芪參益氣滴丸聯(lián)合曲美他嗪治療慢性心力衰竭的meta 分析

謝 鋒，段廣靖，王 斌，衛(wèi)培峰，陳 琳，李 敏

（陜西中醫(yī)藥大學(xué)，陜西 咸陽712046）

慢性心力衰竭（Chronic heart failure，CHF）是由心臟超負(fù)荷和收縮功能障礙引起的心臟病［1］。CHF 具有發(fā)病率高、致死率高的特點(diǎn)［2］，調(diào)查顯示成年人CHF 的患病率為1.5%～2.0%，70 歲以上人群的患病率可達(dá)到10%。CHF 是一種進(jìn)行性疾?。?］，主要臨床表現(xiàn)為呼吸困難和疲勞［4-6］，目前尚無治療CHF 的特效藥。

芪參益氣滴丸（Qishen Yiqi dropping pills，QYDP）由黃芪、丹參、三七和降香組成，廣泛用于CHF的臨床治療［7-9］。曲美他嗪（Trimetazidine，TMZ）是治療心力衰竭的常用西藥。目前大量臨床試驗(yàn)報(bào)告表明TMZ 與QYDP 聯(lián)合治療CHF 療效較好［10-19］，本研究擬收集QYDP 聯(lián)合TMZ 治療CHF的相關(guān)臨床研究文獻(xiàn)，運(yùn)用meta 分析的方法評(píng)估這兩種藥物聯(lián)合治療CHF 的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 檢索方法

選取CNKI、VIP、CBM、PubMed 四種數(shù)據(jù)庫檢索公開發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)。英文數(shù)據(jù)庫檢以Qishen Yiqi dropping pills、trimetazidine、chronic heart failure為檢索詞，中文數(shù)據(jù)庫以QYDP、TMZ、心力衰竭為檢索詞，檢索時(shí)限從2014～2019 年。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型 QYDP 聯(lián)合TMZ 治療CHF 的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)。

1.2.2 研究對(duì)象 臨床診斷為CHF 患者，符合“中國CHF 的診治指南”或“美國心臟病學(xué)會(huì)/美國心臟協(xié)會(huì)2016 年指南”的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.3 干預(yù)措施 實(shí)驗(yàn)組采用QYDP 聯(lián)合TMZ 的治療方案，對(duì)照組僅使用TMZ 進(jìn)行治療。

1.2.4 結(jié)局指標(biāo) 總有效率、左室射血分?jǐn)?shù)（left venticular ejection frction，LVEF）、左室收縮末期內(nèi)徑（left ventricular end systolic diameter，LVESD）、六分鐘步行試驗(yàn)（6-minute walk test，6-MWT）、腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）、舒張?jiān)缙诙獍暄魉俣?舒張晚期二尖瓣血流速度（early mitral valve flow velocity/advanced mitral valve flow velocity，E/A）、收縮壓（systolic blood pressure，SBP）。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

排除非臨床研究文獻(xiàn)及重復(fù)文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)篩選與質(zhì)量評(píng)價(jià)

2 名研究人員依據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)完成文獻(xiàn)篩選，再根據(jù)Cochrane Handbook 指南對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)后如有爭(zhēng)議，由第3 名更高一級(jí)研究人員進(jìn)行判定。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用RevMan 5.3 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，二分類變量選用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR），連續(xù)性變量選用均數(shù)差（MD）為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量，同時(shí)給出95%可信區(qū)間（CI）。當(dāng)P＞0.1，I2＜50%時(shí)認(rèn)為異質(zhì)性小，選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta 分析；P＜0.1，I2＞50%或P＜0.1，I2＞50%時(shí)，則認(rèn)為存在較大異質(zhì)性，使用隨機(jī)效應(yīng)模型，并分析產(chǎn)生異質(zhì)性的原因。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索

初步篩查得到54 篇文獻(xiàn)，經(jīng)過再次篩選，本研究共納入9 篇文獻(xiàn)［10-18］，見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig 1 Literature selection flowchart

