小劑量復方倍他米松關(guān)節(jié)腔注射治療輕度膝骨關(guān)節(jié)炎的臨床觀察

黃 葉，田向東，朱光宇，王榮田，3，譚冶彤，韓昶曉，陳漢東，丁天送

（1. 北京中醫(yī)藥大學，北京100029；2. 北京中醫(yī)藥大學第三附屬醫(yī)院微創(chuàng)關(guān)節(jié)科，北京100029；3. 中國中醫(yī)科學院望京醫(yī)院，北京100102）

膝骨關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）是一種以退行性病理改變?yōu)榛A的疾病，好發(fā)于中老年人群，40 歲以上KOA 的患病率為36.4%，隨年齡增加患病率增高［1-2］。近年來，如何保護膝關(guān)節(jié)和減緩膝關(guān)節(jié)病變的進程是許多學者的研究重點，臨床上以改善癥狀，減輕疼痛和炎癥，矯正畸形，改善結(jié)構(gòu)，防止關(guān)節(jié)退化，維持關(guān)節(jié)功能為目的。階梯治療理念的提出為臨床治療KOA 提供安全、有效、可推廣的診療策略。輕度KOA 一般公認的階梯化治療為最初采用基礎治療如運動療法、體重管理、物理治療等，經(jīng)治療后癥狀加重或效果欠佳，可進階到藥物治療［3-5］。相對于傳統(tǒng)的全身藥物治療，關(guān)節(jié)內(nèi)藥物注射是一個有效的替代選擇。1951 年Hollander［6］首次采用皮質(zhì)類固醇關(guān)節(jié)腔注射治療KOA，并獲得良好效果。2018 版骨關(guān)節(jié)診療指南［7］推薦使用糖皮質(zhì)激素和玻璃酸鈉。關(guān)節(jié)內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素能迅速起到抗炎止痛消腫作用，但長期大劑量關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射激素類藥物可使關(guān)節(jié)退化，并引起嚴重不良反應［8，9］。本研究比較不同劑量復方倍他米松關(guān)節(jié)腔注射治療輕度膝骨關(guān)節(jié)炎的臨床療效，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年9 月～2019 年12 月本院治療的輕度膝骨關(guān)節(jié)炎90 例（104 膝），按治療順序分為完全劑量組和小劑量組，每組45 例，其中完全劑量組男性20 例，女性25 例；年齡41～78 歲，平均（55.82±10.39）歲；病程3～18 個月，平均（7.47±4.23）個月；左 膝18 例，右 膝19 例，雙 膝8 例；K-L 分 級，0 級11例，Ⅰ級24 例，Ⅱ級10 例；體重指數(shù)（body mass index，BMI）（25.55±0.95）kg/m2。小劑量組男性23例，女性22 例；年齡40～77 歲，平均（56.27±10.67）歲；病程6～15 個月，平均（6.23±2.77）個月；左膝16例，右膝23 例，雙膝6 例；K-L 分級，0 級13 例，I 級21 例，Ⅱ級11 例；BMI（25.59±0.99）kg/m2。兩組患者性別、年齡、病程、發(fā)病部位、K-L 分級、BMI 等基線資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 入組和排除標準

納入標準：（1）符合中華醫(yī)學會骨科分會制定的《骨關(guān)節(jié)炎診療指南》（2018 版）［7］中KOA 的診斷標 準；（2）膝 關(guān) 節(jié)X 線Kellgren-Lawrence 分 級［10］（KL 分級）0-Ⅱ級；（3）年齡≥40 歲；（4）既往膝關(guān)節(jié)未進行過手術(shù)或3 個月內(nèi)關(guān)節(jié)內(nèi)藥物治療；（5）患者簽署知情同意書，自愿受試。排除標準：（1）膝關(guān)節(jié)X線K-L 分級≥Ⅲ級；（2）膝關(guān)節(jié)周圍有感染或開放性損傷者；（3）嚴重凝血機制障礙或近期使用過抗凝劑；（4）哺乳期及妊娠期婦女；（5）患有嚴重的精神病或癲癇，不能配合試驗。

