分子靶向藥物與免疫抑制劑聯(lián)合治療及其他聯(lián)合治療在肝細(xì)胞癌中的應(yīng)用

歐陽(yáng)敬中， 周艷召， 朱瑞利， 王征征， 陳 勛， 周進(jìn)學(xué)， 李慶軍

鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 肝膽胰腺外科， 鄭州 450000

肝細(xì)胞癌(HCC)發(fā)病率在我國(guó)惡性腫瘤中居第4位，死亡率第3位[1]， 70%～80%的患者確診時(shí)已失去手術(shù)機(jī)會(huì)，而且術(shù)后5年復(fù)發(fā)率高達(dá)70%[2]。分子靶向藥物開啟了中晚期HCC全身治療的新篇章，如索拉非尼、樂(lè)伐替尼、瑞戈非尼、貝伐單抗、雷莫蘆單抗等[3]。最近免疫治療被應(yīng)用于晚期HCC患者，Checkmate-040、KEYNOTE-224等臨床試驗(yàn)[4-5]證明了免疫治療在晚期HCC患者中的安全性和有效性。本文就分子靶向藥物與免疫抑制劑聯(lián)合治療HCC的最新研究進(jìn)展、其他聯(lián)合治療在HCC中的應(yīng)用，以及HCC聯(lián)合治療未來(lái)的發(fā)展方向及面臨的挑戰(zhàn)進(jìn)行綜述。

1 免疫治療聯(lián)合靶向治療

血管異常是包括HCC在內(nèi)的實(shí)體腫瘤的重要特征，這種異常源于血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)等因子水平的升高。腫瘤血管異常導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境(tumor microenvironment，TME)處于缺氧和酸中毒的狀態(tài)，通過(guò)增加免疫抑制調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞(Treg)的聚集、激活和擴(kuò)張，抑制樹突狀細(xì)胞成熟等途徑，導(dǎo)致腫瘤特異性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL)的抗原遞呈和激活受損，具有免疫抑制表型的異常內(nèi)皮細(xì)胞(endothelial cell，EC)擴(kuò)張，同時(shí)，在TME的狀態(tài)下，程序性細(xì)胞死亡蛋白1(programmed death 1，PD-1)/程序性細(xì)胞死亡蛋白1配體1(programmed death-ligand 1，PD-L1)途徑被激活， PD-L1在CTL、EC以及腫瘤細(xì)胞上表達(dá)上調(diào)。綜上，使用抗VEGF分子靶向藥物改善腫瘤血管狀態(tài)和抗PD-1/PD-L1免疫抑制劑抑制腫瘤免疫逃逸反應(yīng)在理論上具有協(xié)同抗癌作用[6]。

1.1 “A+T”組合[貝伐單抗(Bevacizumab)+阿替利珠單抗(Atezolizumab)] 基于Ⅰb期臨床試驗(yàn)GO30140[7]的初期有效結(jié)果，Ⅲ期、開放標(biāo)簽、隨機(jī)研究IMbrave150試驗(yàn)[8]對(duì)501例未接受過(guò)系統(tǒng)性治療的HCC患者進(jìn)行研究。研究結(jié)果表明，兩組患者(“A+T” vs 索拉非尼)的中位生存期(median overall survival，mOS)為未達(dá)到vs 13.2個(gè)月， 12個(gè)月OS率為67.2% vs 57.6%，中位無(wú)進(jìn)展生存期(median progression free survival，mPFS)“A+T”組延長(zhǎng)2.5個(gè)月(HR=0.59，95%CI：0.47～0.76，P<0.001)，客觀緩解率(objective response rate，ORR)為27.3% vs 11.9%(RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)，P<0.001)，疾病控制率(disease control rate，DCR)為73.6% vs 55.3%，緩解持續(xù)時(shí)間(duration of remission，DOR)≥6個(gè)月的患者比例為87.6% vs 59.1%。在治療過(guò)程中，“A+T”組和索拉非尼組最常見的3或4級(jí)不良事件均為高血壓且安全可控，“A+T”組相較于索拉非尼組有更低的5級(jí)不良事件發(fā)生率(4.6% vs 5.8%)。該項(xiàng)研究同時(shí)公布了中國(guó)亞組數(shù)據(jù)，在患者整體有著多種預(yù)后不良因素的狀態(tài)下，中國(guó)亞組 “A+T”組患者的OS未達(dá)到，索拉非尼組mOS為11.4個(gè)月。在PFS方面，“A+T”組較索拉非尼也有顯著延長(zhǎng)(5.7個(gè)月vs 3.2個(gè)月)，中國(guó)亞組降低死亡風(fēng)險(xiǎn)56%(OS分層HR=0.44, 95%CI: 0.25～0.76)，而全球研究?jī)H降低42%，該聯(lián)合治療似乎可以給中國(guó)患者帶來(lái)更大獲益。研究引入了患者的生活質(zhì)量，中國(guó)患者大部分伴乙型肝炎、肝硬化，本身的生活質(zhì)量較差，索拉非尼單藥治療的患者生活質(zhì)量改變的中位時(shí)間是3.6個(gè)月，而“A+T”聯(lián)合治療為11.2個(gè)月，“A+T”組生活質(zhì)量惡化的時(shí)間明顯長(zhǎng)于mPFS，在治療過(guò)程中患者能有更好的生活質(zhì)量 。

