伴貧血IgA 腎病臨床病理特征研究

姚碧晴，夏 甜，張素蘭，嚴(yán) 苗，蘇 可，陳 鋮

（武漢大學(xué)人民醫(yī)院腎內(nèi)科，湖北武漢430060）

IgA 腎病（IgA nephropathy，IgAN）是以IgA 或IgA 為主的免疫復(fù)合物在腎小球系膜區(qū)沉淀為典型病理表現(xiàn)的原發(fā)性腎小球疾病，病理和臨床表現(xiàn)多樣，個(gè)體差異較大，常見的臨床特征為鏡下血尿或肉眼血尿。在確診為IgAN 的20～30 年內(nèi)，30%～40%的患者逐漸發(fā)展為終末期腎?。?］。貧血與其預(yù)后不良密切相關(guān)，也是導(dǎo)致腎臟疾病快速進(jìn)展的原因之一。有研究表明，伴貧血IgAN 患者遠(yuǎn)期預(yù)后差［2］，且貧血是慢性腎病發(fā)生心血管疾病事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［3］，糾正貧血可以延緩IgAN 患者病情進(jìn)程，并改善預(yù)后。本文回顧性分析了我院曾收治的314 例IgAN 患者住院就診的相關(guān)資料，以期發(fā)現(xiàn)IgAN 伴貧血臨床病理特征，為IgAN 的臨床診治提供新思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選 擇2017 年1 月1 日～2019 年12 月31 日 在 我院治療并經(jīng)腎穿刺活檢確診為原發(fā)性IgAN 患者314 例，其 中 男 性133 例，女 性181 例，男 女比 率為1∶1.36；患者平均年齡（37±13）歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）繼發(fā)性IgAN，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、強(qiáng)直性脊柱炎、慢性乙型病毒肝炎、過敏性紫癜等；（2）腎穿刺活檢時(shí)預(yù)估腎小球?yàn)V過率（eGFR）＜15 mL/min·1.73 m2；（3）病理或臨床資料缺失；（4）失血性貧血、相關(guān)血液系統(tǒng)疾病等所致的貧血。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料 采集患者基本信息，包括性別、年齡、腎穿刺活檢前合并高血壓情況。收集相關(guān)檢驗(yàn)指標(biāo)如血生化、體液免疫、24 h 尿蛋白定量等資料。eGFR 使用改良MDRD 公式計(jì)算［4］：

eGFR（mL/min·1.73 m2）=175×［Scr（mg/dL）］^-1.234×（年齡）^-0.179×［0.79（女性）］

1.2.2 腎臟病理檢驗(yàn) 腎穿刺活檢所得的標(biāo)本均進(jìn)行電鏡、光鏡檢查。病理診斷采用Lee 氏分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)［5］和牛津病理分型（MEST-C）標(biāo)準(zhǔn)［6］兩種方法分型，包括系膜細(xì)胞增生（M0/1），內(nèi)皮細(xì)胞增生（E0/1），節(jié)段性硬化/黏連（S0/S1），腎小管萎縮/間質(zhì)纖維化（T0/1/2）。

1.2.3 貧血診斷標(biāo)準(zhǔn) 在海平面水平地區(qū)，年齡≥15 歲的男性血紅蛋白＜130 g/L 或成年非妊娠女性血紅蛋白＜120 g/L，可診斷為貧血［7］。

1.2.4 分組情況 314 例IgAN 患者根據(jù)血紅蛋白水平分為兩組：貧血組（113 例）和非貧血組（201 例）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)采用SPSS19.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析處理。正態(tài)和非正態(tài)連續(xù)變量資料分別用（±s）和median（Q1，Q3）表示，分類變量資料用［n（%）］表示。正態(tài)分布和非正態(tài)的兩組連續(xù)變量資料比較分別采用t 檢驗(yàn)和Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)；兩組間分類資料比較采用χ2檢驗(yàn)。臨床指標(biāo)與病理指標(biāo)間關(guān)系采用Spearman 相關(guān)性檢驗(yàn)，IgAN 伴貧血的相關(guān)危險(xiǎn)因素采用多因素Logistic 回歸分析，取雙側(cè)檢驗(yàn)的P 值，P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床資料比較

