多囊卵巢綜合征合并代謝紊亂的炎癥機制

梅憶媛，謝青貞

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)是育齡期婦女最常見的內(nèi)分泌代謝紊亂疾病。2013年流行病學研究顯示，我國育齡婦女PCOS的患病率約為5.6%[1]。由于PCOS的高度異質(zhì)性，目前尚無統(tǒng)一的診斷標準。國際上最常用的是2003年發(fā)布的鹿特丹標準，即稀發(fā)排卵或無排卵、高雄激素血癥或高雄激素的臨床表現(xiàn)、卵巢多囊樣改變(一側(cè)或雙側(cè)卵巢直徑2～9 mm的卵泡≥12個，或卵巢體積≥10 cm3)，以上3條中符合2條，并排除非典型性腎上腺皮質(zhì)增生、皮質(zhì)醇增多癥、垂體催乳素瘤、甲亢等其他導致雄激素升高和月經(jīng)稀發(fā)的疾病即可診斷為PCOS。 盡管肥胖、胰島素抵抗(insulin resistance，IR)、脂代謝紊亂、高血壓等臨床表型并不屬于PCOS的診斷標準，但它們往往與PCOS共存，并使PCOS患者心血管疾病、2型糖尿病等遠期健康風險增加[2]。越來越多的證據(jù)支持PCOS及代謝紊亂疾病與全身慢性炎癥相關(guān)，因此本文論述了PCOS與代謝紊亂疾病的關(guān)系，以及慢性炎癥在其中的作用機制，有助于尋找PCOS發(fā)生代謝紊亂的治療靶點，為PCOS遠期并發(fā)癥的防治、改善PCOS患者的生活質(zhì)量提供臨床指導。

1 多囊卵巢綜合征與炎癥的聯(lián)系

自2001年Kelly等[3]首次提出慢性炎癥可能存在于PCOS患者中以來，越來越多的研究證實免疫炎癥機制與PCOS的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。慢性低度炎癥又稱代謝性炎癥，是由營養(yǎng)物質(zhì)代謝過剩所觸發(fā)的炎癥反應。慢性低度炎癥無紅、腫、熱、痛和功能障礙等典型炎癥特征，但可以通過類似的炎癥信號通路引發(fā)一些慢性代謝性疾病[4]。目前已在PCOS患者體內(nèi)多處組織細胞中發(fā)現(xiàn)炎癥因子表達量增高或炎癥細胞的增多。

PCOS患者外周血免疫細胞計數(shù)隨著高雄激素的產(chǎn)生而增加，以中性粒細胞為主[5]，外周血中具有免疫調(diào)節(jié)作用的調(diào)節(jié)性T細胞(T regulatory cells, Treg)分泌的抑炎因子減少[6]，而C反應蛋白、單核細胞趨化蛋白-1、巨噬細胞游走抑制因子、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)、白細胞介素6(interleukin 6，IL-6)等炎癥因子水平明顯較非PCOS女性高[7]。此外，PCOS患者卵巢組織中浸潤的淋巴細胞和巨噬細胞也較非PCOS女性多，活化產(chǎn)生的炎癥因子、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子和類胰島素生長因子-1等多種細胞因子可導致排卵障礙[8]。以上提示免疫炎癥機制與PCOS的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)并影響女性生殖健康。