1.2 “可樂(lè)”組合[侖伐替尼(Lenvatinib)+帕博利珠單抗(Pembrolizumab)] 2020年ASCO會(huì)議上，Ⅰb期開放性、單臂、多中心研究KEYNOTE-524[9]更新了對(duì) 100例巴塞羅那B期或C期HCC患者的最新研究數(shù)據(jù)。該100例患者的mOS為22.0個(gè)月，mPFS為8.6個(gè)月(95%CI：7.1～9.7，RECIST v 1.1 per IIR評(píng)估)，DCR為88%。依據(jù)RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn), ORR為36.0%，其中完全緩解(complete remission，CR) 11例、部分緩解(partial remission，PR) 35例， mDOR為8.6個(gè)月。研究顯示，95%的患者發(fā)生治療相關(guān)的不良事件，最常見的3級(jí)治療相關(guān)的不良事件是高血壓(17%)，白細(xì)胞減少是唯一與治療相關(guān)的4級(jí)不良事件，3例與治療相關(guān)的5級(jí)不良反應(yīng)分別為急性呼吸衰竭、肝功能異常和腸穿孔。侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗的Ⅲ期臨床試驗(yàn)——LEAP-002(NCT03713593)正在進(jìn)行中，預(yù)計(jì)納入750例患者，首要終點(diǎn)為PFS和OS，次要終點(diǎn)包括ORR、DOR、DCR，目前該項(xiàng)目在全球172個(gè)研究中心已完成入組，正在觀察隨訪。

比較“可樂(lè)”組合與“A+T”組合公布的數(shù)據(jù)，雖然“可樂(lè)”組合目前僅處于 Ⅰ 期臨床試驗(yàn)，但mPFS、ORR、DCR等均表現(xiàn)出一定優(yōu)勢(shì)，而且“可樂(lè)”組合的mOS高達(dá)22個(gè)月，如果LEAP-002獲得可喜的成果，“可樂(lè)”組合可能會(huì)成為繼“A+T”組合后又一中晚期HCC一線治療策略中的一級(jí)專家推薦。

1.3 阿帕替尼(Apatinib)+卡瑞利珠單抗(Camrelizumab) 一項(xiàng)開放標(biāo)簽、劑量遞增(Ⅰa期)和擴(kuò)展(Ⅰb期)、多中心應(yīng)用阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療晚期HCC、胃或食管胃交界癌的安全性和有效性的臨床研究[10]共納入18例HCC患者，其中17例患者為巴塞羅那C期。研究結(jié)果顯示，在16例可評(píng)估療效患者中，8例患者獲得PR，ORR達(dá)到50%，DCR為93.8%， mOS為3.4個(gè)月，平均7.8個(gè)月的隨訪期間中，mPFS為5.8個(gè)月。43例患者中，33例接受250 mg阿帕替尼治療的患者顯示出了良好的耐受性，發(fā)生率≥10%的3級(jí)及以上不良反應(yīng)有高血壓和AST升高。阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療顯示了可控的不良反應(yīng)，在晚期HCC患者中展現(xiàn)了顯著的療效。阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療晚期HCC的Ⅱ期臨床試驗(yàn)已經(jīng)完成(NCT03463876)，數(shù)據(jù)尚未公布。關(guān)于阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗與索拉非尼作為一線治療在晚期HCC患者中應(yīng)用的Ⅲ期臨床試驗(yàn)SHR-1210-Ⅲ-310(NCT03764293)也處于招募中。另外多項(xiàng)免疫聯(lián)合靶向治療相關(guān)臨床試驗(yàn)均在招募或?qū)嶒?yàn)當(dāng)中，詳見表1。

