范大學物理科學與技術學院,廣西 桂林 541004)

    1 引言

    眾所周知,作為生物膜的骨架——磷脂雙層膜的穩(wěn)定性和流動性是一個疏水效應的結果,即磷脂分子為了盡量避免非極性的碳氫鏈暴露水中[1-3]。生物膜和其關聯(lián)的界面水分子是有機體的關鍵成分,這是因為膜界面水分子的動態(tài)性質和氫鍵結構不僅反映了水分子與膜各種成分的相互作用,而且直接影響其機制,反過來調控生物膜的功能活性[4-5],所以生物膜的結構和功能與其水合水分子性質有很大關系。磷脂分子種類很多,主要結構多數(shù)是由親水的頭部基團和疏水的碳氫鏈組成,其中最常見的親水頭部基團是甘油-3-磷酸膽堿的磷脂分子(簡稱PC)[6]。磷脂分子頭部有不同的帶電基團與水分子的氫鍵作用,使得水分子就像被磷脂分子綁定了[7]。研究報道PC 磷脂分子的頭部基團周圍的水分子主要是與磷酸基團形成強氫鍵,而膽堿基團的周圍存在6-10 個水分子相互作用形成籠型結構[7-9]。分子動力學研究表明磷脂分子的氧原子可以和1-3 個水分子形成氫鍵。PC 磷脂分子的不同氧原子與周圍水分子形成的氫鍵數(shù)存在差異,這與它的氧原子在磷脂膜界面內的位置有關,靠近膜外面的氧原子氫鍵的數(shù)更多一些,氫鍵壽命短,遠離膜界面的氧原子氫鍵壽命要更長,而且膜內的水分子間的氫鍵比膜外的體相水分子間的氫鍵壽命也更長[8,9]。還有,一個水分子存在同時和兩個磷脂分子形成氫鍵的現(xiàn)象,也可能有一個水分子和同一磷脂分子的兩個氧原子形成氫鍵的情況[9],被稱為“氫鍵水橋”,氫鍵水橋使膜界面形成了一個龐大的氫鍵網(wǎng)絡結構[9]。磷脂分子和水分子氫鍵作用與膜界面水分子的結構動態(tài)性質息息相關。膜界面水分子擴散增強被認為是打破了連接兩個磷脂分子間的部分氫鍵水橋的原因[10]。實驗證明膜界面水分子取向表現(xiàn)出一定的有序性,這被認為與磷脂不同的親水基團形成氫鍵的水分子有關聯(lián)[11-12]。不同磷脂分子種類和不同頭部基團使膜界面性質也不一樣,膜界面的氫鍵結構性質也有很大差異。最近Perttu E K 團隊通過轉換自然存在的PC 膜頭部基團的磷酸基團和膽堿基團的位置,人工合成了一種新的磷脂分子——翻轉磷脂(簡稱PCE)[13]。實驗和分子模擬研究發(fā)現(xiàn)[13-16]:翻轉磷脂膜有與相應的PC 膜一樣的相轉變溫度,更大的磷脂分子平均面積,更高的小分子滲透率和更慢的頭部轉動相關函數(shù),同時翻轉磷脂氫鍵數(shù)發(fā)生變化,其磷酸基團的氫鍵數(shù)有所增加。顯然,要理解生物膜的結構和功能,需要研究生物膜和界面水分子的相互作用,即要研究水分子與構成表面的生物分子相互作用。作為生物膜的主要成分,磷脂分子與膜界面水分子的氫鍵作用是膜界面相互作用的重要形式,這就需要我們進一步去認識磷脂分子的基團位置交換對膜界面氫鍵性質的影響。而氫鍵網(wǎng)絡是磷脂膜與水分子氫鍵作用的重要特征,基團位置交換對膜界面氫鍵網(wǎng)絡的結構和動力學的研究還沒有報道。為此,我們利用分子動力學模擬研究了自然存在的DOPC 膜和相應的翻轉磷脂膜DOPCE 膜系統(tǒng)的氫鍵行為的差異,以探究翻轉磷脂分子頭部基團位置變化對膜界面氫鍵網(wǎng)絡的結構和動力學影響。