2 多囊卵巢綜合征與肥胖的炎癥機制

肥胖是一種體內(nèi)脂肪過多疾病，與 IR密切相關(guān)，并使2型糖尿病和心血管疾病在內(nèi)的代謝疾病風險增加[9]。肥胖并非PCOS所固有，但與非PCOS女性相比，PCOS女性超重、肥胖、中心性肥胖和體重增加的風險更高[10]。相較于整體肥胖，PCOS的肥胖多為內(nèi)臟型肥胖(也稱腹型肥胖)，即脂肪主要積聚在腹壁和大網(wǎng)膜。甚至非肥胖的 PCOS 患者也表現(xiàn)出血管周圍或網(wǎng)膜脂肪分布增加[11]。脂肪組織作為獨特的內(nèi)分泌代謝器官，能產(chǎn)生多種細胞因子和趨化因子，對腹腔內(nèi)脂肪組織免疫細胞浸潤和炎癥過程的啟動發(fā)揮重要作用[12]。當體內(nèi)存在過量游離脂肪酸時，脂肪組織可通過增加脂肪細胞數(shù)量來改善脂肪細胞肥大，從而增加脂肪的儲存能力。隨著脂肪組織的擴張，擴大的脂肪組織相對灌注不足或耗氧量增加，引起細胞缺氧進而引發(fā)炎癥[13]，產(chǎn)生大量的脂肪因子和趨化因子，引起巨噬細胞聚集并吞噬死亡的脂肪細胞[14]。同時巨噬細胞還可以分泌炎癥因子，進一步刺激脂肪細胞分解、增加游離脂肪酸。

肥胖動物模型卵巢內(nèi)炎癥信號和氧化應激水平增加，卵巢及周圍脂肪組織中免疫細胞浸潤及促炎因子上調(diào)[15]。肥胖婦女卵泡液中炎癥標志物如C反應蛋白、腫瘤壞死標志物水平升高，且IL-6和TNF-α與肥胖婦女卵泡液中的脂質(zhì)濃度呈正相關(guān)[16-17]。因此，在肥胖狀態(tài)下，卵巢會受到脂毒性和局部炎癥的影響。此外，葡萄糖和飽和脂肪酸可以誘導單核細胞分化為促炎表型[18]。葡萄糖和脂肪攝入可刺激PCOS女性外周血單核細胞中活性氧自由基(reactive oxygen species，ROS)生成和炎癥信號通路激活[19]。

3 多囊卵巢綜合征與胰島素抵抗的炎癥機制

IR本應與肥胖密切相關(guān)，但研究顯示，與肥胖對照組相比，非肥胖PCOS患者更容易出現(xiàn)IR，提示IR不僅可能由肥胖引起，還可能是PCOS所固有的[20]。雖然無論PCOS是否肥胖都可以存在IR，但肥胖可以加重IR[21]。Huang等[22]一項病例對照研究發(fā)現(xiàn)PCOS患者IR與脂肪組織中巨噬細胞增多有關(guān)。這提示了PCOS患者的IR與脂肪組織炎癥的關(guān)系。脂肪組織炎癥可以引起脂肪組織功能失調(diào)、脂肪細胞大小以及炎癥因子的分泌發(fā)生改變。炎癥因子除了通過共同的信號通路誘導IR產(chǎn)生，還可以刺激機體產(chǎn)生大量的ROS，直接損傷對ROS敏感的胰島素β細胞，導致胰島素β細胞數(shù)目減少或功能喪失，進而導致IR發(fā)生[23]。

胰島素敏感性和反應性受損會減少脂肪細胞對葡萄糖攝取并刺激脂肪細胞脂解，從而引起高血糖和高脂血癥[24]。當存在IR時，胰島素受體和胰島素受體底物-1的絲氨酸殘基磷酸化增加，酪氨酸殘基磷酸化減少，導致胰島素信號通路結(jié)合后缺陷，影響經(jīng)典胰島素靶細胞(脂肪細胞、骨細胞)和卵巢的代謝途徑[12]。同時，IR所形成的代償性高胰島素血癥可結(jié)合垂體上的胰島素受體，促進垂體分泌過量的促性腺激素，進而刺激卵巢產(chǎn)生大量雄激素。同時IR抑制肝臟合成雄激素結(jié)合球蛋白，使血漿中游離睪酮水平升高，進一步加劇PCOS患者的高雄激素血癥。高胰島素血癥還可以直接促進卵巢間質(zhì)合成雄激素[25]。過多的雄激素刺激引起脂肪組織炎癥因子分泌增加，進一步加重IR，形成惡性循環(huán)[26]。因此，在某些PCOS患者中，使用胰島素敏感性藥物改善胰島素敏感性可以降低雄激素水平并恢復排卵。