2 雙免疫聯(lián)合治療

在生理?xiàng)l件下，肝臟中由抗原遞呈細(xì)胞(APC)、Treg和抑制性細(xì)胞因子組成的免疫耐受系統(tǒng)來(lái)維持免疫平衡。然而在TME中，APC、Treg等細(xì)胞上的PD-1/PD-L1、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(CTLA-4)-CD80/86等免疫檢查點(diǎn)分子有不同程度的過(guò)度表達(dá)[11]。有研究[12]發(fā)現(xiàn)，高水平免疫檢查點(diǎn)分子的腫瘤組織中T淋巴細(xì)胞被耗竭，形成腫瘤組織的免疫抑制性微環(huán)境。CTLA-4主要表達(dá)在活化的T淋巴細(xì)胞和Treg上，在T淋巴細(xì)胞抗原受體的刺激下，CTLA-4在質(zhì)膜上通過(guò)與CD28競(jìng)爭(zhēng)B7配體從而抑制T淋巴細(xì)胞活化。PD-1主要表達(dá)在CD8+T淋巴細(xì)胞上，與CLTA-4受體相似，PD-1/PD-L1也是CD28超家族成員，可作為T淋巴細(xì)胞抗原受體(T cell receptor，TCR)的共抑制信號(hào)。CTLA-4和PD-1/PD-L1在形成腫瘤免疫耐受上有相似的機(jī)制，同時(shí)抑制CTLA-4和PD-1/PD-L1可在效應(yīng)性T淋巴細(xì)胞不同的生命周期中起到調(diào)節(jié)免疫抑制的作用[13]。一系列實(shí)體腫瘤的臨床前研究數(shù)據(jù)[14-15]也表明，與單一治療相比，雙免疫聯(lián)合治療具有協(xié)同作用。雙免疫聯(lián)合治療逐漸成為HCC系統(tǒng)治療熱點(diǎn)，多項(xiàng)聯(lián)合治療正在進(jìn)行中(表1)。

表1 關(guān)于HCC的聯(lián)合治療相關(guān)研究

2.1 伊匹單抗(Ipilimumab)+納武單抗(Nivolumab) CheckMate-040研究的隊(duì)列4研究[16]結(jié)果表明，該聯(lián)合治療的ORR為31%，達(dá)到納武單抗單藥治療的2倍(14%)，其中有7例CR，mDOR為17.5個(gè)月，DCR為49%，24個(gè)月的OS率為40%。亞組分析發(fā)現(xiàn)，無(wú)論P(yáng)D-L1表達(dá)水平如何，所有治療組患者均觀察到臨床獲益。A組(納武利尤單抗1 mg/kg，伊匹木單抗3 mg/kg，3周1次)、B組(納武利尤單抗3 mg/kg，伊匹木單抗1 mg/kg，3周1次)和C組(納武利尤單抗3 mg/kg，2周1次；伊匹木單抗1 mg/kg，6周1次)的mOS分別為22.8、12.5和12.7個(gè)月。37%的患者出現(xiàn)3～4級(jí)治療相關(guān)不良反應(yīng)，且可逆可控。

2.2 “D+T”組合[德瓦魯單抗(Durvalumab)+曲美木單抗(Tremelimumab)] 隨機(jī)、開放、多中心Ⅲ期臨床研究HIMALAYA[17]德瓦魯單抗聯(lián)合曲美木單抗一線治療晚期HCC的療效，截至2019年9月2日，各組患者(T300+D vs T75+D vs單藥D vs單藥T )的中位隨訪時(shí)間為11.7 vs 14.6 vs 8.9 vs 15.8個(gè)月，mOS分別為18.7 vs 11.3 vs 11.7 vs 17.1個(gè)月，mORR分別為22.7% vs 9.5% vs 9.6% vs 7.2%，3～4級(jí)不良反應(yīng)占比分別為35.1% vs 24.4% vs 17.8% vs 42.0%。而且在T300+D組中，發(fā)現(xiàn)該組合具有特殊的增殖T淋巴細(xì)胞圖譜，客觀緩解的患者表現(xiàn)出了高CTL計(jì)數(shù)。該試驗(yàn)?zāi)壳罢诒容^T300+D和D與索拉非尼一線治療晚期HCC的療效差異(NCT03298451)。