    2 系統(tǒng)參數(shù)和計算方法

    2.1 模擬參數(shù)設置

    由72 個DOPC 分子組成的磷脂膜系統(tǒng)和由72 個DOPCE 分子組成的磷脂膜系統(tǒng)被運用分子動力學方法進行了研究,每個膜系統(tǒng)的磷脂分子與水分子的比例為1:32。兩種磷脂分子結構如圖1(a)和(b)所示,從圖1 可以,兩種膜差別在于交換了磷酸集團和膽堿集團位置。分子模擬的具體參數(shù)設置如下:系統(tǒng)經過平衡模擬后,再在NPT 系綜跑了100ns 模擬進行數(shù)據(jù)的采集和分析。溫度設置為303 K,使用Berendsen[17]熱浴控制,溫度耦合時間取0.1ps。系統(tǒng)壓強設置為1bar,耦合時間為2.0ps。范德瓦爾斯相互作用選取1.2nm 的截斷半徑,長程靜電作用計算使用的是PME 算法[18],1.2nm 截斷半徑。水分子力場參數(shù)選用SPC/E 水模型[19],磷脂膜力場來自經典磷脂膜Berger 力場[20]和Gromacs 參數(shù)[21]結合,系統(tǒng)的模擬運行都是在Gromacs4.5 下進行[20]。

    圖1 DOPC 和DOPCE 磷脂分子結構圖,圖中用黃色標示磷酸基團,淺綠色標示了膽堿基團,紅色數(shù)字表示了磷脂分子的8 個不同的氧原子。

    2.2 氫鍵定義

    氫鍵定義是采用的是Luzar 幾何定義[22],該方法在分子動力學模擬研究中被廣泛應用于氫鍵計算。具體定義如下:如圖2 所示,設水分子氧原子與磷脂分子的氧原子距離為ROO,θ為ROO方向和水分子中氧原子和與磷脂氧原子形成氫鍵的氫原子的O-H 方向的夾角,當滿足ROO<3.5 ? 且θ<30。,認為該水分子與磷脂氧原子形成了氫鍵。其中3.5 ?是膜系統(tǒng)的磷脂的氧原子關于水分子氧原子的徑向分布函數(shù)曲線的第一極小值位置。

    圖2 氫鍵的幾何定義示意圖。圖中紅色的是氧原子,白色的是氫原子。

    2.3 氫鍵相關函數(shù)

    磷脂分子與水分子間的氫鍵相關函數(shù)可以用來表征氫鍵動態(tài)性,可以反映經過時間t后氫鍵還繼續(xù)存在的概率大小。氫鍵相關時間函數(shù)C(t)定義如下[22]:

    式中h(t)是水分子的存在函數(shù),對于一個水分子與磷脂某個氧原子形成氫鍵開始計時為t0,此時氫鍵存在函數(shù)h(t0)取值1,經過時間t時,該氫鍵依然存在時h(t+t0)值為1,否則h(t+t0)值為0,其中<…>表示對所有的同類型的磷脂氧原子的與水分子氫鍵求平均。

    3 結果與討論

    首先關注磷脂分子的氧原子形成的氫鍵情況。表1顯示了DOPC和DOPCE磷脂分子的8個氧原子形成的平均氫鍵數(shù)。從表1可以看到,在DOPC磷脂分子中,磷酸基團的O2和O3在8個氧原子形成的氫鍵數(shù)是最多。O6的氫鍵數(shù)跟O2和O3的氫鍵數(shù)相當。還有O1和O8氫鍵數(shù)為0.44和0.55,也有相對可觀的氫鍵數(shù)。而O4、O5和O7形成氫鍵數(shù)很少。至于DOPCE磷脂分子,O2和O3形成的氫鍵數(shù)也是最多的。但是O6形成的氫鍵數(shù)僅有DOPC磷脂分子的一半,存在明顯差異。它的O1得氫鍵數(shù)卻是DOPC磷脂分子一倍,這也是兩膜系統(tǒng)氫鍵又一明顯差異。至于O8,兩種磷脂分子的氫鍵數(shù)相差并不明顯。O1、O2、O3、O4是磷脂分子的磷酸基團中的4個氧原子,這里還注意到DOPC的磷酸基團的平均氫鍵數(shù)共為3.4,DOPCE的磷酸基團平均氫鍵數(shù)總共為4.26,表明DOPCE磷脂分子磷酸基團形成氫鍵數(shù)增多。而考慮整個分子形成氫鍵數(shù)情況,DOPC的氫鍵數(shù)為5.59,DOPCE的氫鍵數(shù)為5.47,DOPC磷脂分子形成的氫鍵數(shù)要比DOPCE的多一些。這表明由于磷酸基團和膽堿基團的位置互換,使DOPCE磷脂分子的磷酸基團更靠近膜外水分子,基團的氧原子形成氫鍵的機會增多,靠近疏水端的碳氧雙鍵的氧原子氫鍵數(shù)減少了。