4 多囊卵巢綜合征與代謝綜合征的炎癥機制

代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)在上世紀20年代被描述為代謝紊亂的組合。1979 年 Defronzo等提出了IR的概念，認為IR是此種代謝紊亂組合的發(fā)病基礎。1998 年 WHO 專家正式命名為“代謝綜合征”，認為MS為肥胖、IR、血脂紊亂、高血壓等多種相互聯(lián)系的疾病的并稱。MS目前尚無統(tǒng)一的診斷標準，2017年中華醫(yī)學會糖尿病學分會(CDS)建議我國的診斷標準為：腹型肥胖(即中心性肥胖)[腰圍男性≥90 cm，女性≥85 cm]，高血糖[FPG≥6.1 mmol/L及(或)2 h PG≥7.8 mmol/L]及(或)已確診為糖尿病并治療者，高血壓(血壓≥130/85 mmHg)及(或)已確認為高血壓并治療者，空腹血TG≥1.7 mmol/L，空腹血HDL-C<1.04 mmol/L，以上具備3項即可診斷為MS[27]。

PCOS患者是發(fā)生MS的高危人群。我國西南地區(qū)PCOS患者臨床調(diào)查發(fā)現(xiàn)MS的發(fā)生率為25.6%[28]。一項1 508例PCOS患者的多中心隨機試驗分析顯示，PCOS不孕婦女中27.2%存在MS，伴有MS的PCOS患者較無MS的PCOS患者不孕時間更久[29]。MS的臨床表型如肥胖、IR、高胰島素血癥、高脂血癥等在PCOS中很常見，尤其是在高胰島素血癥和體質(zhì)量指數(shù)高的PCOS患者中更為明顯，提示IR可能是PCOS與MS共同的發(fā)病因素[30]。但目前MS的發(fā)病機制仍知之甚少，多個研究認為MS是由炎癥引起的，表現(xiàn)為炎癥細胞因子異常分泌及炎癥信號通路的激活[31]。

5 多囊卵巢綜合征與心血管疾病的炎癥機制

PCOS是發(fā)展為心血管疾病的危險因素。研究表明，患有PCOS的女性發(fā)生非酒精性脂肪肝的風險較非PCOS女性高4倍[32]。PCOS患者發(fā)生非致命性冠心病和腦卒中的風險是非PCOS患者的2倍[33]。在漢族人群中，PCOS合并高血壓者占19.2%，顯著高于非PCOS人群，且合并高血壓的PCOS患者與未合并高血壓的PCOS患者相比，糖代謝和脂代謝紊亂更嚴重[34]。PCOS患者肥胖、糖耐量異常和2型糖尿病發(fā)病率更高，這也會增加心血管疾病發(fā)生的風險。

血管內(nèi)皮功能障礙是動脈粥樣硬化的前兆。一般而言，PCOS血脂異常的特點是血清低密度脂蛋白膽固醇、極低密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯和游離脂肪酸的水平增加，以及高密度脂蛋白膽固醇水平的降低[35]。PCOS患者長期處于脂代謝紊亂的內(nèi)環(huán)境下，血管內(nèi)皮持續(xù)受損，動脈修復不完全導致慢性炎癥，隨后形成易損斑塊[36]。此外，在PCOS患者體內(nèi)高雄激素和炎癥因子的協(xié)同作用下，促進單核細胞在動脈血管內(nèi)皮下沉積，吞噬脂質(zhì)并分化形成泡沫細胞，最終引起粥樣斑塊破裂，導致血管阻塞[37]。ROS參與動脈粥樣硬化形成過程中血管炎癥信號通路，PCOS患者的糖耐量異常，可引起氧化應激水平增高，活化炎癥應答, 加速心血管疾病進展。

6 總結(jié)與展望

綜上所述，PCOS是發(fā)生代謝紊亂的高風險人群。慢性低度炎癥參與PCOS及代謝紊亂疾病的病理生理過程，與PCOS合并肥胖、IR、代謝紊亂綜合征，以及遠期心血管疾病等并發(fā)癥密切相關(guān)。研究PCOS與代謝紊亂疾病的炎癥機制，有助于尋找PCOS發(fā)生代謝紊亂的治療靶點，并為PCOS遠期并發(fā)癥的防治、提高PCOS患者的生活質(zhì)量提供臨床指導。