3 化療相關(guān)聯(lián)合治療

化療藥物因其對(duì)免疫細(xì)胞的毒性作用常被認(rèn)為是免疫抑制劑，然而有實(shí)驗(yàn)[18]發(fā)現(xiàn)，化療會(huì)誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡，釋放腫瘤相關(guān)抗原和危險(xiǎn)相關(guān)分子模式，兩者能在TME中招募免疫細(xì)胞，同時(shí)化療藥物還能耗盡骨髓源性抑制性細(xì)胞和Treg[15]， 減輕腫瘤浸潤(rùn)的T淋巴細(xì)胞的活性抑制，所以化療在與免疫抑制劑聯(lián)合使用時(shí)，不僅可以主動(dòng)解除TME中的免疫抑制，同時(shí)也能為免疫抑制劑的作用募集更多的免疫細(xì)胞。

一項(xiàng)前瞻性、單臂、雙組、多中心的Ⅱ期臨床試驗(yàn)[19]，卡瑞利珠單抗(3 mg/kg，每2周1次)聯(lián)合FOLFOX4方案或GEMOX方案治療晚期HCC和膽管細(xì)胞癌患者，主要終點(diǎn)ORR，次要終點(diǎn)包括DCR、PFS、OS等。結(jié)果顯示，在HCC隊(duì)列34例可評(píng)估的患者中， ORR為26.5%，DCR為79.4%，mPFS為5.5個(gè)月，mDOR未達(dá)到。最常見的不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少、血小板減少和過(guò)敏，多為1～2級(jí)，耐受性良好且安全可控。評(píng)估卡瑞利珠單抗聯(lián)合FOLFOX4與索拉非尼或FOLFOX4在晚期HCC一線治療中作用的Ⅲ期臨床研究(NCT03605706)正在招募中。2020年ASCO大會(huì)上，一項(xiàng)侖伐替尼聯(lián)合肝動(dòng)脈灌注化療(hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC)一線治療晚期HCC的回顧性研究[20]共入組24例晚期HCC患者，ORR為66.7%，DCR達(dá)到79.2%，mPFS為8.1個(gè)月，6、9、12個(gè)月的OS率分別為91.7%、83.3%和75% ；另一項(xiàng)HAIC聯(lián)合阿帕替尼和特瑞普利單抗一線治療晚期HCC的回顧性研究[21]中，共納入6例初治的晚期HCC患者，最終患者的DCR達(dá)到了 100%，按照RECIST評(píng)估6例患者均達(dá)到PR 。

4 嵌合抗原受體T淋巴細(xì)胞免疫療法(chimeric antigen receptor T cell immunotherapy，CAR-T)相關(guān)聯(lián)合治療

CAR-T是一種改良T淋巴細(xì)胞的免疫療法，對(duì)于CAR-T，TME缺氧、高酸、低營(yíng)養(yǎng)、易氧化應(yīng)激的條件并不利于生存和增殖，體外實(shí)驗(yàn)表明，在改善腫瘤氧化應(yīng)激等條件的情況下，CAR-T的增殖能力得以提高，能減少TME中免疫抑制細(xì)胞導(dǎo)致的CAR-T的衰竭[22]，目前改善TME中CAR-T的衰竭最流行的策略之一就是使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑，聯(lián)合靶向PD-L1、PD-1和CTLA-4的藥物也已被發(fā)現(xiàn)是有效的[23-24]。