1.3 治療方法

1.3.1 小劑量組 膝關(guān)節(jié)穿刺嚴格按照無菌原則操作。具體操作步驟如下：患者坐位，膝關(guān)節(jié)屈膝70°～90°，用2%碘酊及75%酒精在膝關(guān)節(jié)皮膚行常規(guī)消毒。術(shù)者戴無菌手套，鋪無菌洞巾，經(jīng)內(nèi)或外“膝眼”穿刺（選擇膝關(guān)節(jié)線壓痛明確點），針頭完全刺入出現(xiàn)“落空感”時，注入0.3 mL 復方倍他米松注射液（商品名得寶松/Diprospan，上海先靈葆雅制藥有限公司，國藥標準J20080062，規(guī)格為1 mL）：二丙酸倍他米松（以倍他米松計）5 mg 與倍他米松磷酸鈉（以倍他米松計）2 mg 及2 mL 玻璃酸鈉注射液（商品名施沛特，山東博士倫福瑞達制藥有限公司，國藥標準H10960136，規(guī)格為2 mL：20 mg），針眼處用一次性輸液貼覆蓋。膝關(guān)節(jié)注射由同一位資深的骨科醫(yī)生進行，每周注射1 次，3 次為1 個療程。1.3.2 完全劑量組 治療方法與小劑量組完全相同，不同之處在于關(guān)節(jié)腔注射1 mL 復方倍他米松注射液和2 mL 玻璃酸鈉注射液。1 周注藥1 次，3 次為1 個療程。

1.4 觀察項目和方法

分別于治療前及治療后3、6、12 周采用視覺模擬評分法（visual analogue scale，VAS）［11］評價疼痛緩解程度；采用Lysholm 膝關(guān)節(jié)評分［12］、美國西安大略與麥克馬斯特大學骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)評分（The Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index，WOMAC）［13］評價臨床療效。

VAS 評分：0 為無痛，1～3 為輕微疼痛，能忍受；4～6 為疼痛明顯，影響睡眠，尚能忍受；7～10 為劇烈疼痛，難以忍受。

Lysholm 膝關(guān)節(jié)評分：包括腫脹、疼痛、不穩(wěn)定、絞鎖、上樓、下蹲、跛行以及需要支持，滿分為100分，分值越高，膝關(guān)節(jié)功能越好。

WOMAC 評分：包括疼痛、僵硬、關(guān)節(jié)功能三大方面共24 個項目，滿分240 分，分值越高，膝關(guān)節(jié)疼痛、僵硬和關(guān)節(jié)功能越差。

1.5 統(tǒng)計學處理

數(shù)據(jù)采用SPSS 20.0 統(tǒng)計學軟件進行分析處理，計量資料用均數(shù)±標準差（±s）表示，符合正態(tài)且方差齊，組間比較采用獨立樣本t 檢驗，組內(nèi)比較采用配對樣本t 檢驗，Lysholm 評分、WOMAC 評分和VAS 評分的不同時間點比較采用重復測量方差分析；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

共80 例患者獲得隨訪，時間3～8 個月，平均（4.96±1.50）個月，共脫落10 例（11.11%），其中完全劑量組失訪2 例，中途退出2 例，治療療程不足1例；小劑量組失訪3 例，中途退出2 例。最終完全劑量組和小劑量組各40 例納入研究。兩組患者均未出現(xiàn)與藥物相關(guān)的不良反應。

2.1 Lysholm 評分比較

兩組患者治療后3、6、12 周Lysholm 膝關(guān)節(jié)評分均較治療前顯著提高（P＜0.001）；治療后3、6、12周小劑量組Lysholm 評分與完全劑量組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。

2.2 WOMAC 評分比較

兩組患者治療后3、6、12 周WOMAC 評分均較治療前顯著降低（P＜0.001）；治療后3、6、12 周小劑量組WOMAC 評分與完全劑量組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表2。

2.3 VAS 評分比較

兩組患者治療后3、6、12 周VAS 評分均較治療前有顯著降低（P＜0.001）；治療后3、6、12 周小劑量組VAS 評分與完全劑量組比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表3。

表1 兩組輕度膝骨關(guān)節(jié)炎患者治療前后Lysholm 評分比較（n=40，±s）Tab 1 Comparison of Lysholm scores before and after treatment between the two groups of patients with middle knee osteoarthritis（n=40，±s）

表1 兩組輕度膝骨關(guān)節(jié)炎患者治療前后Lysholm 評分比較（n=40，±s）Tab 1 Comparison of Lysholm scores before and after treatment between the two groups of patients with middle knee osteoarthritis（n=40，±s）

注：與同組治療前比較，a1t= -23.130，P＜0.001；a2t= -35.445，P＜0.001；a3t= -26.530，P＜0.001；a4t= -22.710，P＜0.001；a5t=-34.636，P＜0.001；a6t= -25.067，P＜0.001。與完全劑量組相同時間點比較，b1F=0.903，P=0.345，b2F=0.046，P=0.831，b3F=0.074，P=0.787，b4F=0.138，P=0.712。

