基于高血壓炎癥反應(yīng)探討高血壓治療研究進(jìn)展

傅為武，歐陽雅蓉，黃彩依，黃景偉，盧 帥，黃冬歡，羅麗瓊，王慶高

（1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生學(xué)院，廣西 南寧530001；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管科，廣西 南寧530023）

高血壓是以體循環(huán)動(dòng)脈壓升高為主要臨床表現(xiàn)的心血管綜合征，其中原發(fā)性高血壓是心腦血管疾病最重要的危險(xiǎn)因素，可破壞重要臟器的結(jié)構(gòu)和功能。目前由于我國飲食結(jié)構(gòu)變化、老齡化加劇及社會(huì)壓力過大等多種因素，使得原來多見于中老年人的高血壓，不僅患病人數(shù)增多龐大，還出現(xiàn)年輕化趨勢(shì)，給個(gè)人、家庭和社會(huì)帶來極大的負(fù)擔(dān)。

目前高血壓的治療方案主要從神經(jīng)機(jī)制、腎臟機(jī)制、激素機(jī)制和血管機(jī)制這4 個(gè)方面來進(jìn)行，雖血壓水平得到一定程度的控制，但靶器官損害的發(fā)生率仍居高不下。本文從高血壓也是一種血管炎癥的角度對(duì)此展開相關(guān)研究。

1 高血壓炎癥反應(yīng)的論述

目前認(rèn)為高血壓也是一種血管炎癥，覆蓋在血管壁內(nèi)表面的內(nèi)皮細(xì)胞能生成、激活和釋放各種血管活性物質(zhì)，調(diào)節(jié)心血管功能。年齡增長以及各種心血管危險(xiǎn)因素包括血管炎性反應(yīng)，可導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能異常，釋放炎性因子，影響血管的彈性和結(jié)構(gòu)，引起血壓上升。

Silveira-Nunes 等［1］觀 察48 名 既 往 規(guī) 律 服 藥10年高血壓和32 名正常血壓的巴西人持續(xù)近6 年，每2 周檢測(cè)血液炎性因子，發(fā)現(xiàn)高血壓組患者即使血壓達(dá)標(biāo)，大多數(shù)患者炎性因子如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白細(xì)胞介素-6（IL-6）等仍高于正常組。Skrzypczyk 等［2］選 取77 名 小 兒 患 者2 年 的 臨 床 數(shù)據(jù)，排除相關(guān)疾病，發(fā)現(xiàn)血壓達(dá)標(biāo)的高血壓人群相對(duì)未治療的人群炎癥因子的表達(dá)下調(diào)。Niaz 等［3］將80 名參與者分為正常健康參與者、高血壓的新診斷病例、穩(wěn)定的心絞痛和心肌梗塞（均伴有高血壓）4個(gè)組。發(fā)現(xiàn)與正常參與者相比，高血壓、心絞痛和高血壓心肌梗塞患者的血清抵抗素，C 反應(yīng)蛋白和總白細(xì)胞計(jì)數(shù)值顯著升高。G?kaslan 等［4］選取年輕發(fā)作性高血壓的患者（患者組）和無高血壓的志愿者（對(duì)照組）各16 例，年齡均在40 歲以下，測(cè)定炎性因子IL-6、單核細(xì)胞趨化蛋白1（MCP-1）的血漿水平，發(fā)現(xiàn)年輕發(fā)作性高血壓患者的血漿MCP-1 和IL-6 明顯高于血壓正常個(gè)體。以上研究證實(shí)了高血壓疾病患者有炎癥反應(yīng)和炎性因子的表達(dá)和活化。

線粒體去乙?；?（Sirt3）在與高血壓有關(guān)代謝和抗氧化功能的調(diào)節(jié)中至關(guān)重要。Dikalova 等［5］為了測(cè)試Sirt3 過表達(dá)的治療潛力，對(duì)正常血壓組和Sirt3 過表達(dá)小鼠組都采取了鹽水或血管緊張素Ⅱ（AngII）處理。檢測(cè)發(fā)現(xiàn)模型組對(duì)比正常組不僅血壓升高幅度小，炎性因子的表達(dá)也較低。肥胖和高血壓都通過重疊和獨(dú)特的機(jī)制促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，導(dǎo)致受損血管釋放炎性信號(hào)，肥胖中過多的血管周圍脂肪分泌促炎細(xì)胞因子，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞炎癥和損傷［6］。以上研究表明有許多的機(jī)制在影響高血壓和炎癥反應(yīng)的關(guān)系。