Wu等[25]通過(guò)分析GPC3-CAR-T和索拉非尼在免疫活性小鼠HCC模型和免疫缺陷小鼠HCC模型中的聯(lián)合作用發(fā)現(xiàn)，索拉非尼可誘導(dǎo)TME中的巨噬細(xì)胞分泌IL-12，進(jìn)而提高CAR-T活性，而且在對(duì)免疫缺陷小鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，索拉非尼與CAR-T協(xié)同促進(jìn)了肝癌細(xì)胞的凋亡，增強(qiáng)了CAR-T的抗腫瘤效果。索拉非尼與CAR-T的協(xié)同治療涉及多個(gè)機(jī)制，該實(shí)驗(yàn)為多激酶抑制劑聯(lián)合CAR-T在實(shí)體腫瘤的臨床試驗(yàn)提供了基礎(chǔ)。在與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合治療的相關(guān)研究中，Guo等[26]證實(shí)阻斷PD-1不僅增強(qiáng)CAR-T對(duì)HCC的抗腫瘤活性，而且可以改善CAR-T在腫瘤中的存活和浸潤(rùn)，這也是目前CAR-T在血液系統(tǒng)惡性腫瘤有良好的治療效果而在實(shí)體腫瘤中尚未得出良好效果的重要原因之一。

雖然CAR-T技術(shù)有很多優(yōu)點(diǎn)，但其在實(shí)體腫瘤中的應(yīng)用還處于探索階段，實(shí)體中路靶點(diǎn)的特異性和多靶點(diǎn)問(wèn)題仍是治療的瓶頸，漏靶現(xiàn)象、細(xì)胞因子大量釋放、溶解綜合征等一系列問(wèn)題亟待解決[27]。

5 放療相關(guān)聯(lián)合治療

HCC的放射治療起始于全肝寬野低劑量放射治療，在20世紀(jì)90年代之前，經(jīng)常導(dǎo)致放射性肝病、肝衰竭，隨著三維適形放射治療、調(diào)強(qiáng)放射治療和SBRT的應(yīng)用，靶向病灶的準(zhǔn)確性顯著提高[28]。Que等[29]對(duì)2009年1月—2016年6月54例伴有門靜脈癌栓的晚期HCC患者進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果顯示，SBRT聯(lián)合索拉非尼組和單獨(dú)SBRT的ORR分別為77.77%和75.00%(P=0.43)，mPFS為6個(gè)月vs 3個(gè)月 (P=0.24)，1年和2年無(wú)進(jìn)展生存率分別為25.7%和15.2%vs 11.1%和8.3% (P=0.122 5)，mOS分別為12.5個(gè)月vs 7個(gè)月(P=0.28)，SBRT聯(lián)合索拉非尼組有更高的療效，但各項(xiàng)指標(biāo)的趨勢(shì)并沒(méi)有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而且試驗(yàn)證明聯(lián)合索拉非尼組同樣增加3級(jí)以上的毒副反應(yīng)。

PD-1/PD-L1和CTLA-4是近年來(lái)免疫檢查點(diǎn)療法的重要靶點(diǎn)。有臨床前研究[30]證實(shí)，經(jīng)過(guò)放射治療后，CD8+T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的γ-干擾素所介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞的PD-L1上調(diào)，并誘導(dǎo)局部抗腫瘤反應(yīng)。單純放療不能產(chǎn)生長(zhǎng)期的抗腫瘤免疫，但阻斷PD-1/PD-L1軸可以緩解放療對(duì)免疫的限制，而且放療聯(lián)合抗PD-1/PD-L1治療時(shí)，可以激活全身免疫以發(fā)揮遠(yuǎn)端抗腫瘤能力，出現(xiàn)照射區(qū)腫瘤和野外腫瘤共同消退的罕見現(xiàn)象。CTLA-4和CD28是CD4+和CD8+T淋巴細(xì)胞表面共表達(dá)的同源受體，均可與APC表面CD80和CD86結(jié)合，但CTLA-4調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞失活且對(duì)配體的親和力高于CD28[30]。放療聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑具有同時(shí)清除原發(fā)病灶和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的獨(dú)特療效，但相關(guān)研究大多處于臨床前階段，僅少量臨床研究回顧性分析放療聯(lián)合免疫治療在黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌等惡性腫瘤中的遠(yuǎn)期療效，放療的最佳劑量、2種治療方法的最佳給藥點(diǎn)以及腫瘤預(yù)測(cè)的相關(guān)生物標(biāo)志物等可變因素均需要大量臨床試驗(yàn)的探索，與此同時(shí)，新的免疫靶點(diǎn)開發(fā)以及為放療匹配不同的免疫抑制因子以適用不同類型癌癥也是未來(lái)需要考慮的問(wèn)題。