兩組年齡、高血壓患者占比、血總膽固醇水平比較，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。與非貧血組相比，貧血組女性患者占比更多［女性貧血率（42.54%，77/181）高于男性（27.07%，36/133）］，24 h 尿總蛋白量水平更高，血白蛋白、血三酰甘油、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白水平、補(bǔ)體C3 更低，腎功能下降更明顯，兩組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P 均＜0.05）。見表1。

2.2 兩組臨床病理特征改變

兩組比較，貧血組患者內(nèi)皮細(xì)胞增生（E1）、腎小管萎縮/腎間質(zhì)纖維化（T1/T2）、新月體（C1/2）患者占比更高（P 均＜0.05）。兩組患者病理分級(jí)比較發(fā)現(xiàn)，貧血組Lee 氏分級(jí)Ⅳ～Ⅴ占比高于非貧血組，兩組間分型總體比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.033）。見表2、3。

表1 兩組臨床資料的比較Tab 1 Comparison of clinical data between the two groups

表2 兩組患者腎臟病理改變的比較［n（%）］Tab 2 Comparison of renal pathological changes between the two groups［n（%）］

表3 兩組患者Lee 氏分級(jí)分析［n（%）］Tab 3 Lee's grading analysis in two groups［n（%）］

2.3 臨床指標(biāo)與IgAN 病理損傷相關(guān)性分析

兩組患者臨床指標(biāo)與病理損傷Spearman 相關(guān)分析顯示，血紅蛋白、eGFR、血白蛋白與腎小管間質(zhì)萎縮/纖維化呈負(fù)相關(guān)，24 h 尿蛋白與腎小管間質(zhì)萎縮/纖維化呈正相關(guān)（P 均＜0.05）；eGFR 與球性硬化/腎小球活檢總數(shù)呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05）；24 h尿總蛋白與新月體/腎小球活檢總數(shù)呈正相關(guān)（P＜0.01）。見表4。

2.4 IgAN 患者中伴貧血相關(guān)危險(xiǎn)因素分析

將兩組具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)進(jìn)行多因素分析，如24 h 尿總蛋白、血總膽固醇、血三酰甘油、血白蛋白、血肌酐、血壓作為自變量，是否合并貧血作為因變量進(jìn)行多因素Logistic 回歸分析。結(jié)果顯示，血白蛋白水平［OR=0.065，95% CI 0.008～0.503，P=0.009］、血 壓［OR=3.869，95% CI 2.122～3.948，P＜0.001］是IgAN 患者發(fā)生貧血的獨(dú)立影響因素。見表5。

表4 臨床指標(biāo)與病理損傷指標(biāo)的Spearman 相關(guān)性分析結(jié)果Tab 4 Spearman correlation analysis of clinical indicators and pathological injury indicators

表5 IgAN 患者中出現(xiàn)貧血的相關(guān)因素分析（Logistic 分析）Tab 5 Correlation factor analysis of anemia in IgAN patients（Logistic analysis）

3 討論

貧血是慢性腎?。╟hronic kidney disease，CKD）常見并發(fā)癥。研究表明，促紅細(xì)胞生成素（erythropoietin，EPO）缺乏是慢性腎病患者合并貧血的發(fā)病機(jī)制之一，鐵調(diào)素表達(dá)增多、炎癥反應(yīng)、維生素D 代謝紊亂等也是影響因素［8］。慢性腎臟病早期患者就可能出現(xiàn)貧血癥狀，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，貧血發(fā)生率隨著腎功能的進(jìn)一步破壞而呈現(xiàn)逐漸上升趨勢(shì)［9］。調(diào)查結(jié)果也顯示，CKD 患者貧血的患病率及嚴(yán)重程度隨著病程的進(jìn)展而升高，到CKD5 期貧血率可高達(dá)95.9%［10］。但目前國內(nèi)外關(guān)于IgAN 患者的貧血患病率相關(guān)文獻(xiàn)尚少。本研究分析了314 例IgAN 患者的臨床病理資料，結(jié)果顯示36%患者合并貧血，提示本中心就診患者的貧血患病率較文獻(xiàn)報(bào)道的低，推測(cè)可能與大部分患者病情發(fā)現(xiàn)較早、腎穿刺時(shí)殘存腎功能較高有關(guān)。此外，本研究中男女比率為1∶1.36，女性貧血率（42.54%）高于男性（27.07%），該結(jié)果與國內(nèi)的一項(xiàng)臨床研究結(jié)果相近（女性：38.9%，男性：21.3%）［11］。不同性別出現(xiàn)貧血差異的具體原因目前尚不清楚，可能與女性患者月經(jīng)期間失血以及體內(nèi)雄激素水平偏低有關(guān)。因此，在臨床工作中應(yīng)特別注意女性患者是否出現(xiàn)貧血，對(duì)腎性貧血患者進(jìn)行臨床觀察和干預(yù)過程中也應(yīng)考慮性別因素。