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征

納入文獻(xiàn)共9 篇［10-18］，總樣本量815 例，其中實(shí)驗(yàn)組410 例，對(duì)照組405 例。見表1。

表1 納入研究的基本特征Tab 1 Baseline characteristics of all involved studies

2.3 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

對(duì)納入的9 篇文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，結(jié)果顯示6 篇文獻(xiàn)采用隨機(jī)數(shù)字（表）法［10-14，18］，3 篇文獻(xiàn)采取隨機(jī)分組［1-17］。納入文獻(xiàn)盲法、分配隱藏及其他偏倚情況均不詳（表2，圖2）。1 篇文獻(xiàn)未統(tǒng)計(jì)有效率［17］，1 篇文獻(xiàn)［16］結(jié)果不完整，納入文獻(xiàn)均未出現(xiàn)退出或失訪情況。

2.4 證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)

使用GRADE 的5 個(gè)考慮因素（研究局限性、結(jié)果一致性、不精確性、間接性和出版偏倚）及3 個(gè)升級(jí)因素（效應(yīng)值很大、劑量-效應(yīng)、負(fù)偏倚）評(píng)估證據(jù)的質(zhì)量，結(jié)果顯示，除收縮壓指標(biāo)質(zhì)量等級(jí)為低級(jí)，其它6 種結(jié)局指標(biāo)等級(jí)均為中等。

表2 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估Tab 2 Bias risk assessment of included literature

2.5 Meta 分析

2.5.1 總有效率 9 篇文獻(xiàn)中8 篇檢測(cè)了總有效率指標(biāo)，共775 名患者。組間無異質(zhì)性（P=0.95，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組改善CHF 的臨床療效優(yōu)于對(duì)照組［RR＝1.22，95%CI（1.15，1.30）］，差 異 有 統(tǒng) 計(jì) 學(xué) 意 義（P＜0.001）（圖3）。

2.5.2 LVEF 共4 項(xiàng)研究檢測(cè)了LVEF 指數(shù)，共469 例患者。組間異質(zhì)性較?。≒＝0.17，I2＝41%），采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果表明，實(shí)驗(yàn)組在改善LVEF 方面優(yōu)于對(duì)照組［MD＝6.03，95%CI（5.39，6.67）］，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）（圖4）。

2.5.3 LVESD 共5 項(xiàng)研究檢測(cè)了LVESD 指數(shù)，患者565 例，其中3 篇文獻(xiàn)療程為2 個(gè)月或8 周，2 篇文獻(xiàn)療程為3 個(gè)月。組間異質(zhì)性較大（P＜0.001，I2＝96%），采用亞組分析解決異質(zhì)性問題。2 個(gè)月或8 周療程為第一亞組（P＝0.71，I2＝0%）［MD＝-5.50，95%CI（-6.03，-4.96），P＜0.001］，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；3 個(gè)月療程為第二亞組（P＝0.62，I2＝0%）［MD＝-6.62，95%CI（-7.11，-6.13）］，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。亞組分析表明療程對(duì)LVESD 效果有影響（圖5）。

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估Fig 2 Bias risk assessment of included literature

圖3 總有效率的meta 分析Fig 3 Meta analysis of total effective rate

圖4 左室射血分?jǐn)?shù)的meta 分析Fig 4 Meta analysis of left venticular ejection fraction

2.5.4 BNP 共2 項(xiàng)研究檢測(cè)了BNP 指數(shù)，共295例患者。組間無異質(zhì)性（P＝0.73，I2=0%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果表明，實(shí)驗(yàn)組在改善BNP 方面優(yōu)于 對(duì) 照 組［MD＝-101.87，95%CI（-109.90，-93.83）］，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）（圖6）。

2.5.5 E/A 共2 項(xiàng)研究檢測(cè)了E/A 指數(shù)，共94 名患者。組間無異質(zhì)性（P＝0.69，I2＝0%），采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果表明實(shí)驗(yàn)組在改善E/A 治療中優(yōu)于 對(duì) 照 組［MD ＝ - 4.32，95%CI（- 5.70，-2.93）］，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）（圖7）。