6 局部治療相關(guān)聯(lián)合治療

研究[31]表明，經(jīng)TACE或消融治療后的殘留肝癌組織中，不僅局部的外周免疫應(yīng)答會(huì)被誘導(dǎo)，導(dǎo)致抗腫瘤免疫反應(yīng)受到抑制，而且局部殘存組織中VEGF陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)也會(huì)明顯增加，VEGF-A水平明顯升高，促進(jìn)局部新生血管形成，成為引起治療后局部復(fù)發(fā)的重要因素。局部治療后利用免疫抑制藥物抑制局部的免疫逃逸或靶向藥物抑制局部新生血管的形成，理論上在控制局部復(fù)發(fā)上具有協(xié)同作用。

隨機(jī)、雙盲Ⅱ期臨床試驗(yàn)SPACE[32]以疾病進(jìn)展時(shí)間(time to progression，TTP)為主要終點(diǎn)對(duì)307例中期多結(jié)節(jié)HCC患者進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，雖然索拉非尼聯(lián)合TACE是安全有效的，但與對(duì)照組相比較，臨床意義上并未延長(zhǎng)TTP(mTTP：169 d vs 166 d，單側(cè)P=0.072)，在另外3項(xiàng)臨床試驗(yàn)POST-TACE、trialTACE2、BREISK-TA中也得出了類似的結(jié)果。然而，Ⅱ期臨床試驗(yàn)TACTICS顯示，索拉非尼+TACE組的mPFS明顯長(zhǎng)于單純TACE組(25.2個(gè)月vs 13.5個(gè)月，P=0.006)，索拉非尼+TACE組的中位終止治療時(shí)間也明顯延長(zhǎng)(26.7個(gè)月 vs 20.6個(gè)月，P=0.02)[33]。分析發(fā)現(xiàn)，SPACE等試驗(yàn)不論治療過(guò)程中腫瘤的控制情況和肝功能損傷狀況，均在固定時(shí)間節(jié)點(diǎn)接受或終止TACE治療，導(dǎo)致肝功能一過(guò)性損傷，而肝功能Child-Pugh B級(jí)為終止TACE治療的進(jìn)展標(biāo)準(zhǔn)使得一過(guò)性肝損傷的患者被過(guò)早的終止試驗(yàn)，在后期的隨訪中以上導(dǎo)致試驗(yàn)結(jié)果差異的原因也得到了進(jìn)一步證實(shí)。

抗CTLA-4抗體曲美木單抗聯(lián)合消融術(shù)治療中晚期HCC的臨床試驗(yàn)中，32例符合巴塞羅那分期C期的HCC患者的mOS為12.3個(gè)月，mTTP為7.4個(gè)月，6個(gè)月和12個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率分別為57.1%和33.1%[34]。與曲美木單抗單藥治療HCC的 Ⅱ 期臨床試驗(yàn)相比較，在單藥治療選擇了預(yù)后更好的患者的情況下(43%巴塞羅那分期B期)，聯(lián)合治療依舊達(dá)到了更長(zhǎng)的mTTP (7.4個(gè)月vs 6.48個(gè)月)以及更長(zhǎng)的mOS (10.1個(gè)月vs 8.2個(gè)月)[35]。

7 手術(shù)聯(lián)合治療

轉(zhuǎn)化治療是指不可手術(shù)但具有潛在手術(shù)可能的患者經(jīng)綜合手段，控制腫瘤進(jìn)展甚至降低臨床分期，改善肝功能，從而轉(zhuǎn)化為可手術(shù)的治療模式[36]。2020年ASCO會(huì)議上報(bào)告了兩項(xiàng)關(guān)于轉(zhuǎn)化治療的臨床研究，分別為“侖伐替尼聯(lián)合PD-1單抗一線/二線治療不可切除/晚期HCC的真實(shí)世界研究”[37]和“TKIs聯(lián)合PD-1單抗轉(zhuǎn)化治療初始不可切除HCC的臨床研究”[38]。前者納入了77例晚期HCC患者，侖伐替尼聯(lián)合PD-1抗體用于一線和二線治療，分別取得了60.5%和43.8%的ORR(mRECIST標(biāo)準(zhǔn))，其中6例患者因治療后腫瘤縮小而進(jìn)行了手術(shù)；后者共納入60例患者，經(jīng)侖伐替尼聯(lián)合PD-1單抗治療后，11例患者轉(zhuǎn)化為可切除，其中9例完成手術(shù)，截止到最后一次隨訪，7例仍維持無(wú)瘤狀態(tài)。