完全劑量組小劑量組項目治療前13.10±1.95 6.30±1.09 3.07±0.69 9.07±1.75 6.10±1.01 3.00±0.72 13.40±3.47 2.95±0.68 56.95±5.09治療后3 周18.90±1.15 7.53±1.18 3.78±0.86 11.95±1.43 7.38±0.95 3.70±0.72 21.20±2.21 3.45±0.75 77.88±2.15a1治療后6 周22.80±1.29 8.13±1.07 3.98±0.80 13.18±1.20 8.00±1.01 3.95±0.88 22.23±2.12 3.85±0.77 86.10±2.70a2治療后12 周20.08±1.00 7.80±1.07 3.60±0.78 12.30±1.47 7.28±1.01 3.85±0.66 21.80±2.36 3.68±0.69 80.35±2.19a3 F P F P疼痛腫脹跛行絞鎖感上樓下蹲不穩(wěn)定度支撐總分242.435 20.914 11.170 56.701 27.081 13.391 78.633 11.882 424.562 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000治療前12.75±2.11 6.05±1.08 2.98±0.73 7.93±1.99 5.73±1.04 3.03±0.70 14.48±3.19 3.08±0.76 55.85±5.68b1治療后3 周19.88±1.71 7.03±1.25 3.33±0.73 12.08±1.61 7.28±1.26 3.88±0.82 21.25±2.47 3.40±0.81 78.10±2.16a4b2治療后6 周22.55±1.52 7.88±0.99 4.08±0.69 13.30±1.07 8.03±0.97 4.25±0.71 22.78±2.02 3.95±0.75 86.78±2.55a5b3治療后12 周20.45±1.36 7.93±0.97 3.65±0.95 12.05±1.13 7.35±1.03 3.70±0.76 22.13±2.08 3.63±0.74 80.90±2.26a6b4 209.022 30.585 16.554 61.982 31.013 18.555 70.353 10.652 454.118 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000

表2 兩組輕度膝骨關(guān)節(jié)炎患者治療前后WOMAC 評分比較（n=40，±s）Tab 2 Comparison of WOMAC scores before and after treatment between the two groups of patients with middle knee osteoarthritis（n=40，±s）

表2 兩組輕度膝骨關(guān)節(jié)炎患者治療前后WOMAC 評分比較（n=40，±s）Tab 2 Comparison of WOMAC scores before and after treatment between the two groups of patients with middle knee osteoarthritis（n=40，±s）

注：與同組治療前比較，a1t= 20.096，P＜0.001；a2t= 68.932，P＜0.001；a3t= 66.596，P＜0.001；a4t=41.907，P＜0.001；a5t=91.965，P＜0.001；a6t= 71.725，P＜0.001。與完全劑量組相同時間點比較，b1F=9.822，P=0.414；b2F=35.221，P=0.101；b3F=0.532，P=0.06；b4F=2.799，P=0.315。

完全劑量組小劑量組項目治療前18.48±1.80 7.13±1.07 48.88±0.88 74.48±2.30 F P F P疼痛僵硬關(guān)節(jié)功能總分治療后3 周11.55±2.10 5.75±1.06 44.68±1.82 61.95±3.34a1治療后6 周6.63±1.13 4.03±0.83 29.28±1.57 39.93±2.24a2治療后12 周7.60±1.10 6.60±1.39 31.15±1.05 45.35±2.08a3 441.613 64.844 12.589 909.625 0.000 0.000 0.000 0.000治療前15.93±1.56 7.23±1.10 51.68±1.00 74.83±1.41b1治療后3 周11.00±1.85 5.73±1.04 44.28±1.41 61.00±1.38a4b2治療后6 周5.80±0.99 5.38±1.08 27.90±0.93 39.03±1.98a5b3治療后12 周8.63±1.41 6.08±1.00 31.05±0.88 45.76±1.66a6b4 335.573 19.356 11.118 687.998 0.000 0.000 0.000 0.000

表3 兩組輕度膝骨關(guān)節(jié)炎患者治療前后VAS 評分比較（n=40，±s）Tab 3 Comparison of VAS scores before and after treatment between the two groups of patients with middle knee osteoarthritis（n=40，±s）

表3 兩組輕度膝骨關(guān)節(jié)炎患者治療前后VAS 評分比較（n=40，±s）Tab 3 Comparison of VAS scores before and after treatment between the two groups of patients with middle knee osteoarthritis（n=40，±s）

注：與同組治療前比較，a1t=20.632，P＜0.001；a2t=26.206，P＜0.001；a3t=26.465，P＜0.001；a4t=19.503,P＜0.001；a5t=29.328,P＜0.001；a6t=23.729,P＜0.001。

組別完全劑量組小劑量組F P治療前7.58±1.39 7.63±1.46-0.157 0.641治療后3 周2.30±0.88a1 2.23±0.89a4 0.378 0.854治療后6 周0.83±0.78a2 0.78±0.73a5 0.295 0.649治療后12 周1.28±0.82a3 1.05±0.85a6 1.211 0.764 251.347 308.495 0.000 0.000 t P