2.5.6 6-MWT 共2 項(xiàng)研究檢測(cè)了6-MWT 指數(shù)，共125 例患者。組間無異質(zhì)性（P＝0.67，I2＝0%），采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果表明實(shí)驗(yàn)組在改善E/A治療中優(yōu)于對(duì)照組［MD ＝110.13，95%CI（96.89，123.36）］，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）（圖8）。

圖5 左室收縮末期內(nèi)徑的meta 分析Fig 5 Meta analysis of left ventricular end systolic diameter

圖6 腦鈉肽的meta 分析Fig 6 Meta analysis of brain natriuretic peptide

圖7 舒張?jiān)缙诙獍暄魉俣?舒張晚期二尖瓣血流速度的meta 分析Fig 7 Meta analysis of early mitral valve flow velocity/advanced mitral valve flow velocity

圖8 六分鐘步行試驗(yàn)的meta 分析Fig 8 Meta analysis of 6-minute walk test

2.5.7 SBP 共2 項(xiàng)研究檢測(cè)了SBP 指數(shù)，患者172里的。組間異質(zhì)性較?。≒＝0.20，I2＝39%），采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果表明實(shí)驗(yàn)組在改善SBP 方面優(yōu) 于 對(duì) 照 組［MD＝-10.32，95%CI（-13.32，-7.32）］，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）（圖9）。

2.6 不良反應(yīng)

9 篇 文 獻(xiàn) 中3 篇 報(bào) 道 了 不 良 反 應(yīng)［10，14.18］。1 項(xiàng) 研究顯示有患者出現(xiàn)了輕微不良反應(yīng)［10］，另一項(xiàng)研究則顯示1 例患者出現(xiàn)輕度惡心和嘔吐［10］，均不影響治療結(jié)果。

2.7 發(fā)表偏倚分析

對(duì)總有效率進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，漏斗圖顯示點(diǎn)分布存在一定的不對(duì)稱性，這可能是因?yàn)榧{入的文獻(xiàn)質(zhì)量低，數(shù)據(jù)較少（圖10）。

圖9 收縮壓的meta 分析Fig 9 Meta analysis of systolic blood pressure

圖10 總有效率漏斗圖Fig 10 Funnel plot of total effective rate

3 討論

CHF 可歸于中醫(yī)的氣虛血瘀證。QYDP 中黃芪具有補(bǔ)氣作用；丹參與三七可促進(jìn)血液循環(huán)，消除血瘀；降香有化瘀止血的作用［19］?，F(xiàn)代研究表明，QYDP 能有效抑制心肌梗死患者的炎癥反應(yīng)，具有抗心室重構(gòu)的作用［20-22］。此外，QYDP 可以改善患者的心臟血液流量和氧氣供應(yīng)，清除患者的氧自由基，有效保護(hù)患者的心肌細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞［23，24］。QYDP 對(duì)CHF 具有良好治療效果。TMZ是治療CHF 的常用藥物［25］，可降低患者血管阻力，減少心肌耗氧量，更完整地維持細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)，防止細(xì)胞鈣超載，保護(hù)心肌細(xì)胞［26，27］。兩種藥物聯(lián)合使用治療CHF 可提高療效，改善患者心功能。

本研究共納入9 篇文獻(xiàn)進(jìn)行meta 分析。結(jié)果顯示QYDP 聯(lián)合TMZ 治療CHF 改善了臨床總有效率、LVEF、LVESD、BNP、E/A、SYP、6-MWT 指標(biāo)，其療效優(yōu)于單獨(dú)使用TMZ，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。共有3 篇文獻(xiàn)報(bào)道了不良反應(yīng)但不影響正常治療。這表明QYDP 聯(lián)合TMZ 可有效改善CHF 患者的生活質(zhì)量。

值得一提的是，GRADE 評(píng)估結(jié)果顯示低水平證據(jù)，其原因可能是：（1）缺少分配隱藏和盲法；（2）一些研究納入的患者較少，結(jié)果不準(zhǔn)確；（3）文獻(xiàn)質(zhì)量不高。

綜上所述，本研究表明QYDP 聯(lián)合TMZ 治療CHF 療效優(yōu)于單用TMZ。但由于納入的研究質(zhì)量不高、樣本數(shù)量有限，仍需大樣本、質(zhì)量高的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步予以驗(yàn)證。