2020年ASCO會(huì)議上報(bào)道的一項(xiàng)針對(duì)可切除的Ⅲa期HCC患者術(shù)后應(yīng)用阿帕替尼的Ⅱ期臨床研究[39]，研究納入30例伴門靜脈癌栓的HCC患者，根據(jù)日本肝癌研究組分類其中Vp1 1例，Vp2 11例，Vp3 12例，中位治療時(shí)間為4.8個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為14.3個(gè)月。試驗(yàn)結(jié)果顯示，中位無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間為7.6 個(gè)月，1年無(wú)復(fù)發(fā)生存率為36.1%，mOS未達(dá)到，1年OS率為93.3%。所有患者均發(fā)生了與治療相關(guān)的不良事件，3級(jí)或4級(jí)不良事件共14例，最常見的不良事件為血小板減少與中性粒細(xì)胞減少。該試驗(yàn)證實(shí)阿帕替尼對(duì)伴門靜脈癌栓的HCC切除后的大多數(shù)患者均耐受,至于術(shù)后應(yīng)用阿帕替尼對(duì)腫瘤復(fù)發(fā)的療效還需要進(jìn)行對(duì)照研究進(jìn)一步證明。另一項(xiàng)評(píng)估單獨(dú)使用納武單抗或納武單抗聯(lián)合伊匹單抗在可切除的HCC患者圍手術(shù)期療效的Ⅱ期臨床試驗(yàn)[40]顯示，21例按計(jì)劃進(jìn)行手術(shù)的患者CR率達(dá)24%，3級(jí)與治療相關(guān)的不良事件6例，無(wú)4級(jí)及以上不良事件發(fā)生，達(dá)到了安全性的主要研究終點(diǎn)。

8 結(jié)語(yǔ)

聯(lián)合治療在中晚期HCC展現(xiàn)出良好的治療效果和可控的安全性，但聯(lián)合治療的發(fā)展使臨床醫(yī)師必須考慮一些問(wèn)題：(1)聯(lián)合治療組合多樣，哪種組合的療效更好，或者不同分期的患者是否有對(duì)應(yīng)療效最好的組合；(2)全身治療的副作用較大，如白細(xì)胞或粒細(xì)胞減少、高血壓、腹瀉、皮疹等，聯(lián)合治療是否會(huì)使毒副反應(yīng)增加，如何減少毒副作用的發(fā)生，發(fā)生后如何給予恰當(dāng)?shù)奶幚恚?3)免疫靶向聯(lián)合方案存在優(yōu)勢(shì)人群[41]，探索聯(lián)合治療的生物標(biāo)志物，篩選出免疫聯(lián)合靶向治療的優(yōu)勢(shì)人群是亟待解決的問(wèn)題；(4)HCC患者多伴HBV或HCV感染，使用免疫抑制劑會(huì)引起與病毒重新激活相關(guān)的肝功能暴發(fā)性損傷[38]，基于免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合治療是否會(huì)增加病毒重新激活的概率，以及激活時(shí)相應(yīng)的治療措施依舊有待探索；(5)早診早治和預(yù)防轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)在HCC的治療中十分關(guān)鍵，多學(xué)科診療將是必經(jīng)之路[42]，今后的診治過(guò)程中，針對(duì)聯(lián)合治療生物標(biāo)志物的精準(zhǔn)治療，多學(xué)科綜合診治貫穿始終將是中晚期HCC治療最新、最高的要求。

利益沖突聲明：所有作者均聲明無(wú)利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：歐陽(yáng)敬中、周艷召、朱瑞利負(fù)責(zé)文獻(xiàn)整理，撰寫論文；王征征、陳勛參與文獻(xiàn)查詢，修改論文；周進(jìn)學(xué)、李慶軍負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。