2 從炎癥方面治療高血壓

近年來許多學(xué)者從不同的方面對(duì)炎癥與高血壓的關(guān)系進(jìn)行了相關(guān)研究，以期驗(yàn)證可行性，挖掘新的有效靶向藥物，以控制高血壓、防治其并發(fā)癥。

2.1 抗生素

高血壓是血管炎癥，可從抗炎治療入手，在高血壓藥物的基礎(chǔ)上加用或單用抗生素。Bruno 等［7］回顧討論了高血壓的血管炎性觸發(fā)因素，旨在填補(bǔ)高血壓抗炎療法的現(xiàn)有空白，還提出了使用釋放一氧化氮的非甾體類抗炎藥和專門的促溶介質(zhì)治療高血壓的新概念。Foulquier 等［8］對(duì)注入AngⅡ的高血壓大鼠中輸注米諾環(huán)素，發(fā)現(xiàn)能夠減少促炎細(xì)胞因子的表達(dá)并減輕血壓升高。Moreira 等［9］將米諾環(huán)素與寡聚脫氧核苷酸共同注入高血壓大鼠下丘腦室旁核（PVN）內(nèi)。發(fā)現(xiàn)高血壓大鼠血壓和PVN促炎細(xì)胞因子TNF-α、IL-1β 和IL-6 的mRNA 水平都有所下降。但對(duì)于高血壓常規(guī)加用抗生素來治療，目前還缺乏足夠的實(shí)驗(yàn)和臨床證據(jù)，需要更進(jìn)一步的研究。

2.2 降脂藥

他汀類降脂藥作為心血管疾病的常見用藥具有降脂穩(wěn)斑的功效，其對(duì)高血壓患者炎癥因子的影響近年來受到關(guān)注。既往研究證實(shí)辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀等均可以抑制炎性因子。Lv 等［10］用不同劑量的瑞舒伐他汀治療自發(fā)性高血壓大鼠，發(fā)現(xiàn)瑞舒伐他汀模型組一氧化氮合成酶的表達(dá)增加，在抑制細(xì)胞凋亡和炎癥反應(yīng)的同時(shí)相對(duì)降低了血壓水平。他汀類降脂藥物存在肝腎功能、肌痛等不良反應(yīng)對(duì)于單純高血壓患者，臨床尚不推薦常規(guī)服用。

2.3 PVN 介導(dǎo)

PVN 是一種重要的心血管和自主神經(jīng)中樞，其通過氧化應(yīng)激和炎癥介導(dǎo)了許多心血管疾病的交感神經(jīng)興奮，其中對(duì)于高血壓的影響比較明顯。Xu等［11］對(duì)高血壓大鼠和正常血壓大鼠通過慢性PVN輸注鈣三醇或溶媒治療4 周。通過無線電遙測(cè)法連續(xù)記錄血壓和心率。結(jié)果表明，在PVN 中長期輸注骨化三醇可改善高血壓反應(yīng)，并且與PVN 內(nèi)炎癥和氧化應(yīng)激的降低有關(guān)。叔丁基對(duì)苯二酚是一種核因子類紅細(xì)胞2 相關(guān)因子2 的誘導(dǎo)劑，Bai 等［12］用高鹽飲食或正常鹽飲食喂養(yǎng)大鼠。這些大鼠通過口服管飼叔丁基對(duì)苯二酚，持續(xù)16 周。研究結(jié)果表明，高鹽攝入量導(dǎo)致平均動(dòng)脈壓升高和IL-1β 水平升高，同時(shí)口服管飼叔丁基對(duì)苯二酚能有效降壓和降低炎性因子表達(dá)。

2.4 血管緊張素相關(guān)藥物

血管緊張素是一類具有極強(qiáng)的縮血管和刺激腎上腺皮質(zhì)、分泌醛固酮等作用的肽類物質(zhì)，參與血壓及體液的調(diào)節(jié)。Mikolajczyk 等［13］以血管緊張素Ⅱ輸注小鼠14 d，再施用1，2，3，4，6-五-O-沒食子?；?β-D-葡萄糖（PGG），發(fā)現(xiàn)PGG 減少了小鼠體內(nèi)AngⅡ含量，還降低了小鼠體內(nèi)TNF-α、IL-17 等炎性因子的含量?？ㄍ衅绽麨榇淼难芫o張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑已被證實(shí)對(duì)腎臟具有保護(hù)作用。Gan等［14］發(fā)現(xiàn)高血壓大鼠與正常血壓組相比炎性因子增加，卡托普利治療可以部分抑制這種改變。而Ekholm 等［15］用雷米普利和多沙唑嗪治療輕度及中度高血壓患者，檢測(cè)血壓、炎癥指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)治療兩組均降低了血壓，但對(duì)全身性炎癥僅觀察到微小變化。血管緊張素-（1-9）是腎素-血管緊張素系統(tǒng)的一種肽，可同時(shí)調(diào)節(jié)AngII 的生理和病理作用。Gonzalez 等［16］用 血 管 緊 張 素-（1-9）治 療 高 血 壓 大鼠，發(fā)現(xiàn)血管緊張素-（1-9）不僅降低了高血壓大鼠的血壓，還減少了炎癥。Luo 等［17］將沙丁魚肽（SP）和槲皮素聯(lián)合，在體外實(shí)驗(yàn)中抑制了ACE 活性、顯著降低了炎性因子的濃度。在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果亦表明聯(lián)合應(yīng)用能抑制ACE 活性和炎癥、減輕高血壓。