    表1 DOPC 和DOPCE 磷脂分子的8 個氧原子的平均氫鍵數(shù)

    磷脂分子的氧原子形成的平均氫鍵數(shù)僅是顯示了哪些氧原子比較容易形成氫鍵,但是不能清晰地說明膜界面氫鍵網(wǎng)絡的變化。本文統(tǒng)計了兩個膜系統(tǒng)的磷脂分子間的氫鍵水橋和磷脂分子內的氫鍵水橋情況。圖3(a)和(b)給出了磷脂分子內的兩氧原子與同一個水分子形成氫鍵和磷脂分子間通過同一個水分子形成氫鍵連接在一起的情況,一個水分子與兩個磷脂氧原子形成的氫鍵在這被稱為“氫鍵水橋”。通過計算得到兩膜系統(tǒng)的氫鍵水橋數(shù)據(jù)情況如下:整個DOPC系統(tǒng)中得到磷脂分子間的氫鍵水橋平均數(shù)目為65.69個,而DOPCE膜系統(tǒng)為30.73個;DOPC膜系統(tǒng)中同一個磷脂分子內的氫鍵水橋平均數(shù)是9.5個,而DOPCE膜系統(tǒng)的是23.39個??梢姡鶊F位置的交換使DOPCE膜磷脂分子間的氫鍵水橋數(shù)減少了,增加了分子內氫鍵水橋數(shù),表明DOPCE膜的氫鍵網(wǎng)絡發(fā)生了明顯的變化。

    圖3 (a)是DOPCE磷脂分子內的氫鍵水橋。(b)是DOPCE磷脂分子間的氫鍵水橋,圖中黑色箭頭標示了水分子的位置,紅色虛線表示形成了氫鍵。圖中紅色的是氧原子,白色的是氫原子,藍色的是氮原子,棕褐色的是磷原子,藍綠色的是碳原子。

    氫鍵水橋連接方式主要有三種:磷酸氧原子—水分子—磷酸氧原子(簡寫磷酸—磷酸);磷酸氧原子—水分子—碳氧雙鍵氧原子(簡寫磷酸—C=O);碳氧雙鍵氧原子—水分子—碳氧雙鍵氧原子(簡寫C=O—C=O)。為了更加細致分析兩個膜系統(tǒng)的膜界面的氫鍵網(wǎng)絡結構的變化,本文詳細計算了兩個膜系統(tǒng)的氫鍵水橋連接方式比例,結果如圖4和圖5所示。從圖4可以看出DOPC的磷脂分子內氫鍵水橋情況為:磷酸—磷酸為27.75%,C=O—C=O為36.99%,磷酸—C=O為35.26%。DOPCE的磷脂分子內氫鍵水橋情況為:磷酸—磷酸為59.51%,C=O—C=O為11.01%,磷酸—C=O為29.48%。通過比較可以發(fā)現(xiàn),DOPCE的磷脂分子內的磷酸基團形成氫鍵水橋占比明顯變大,C=O—C=O間的氫鍵水橋占比明顯變小,而磷酸—C=O間的氫鍵水橋占比變化不大。至于磷脂分子間的氫鍵水橋,從圖5可以看出磷脂分子間的氫鍵水橋情況,DOPC:磷酸—磷酸為26.34%,C=O—C=O為7.38%,磷酸—C=O為66.28%;DOPCE:磷酸—磷酸為12.34%,C=O—C=O為0.34%,磷酸—C=O為87.32%。從圖5可以看出DOPC和DOPCE膜系統(tǒng)的磷脂分子間的連接主要都是通過磷酸與C=O間的氫鍵水橋連接。雖然兩個膜系統(tǒng)的的磷酸基團氧原子形成氫鍵數(shù)最多,但是分子間的磷酸與C=O更易形成氫鍵水橋。DOPCE膜系統(tǒng)中分子間的C=O—C=O的氫鍵水橋幾乎不存在,這也是翻轉磷脂膜的一個明顯變化。實驗和理論表明翻轉磷脂分子的頭部基團的轉動變慢,而DOPCE磷脂分子內的氫鍵水橋增加必然會約束磷脂頭部的轉動,這可能是翻轉磷脂膜頭部的轉動變慢的另一原因。