本研究，貧血組患者24 h 尿蛋白定量增多，腎功能下降明顯，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)及血清白蛋白水平下降。腎臟病理學(xué)結(jié)果顯示，IgAN 合并貧血患者腎臟內(nèi)膜細(xì)胞增生（M1）、腎小管萎縮/間質(zhì)纖維化（T1/T2）、新月體形成（C1/C2）占比更高，這提示伴貧血IgAN 患者臨床表現(xiàn)及腎間質(zhì)損傷重于非貧血組，與國內(nèi)的一些研究報(bào)道相符［12，13］。腎間質(zhì)是產(chǎn)生EPO 主要場(chǎng)所，腎間質(zhì)受損會(huì)導(dǎo)致EPO 分泌減少，最終影響血紅蛋白含量，導(dǎo)致腎性貧血。同時(shí)，腎小管間質(zhì)無法耐受缺氧，而患者血紅蛋白水平降低時(shí)，機(jī)體攜氧能力降低，反過來加重腎小管間質(zhì)損傷。另外，在機(jī)體處于低氧狀態(tài)時(shí)，EPO 會(huì)通過低氧誘導(dǎo)因子-1（hypoxia inducible factor-1，HIF-1）激活，使其在腎臟中合成增多［14，15］，但有研究報(bào)道小管細(xì)胞HIF-1 過度活化時(shí)會(huì)加重腎臟纖維化［16］。因此貧血和腎臟損傷兩者之間彼此影響，但因果關(guān)系尚不明確，有待更深入的研究。

本研究還發(fā)現(xiàn)，伴貧血IgAN 患者的Lee 氏分級(jí)級(jí)別更高，貧血組Lee 氏Ⅳ～Ⅴ患者占比較高于非貧血組（P＜0.05），與既往研究結(jié)果一致［17］。相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，eGFR、血白蛋白與腎小管間質(zhì)萎縮/纖維化呈負(fù)相關(guān)，24 h 尿蛋白與腎小管間質(zhì)萎縮/纖維化呈正相關(guān)（P＜0.05）；eGFR 與球性硬化/腎小球總數(shù)呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05）；24 h 尿總蛋白與新月體/腎小球總數(shù)呈正相關(guān)（P＜0.01）。此外，本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)血紅蛋白與腎小管間質(zhì)萎縮/纖維化呈負(fù)相關(guān)，該結(jié)果與陳曉潔［18］等的研究一致。腎臟病理可以直接反映腎臟損傷，腎臟損傷的程度又可以反映預(yù)后。因此，血紅蛋白水平不僅與腎臟病理損傷的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，還可用于預(yù)后評(píng)估。此外，多因素分析結(jié)果表明，IgAN 患者發(fā)生貧血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素包括血白蛋白降低、合并高血壓。在臨床治療過程中應(yīng)注意血白蛋白、血壓水平監(jiān)測(cè)以及腎功能保護(hù)。

本研究存在以下不足：（1）主要集中在橫斷面研究，未充分展開隊(duì)列研究，因此無法確定影響因素與貧血之前的因果關(guān)系；（2）缺乏大樣本數(shù)據(jù)，且數(shù)據(jù)均來自接受腎活檢的患者，忽略了實(shí)際為IgAN 但因各種原因未接受腎穿的患者，因此存在選擇偏倚；（3）錄入的相關(guān)數(shù)據(jù)不夠全面，因此可能遺漏與疾病相關(guān)的重要臨床病理資料。

綜上所述，貧血加重了IgAN 患者病理損傷及臨床表現(xiàn)，治療及隨訪過程中須及時(shí)糾正貧血，同時(shí)應(yīng)重視患者血白蛋白水平變化及血壓監(jiān)測(cè)，并注意腎功能保護(hù)。