3 中醫(yī)藥的治療

中醫(yī)藥是祖國醫(yī)學(xué)急需進(jìn)一步發(fā)掘的醫(yī)學(xué)寶庫，近年已有許多學(xué)者針對(duì)高血壓與炎癥反應(yīng)的中成藥與湯藥，進(jìn)行了相關(guān)臨床和實(shí)驗(yàn)研究，取得了成果。

3.1 中成藥

中成藥目前在臨床應(yīng)用廣泛，一些中成藥可控制血壓、降低炎癥反應(yīng)。龔?qiáng)櫟龋?8］將30 只高血壓大鼠分為3 組：模型組、復(fù)方七芍降壓片組、厄貝沙坦片組，發(fā)現(xiàn)復(fù)方七芍降壓片組大鼠血壓及血清IL-6、IL-8 水平較其余組顯著降低。黃秀林等［19］將120例高血壓患者分為治療組和對(duì)照組。對(duì)照組給予硝苯地平控釋片治療，治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用六君丹參顆粒，療程均8 周。發(fā)現(xiàn)治療組患者降壓療效和炎癥因子水平較治療前更加明顯降低。尹胡海等［20］將100 例高血壓早期腎損害患者分為對(duì)照組和觀察組。對(duì)照組給予西藥綜合治療，觀察組則加用參芪補(bǔ)腎顆粒，療程均為16 周。治療后觀察組癥狀療效、血壓、炎癥因子，改善更為明顯。李倩等［21］將150 例高血壓患者隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，對(duì)照組口服馬來酸依那普利葉酸片，觀察組加服六味地黃丸合丹梔逍遙散加減，均連續(xù)治療12周。進(jìn)行治療前、后動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)，檢測(cè)治療前后IL-6、IL-10、高敏C 反應(yīng)蛋白，發(fā)現(xiàn)觀察組在血壓控制、降低炎癥因子方面更為有效。

3.2 中藥湯劑

中藥湯劑作為古代中醫(yī)用藥的最主要方式，在今天的臨床依然應(yīng)用廣泛。曾未琪［22］將72 例患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組。對(duì)照組給予厄貝沙坦片，觀察組則加服健脾益腎攝精化瘀湯，均治療4周。發(fā)現(xiàn)觀察組血壓和血清炎癥因子的改善均明顯優(yōu)于對(duì)照組。陳紀(jì)燁等［23］選用40 只高血壓大鼠，分別給予桂枝湯以不同桂枝-白芍比例配伍4 周，發(fā)現(xiàn)桂枝湯可下調(diào)高血壓大鼠的IL-6、TNF-α 相關(guān)炎癥因子表達(dá)。其中桂枝湯桂芍1∶1 組減輕炎癥反應(yīng)效果最好。三草降壓湯是北京中醫(yī)藥大學(xué)劉渡舟教授治療高血壓病肝火上炎證的經(jīng)驗(yàn)方，由夏枯草、龍膽草、益母草（即“三草”）及芍藥、甘草組成，具有清肝降火、益陰活血的功效。翟昌明［24］選取50只高血壓大鼠，分為卡托普利組、中藥組，均灌胃給藥8 周后取心肌組織檢測(cè)。發(fā)現(xiàn)均出現(xiàn)不同程度的血壓、炎性因子含量下降。證明了三草降壓湯可以降低血壓、改善炎癥反應(yīng)。

4 小結(jié)

高血壓患病率高，現(xiàn)有藥物不足以完全控制高血壓，近年來許多研究從改善炎癥反應(yīng)入手以控制血壓，改善血管功能，中醫(yī)藥也為此做出了巨大貢獻(xiàn)。但目前尚未發(fā)現(xiàn)確切有效的藥物成分，對(duì)高血壓與炎癥反應(yīng)的作用機(jī)制也尚未探清，需要更進(jìn)一步的探索。