    圖4 DOPC 和DOPCE 磷脂分子內氫鍵水橋類型占比

    圖5 DOPC 和DOPCE 磷脂分子間氫鍵水橋類型占比

    為了研究磷脂分子與水分子間氫鍵的動態(tài)性質,本文計算了磷脂分子氧原子氫鍵相關函數(shù),氫鍵相關函數(shù)可以反映經過時間t后磷脂氧原子還和原來的水分子形成的氫鍵存在的概率大小,通過比較氫鍵相關函數(shù)曲線的衰減還可以比較磷脂分子不同氧原子的氫鍵壽命的大小。這里僅對表1所示形成氫鍵數(shù)較多的五個氧原子(O1、O2、O3、O6、O8)的氫鍵相關函數(shù)進行計算,另外三個氧原子形成氫鍵很少,這里不做考慮。如圖6所示是DOPC磷脂分子各個氧原子氫鍵相關函數(shù)曲線。從圖可以看出DOPC磷脂分子各氧原子衰減快慢順序為:O6>O8>O2>O3>O1。它呈現(xiàn)規(guī)律是靠近疏水碳氫尾鏈的O6和O8的氫鍵相關函數(shù)衰減慢,而靠近水相的磷酸氧原子的氫鍵相關函數(shù)則衰減要快一些。磷酸基團裸露的氧原子O2和O3比O1要慢一些。這些也關于其他類型的PC磷脂分子結果一致[8]。圖7表示DOPCE磷脂分子氧原子氫鍵相關函數(shù)曲線,可以看見DOPCE磷脂分子中的氧原子氫鍵相關函數(shù)衰減快慢順序為:O6>O1>O2>O8>O3。在DOPCE磷脂分子中靠近疏水的碳氫尾鏈O6依然衰減的最慢,緊接卻是O1,這是與DOPC膜非常不一樣的。至于O8,它比磷酸氧原子衰減要快一些,這也是與DOPC磷脂分子不一樣的地方。所以相比DOPC,由于膽堿基團和磷酸基團的位置交換DOPCE磷脂分子的氧原子氫鍵動態(tài)性表現(xiàn)很大差異。特別注意到DOPCE的O1的氫鍵數(shù)和衰減都有明顯變化,其中原因還是未知。

    圖6 DOPC 磷脂分子氧原子氫鍵相關函數(shù)縱坐標為以10 為底的對數(shù)坐標

    圖7 DOPCE 磷脂分子氧原子氫鍵相關函數(shù)縱坐標為以10 為底的對數(shù)坐標

    4 結論

    本文利用分子動力學模擬方法研究了自然存在的DOPC 膜和人工合成的DOPCE 膜界面的氫鍵網(wǎng)絡結構和動態(tài)性質。發(fā)現(xiàn)和DOPC 膜相比,由于磷脂分子的磷酸基團和膽堿基團的位置交換,DOPCE 膜界面氫鍵網(wǎng)絡表現(xiàn)很大差異。主要有:

    (1)磷脂分子的氧原子氫鍵數(shù)存在差異,主要是DOPCE 磷脂分子的磷酸基團氫鍵數(shù)有所增加,其中O1 的氫鍵數(shù)增加明顯,膜界面內部的O6 氫鍵數(shù)減少了一半。

    (2)磷脂分子間氫鍵水橋數(shù)目和分子內氫鍵水橋存在差異,磷脂分子的磷酸基團和膽堿基團的位置交換導致DOPCE 磷脂分子間氫鍵水橋數(shù)目是減少,而其分子內氫鍵水橋數(shù)目是增加了,同時DOPCE 磷脂分子間氫鍵水橋數(shù)目和分子內氫鍵水橋連接形式占比也發(fā)生了變化。由于磷脂分子之間氫鍵對主要是磷酸基團與C=O 基團的間的連接,這會對磷脂分子頭部轉動進行約束,我們認為這可能是翻轉磷脂膜頭部基團轉動變慢的原因之一。

    (3)氫鍵相關函數(shù)存在差異,最顯著的是DOPCE 磷脂分子的O1 氫鍵相關函數(shù)衰減變慢。

    磷脂分子的磷酸基團和膽堿基團的位置交換使磷脂膜界面氫鍵結構的變化,其導致的膜功能變化仍需要未來理論和實驗進一步探究。

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