3 討論

3.1 復方倍他米松治療KOA 的療效分析

關(guān)節(jié)內(nèi)藥物注射是一種微創(chuàng)小手術(shù)，可以在門診輕松進行，已廣泛運用于臨床。國外文獻報道關(guān)節(jié)腔注射糖皮質(zhì)激素短期內(nèi)可使KOA 患者的疼痛得到改善，并能提高膝關(guān)節(jié)功能［14，15］。復方倍他米松是一種糖皮質(zhì)類激素，主要成分為可溶性倍他米松酯與微溶性倍他米松酯，可阻礙滑膜組織增生，抑制炎癥細胞生長，此外能抑制金屬蛋白酶的合成，促進軟骨修復［16，17］?？扇苄员端姿闪姿徕c能被快速吸收而起到鎮(zhèn)痛消炎的效果，迅速減輕患者癥狀，而微溶性的二丙酸倍他米松在關(guān)節(jié)腔內(nèi)可長時間發(fā)揮作用，減少治療次數(shù)，避免多次關(guān)節(jié)穿刺引發(fā)傷口感染。國內(nèi)周乙雄等［18］認為關(guān)節(jié)內(nèi)注射復方倍他米松注射液能緩解KOA 患者的疼痛、僵硬癥狀，起效快，安全性高。本研究比較兩組患者治療前后VAS 評分、Lysholm 膝關(guān)節(jié)評分和WOMAC 評分得到相似的結(jié)果，在治療后3、6、12周兩組患者VAS 評分、WOMAC 評分顯著下降，Lysholm 膝關(guān)節(jié)評分顯著升高，表明關(guān)節(jié)腔注射復方倍他米松能緩解膝關(guān)節(jié)疼痛，改善關(guān)節(jié)功能。

3.2 關(guān)節(jié)腔注射糖皮質(zhì)激素的劑量選擇

既往研究表明［19］關(guān)節(jié)內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素是一種有效、相對安全的治療方法，但反復注射后會導致關(guān)節(jié)軟骨退化和骨質(zhì)疏松。復方倍他米松在短時間內(nèi)產(chǎn)生有益影響，但大劑量反復使用，則抑制軟骨蛋白聚糖的合成，阻礙了軟骨修復過程，其強止痛作用可使疼痛感消失，加重軟骨損傷［20］。Farkas 等［21］通過對培養(yǎng)的軟骨細胞注射3.5 mg 倍他米松發(fā)現(xiàn)24 h 后倍他米松具有顯著的軟骨毒性。Jason 等［22］研究發(fā)現(xiàn)單劑量注射倍他米松（5 mg）后會表現(xiàn)出顯著的軟骨毒性。文獻報道，糖皮質(zhì)激素在動物體內(nèi)的有益作用發(fā)生在低劑量（通常小于2～3 mg 或體內(nèi)累積總劑量8～12 mg），能觀察到細胞生長并從損傷中恢復［23］。臨床上局部激素注射治療還廣泛用于腰椎間盤突出癥［24］、肩周炎［25］等疾病。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組患者的VAS 評分、Lyshlom 評分和WOMAC 評分比較無明顯差異，表明使用小劑量復方倍他米松在關(guān)節(jié)腔注射治療輕度膝骨關(guān)節(jié)炎也能達到良好的效果。筆者認為在關(guān)節(jié)腔內(nèi)使用激素藥物時，在確保能達到治療效果的同時，可以減少激素劑量，通過縮小KOA 病變部位的范圍，將藥物直接送到關(guān)節(jié)腔，降低給藥劑量，使少量藥物也能發(fā)揮治療效果，減少了藥物對全身的不良影響。

3.3 本研究的意義與不足

本研究結(jié)果顯示關(guān)節(jié)腔注射復方倍他米松能減輕膝關(guān)節(jié)疼痛，改善其功能，且在隨訪患者中未出現(xiàn)過敏、發(fā)熱、肌肉乏力、骨質(zhì)疏松、關(guān)節(jié)內(nèi)感染、關(guān)節(jié)不穩(wěn)等不良反應，說明復方倍他米松關(guān)節(jié)腔注射安全、有效。本研究結(jié)果表明在減少復方倍他米松的劑量后也能達到與完全劑量的治療效果，保證相同療效的同時減少倍他米松的劑量，可減少不良反應的發(fā)生，提高藥物的安全性。本研究為局部激素治療應用時安全有效減少激素用藥劑量提供了一個新思路。

本研究存在以下不足：（1）臨床病例數(shù)量較少，隨訪時間較短，進一步研究需要更多的臨床樣本量及長期的隨訪；（2）目前國內(nèi)外對關(guān)節(jié)腔注射糖皮質(zhì)激素的用藥劑量報道較少，還需進一步探索其合理用藥劑量；（3）本研究未設置單獨用藥組，對能否單獨給藥尚須進一步研究。