兒童感染幽門螺桿菌的研究現(xiàn)狀及臨床治療策略

孫國壯 孔桂美

1江蘇省盱眙縣人民醫(yī)院檢驗(yàn)科 211700；2揚(yáng)州大學(xué)醫(yī)學(xué)院轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院，江蘇225000

幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）是一種革蘭陰性菌，在世界上大約有一半的人胃部中能夠持續(xù)存在［1］。Hp的突變率高，具有高水平的遺傳多樣性。根據(jù)位點(diǎn)序列分析（multilocus sequence typing，MLST），來自不同地理區(qū)域的Hp菌株可分為不同的群體和亞群。Hp感染時(shí)，大多數(shù)人沒有明顯的胃腸道癥狀，但是這種細(xì)菌的存在是誘發(fā)胃癌的危險(xiǎn)因素之一［2］。一般來說，欠發(fā)達(dá)國家或發(fā)展中國家的Hp患病率高于發(fā)達(dá)國家。目前有研究表明，Hp感染是兒童時(shí)期獲得的，Hp 在沒有抗生素治療的情況下一般會(huì)持續(xù)寄生在宿主體內(nèi)［3］。兒童Hp 感染的發(fā)病率在世界范圍內(nèi)也有很大差異。在發(fā)達(dá)國家，兒童Hp感染的發(fā)病率在6.5%～65.0%之間［4］。目前在歐洲和北美，兒童Hp 感染的流行病學(xué)近幾十年來發(fā)現(xiàn)其發(fā)病率降低，兒童和青少年的發(fā)病率低于10%。發(fā)展中國家報(bào)道很少。發(fā)展中國家Hp 感染率仍然很高［5］。

如果能在兒童期的早期階段發(fā)現(xiàn)Hp，并且及時(shí)根除Hp，可以預(yù)防改善Hp相關(guān)疾病導(dǎo)致的兒童生長期身體健康狀況。與成人相比，Hp 對兒童的抗生素藥物敏感性的資料相對缺乏，因?yàn)閷和M(jìn)行內(nèi)鏡檢查的需求較少，并且內(nèi)鏡檢查很少用于治療兒童［5］。大多數(shù)關(guān)于兒童的Hp 相關(guān)文獻(xiàn)樣本量較小。中國廣泛和不區(qū)別地區(qū)使用抗生素是Hp抗生素耐藥性逐漸增加的主要原因。因此，對Hp抗生素耐藥的流行病學(xué)監(jiān)測顯得十分重要。目前，對國外和國內(nèi)Hp抗生素耐藥的研究，也基本上都集中在成人方面。

1 兒童Hp感染與胃腸道癥狀有關(guān)

在兒童方面，Hp 可以導(dǎo)致各種上消化道相關(guān)疾病，如胃炎、消化性潰瘍和黏膜相關(guān)淋巴組織病變［1］。有文獻(xiàn)報(bào)道，年齡、性別、胃腸道癥狀和Hp 感染家族成員的病史與Hp感染顯著相關(guān)［6］。有消化道癥狀的兒童與胃腸道癥狀的兒童相比是1.141倍。上腹部疼痛的兒童Hp感染的風(fēng)險(xiǎn)比沒有這些癥狀的兒童高2～3 倍，根據(jù)多因素logistic 回歸分析，研究表明胃腸道癥狀和Hp 感染家族史也是Hp 感染的重要危險(xiǎn)因素［5］。同樣，其他研究表明，胃腸道癥狀、消化系統(tǒng)疾病家族史和惡心、嘔吐與Hp感染顯著相關(guān)［4］。

2 兒童Hp的感染與性別、衛(wèi)生條件有關(guān)

研究發(fā)現(xiàn)，Hp 感染的發(fā)病率也隨著年齡增加而增加。學(xué)齡前兒童的發(fā)病率明顯低于學(xué)齡期和青少年時(shí)期［7］。男孩感染Hp 的可能性是女孩的1.209 倍（95%CI1.104～1.323，P＜0.001），可能是因?yàn)槟泻⒈扰€(gè)人衛(wèi)生差。這也說明Hp 感染的發(fā)病率與衛(wèi)生條件呈負(fù)相關(guān)。隨著年齡的增長，Hp 的發(fā)病率與社會(huì)經(jīng)濟(jì)條件和衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)的改善相關(guān)［8］。由于生活水平的提高，Hp 感染的發(fā)病率在10 年內(nèi)顯著下降［9］。隨著中國經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，環(huán)境和衛(wèi)生條件的顯著改善，Hp 感染率正呈現(xiàn)逐年下降的趨勢。然而，在大多數(shù)已發(fā)表的研究中，包括社會(huì)經(jīng)濟(jì)指標(biāo)、家庭收入、家庭擁擠、共用同一房間的兒童人數(shù)、父母的教育以及與兒童共用一張床等，許多其他可能的風(fēng)險(xiǎn)因素均會(huì)導(dǎo)致Hp感染［4］。

3 兒童Hp的檢測方法的選擇

對兒童Hp 感染檢測一般分為2 種：侵入性、非侵入性。而兒童對于非侵入性的創(chuàng)傷較小，比較適用。有研究報(bào)道，對尿素酶依耐性試驗(yàn)、酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)、膠體金法、免疫印跡法和蛋白質(zhì)芯片法進(jìn)行對比發(fā)現(xiàn)，兒童Hp感染的非侵入性鑒別普遍使用13C 尿素酶呼氣試驗(yàn)（13C urea breath test，13C-UBT）、Hp唾液測試板和尿液的檢測，其中13C-UBT具有優(yōu)異的靈敏度和特異度，而14C 尿素酶呼氣試驗(yàn)具有微量的放射性，從安全的角度考慮，不適合兒童使用；而且一般的檢測方法對兒童而言，不太容易配合，為了降低兒童的痛苦，提高檢測的效率，13C-UBT 被推薦用于當(dāng)內(nèi)窺鏡檢查不可用或不必要時(shí)的情況下的選擇［10］。13C-UBT 因其具有高度的可靠性，優(yōu)于血清學(xué)方法，能區(qū)分現(xiàn)在與過去的Hp 感染能力。

4 毒力基因參與兒童Hp治療的機(jī)制

研究表明，Hp 中毒力最強(qiáng)的基因型是細(xì)胞毒素相關(guān)基因A（cytotoxin- associated gene A，cag A）陽性，空泡毒素基 因A（vacuolating cytotoxin gene A，vac A）陽性［11］。cag A陽性s1m2 和cag A 陽性s1m1 菌株在兒童中的存在比成人更多?；蛐蚦ag A 陽性s1m1 在兒童中的檢出率高于成人。然而，Hpcag A 陰性s2m2 株在成人中比兒童更頻繁地發(fā)生。

而Hp 的cag A、vac A 基因型可能與奧美拉唑?yàn)榛A(chǔ)的14 d 三聯(lián)療法在兒童中的療效無關(guān)?？股啬退幮耘cHp菌株中的cag A 基因有關(guān)［12］。兒童與成人Hp 感染率不同，以及不同地區(qū)Hp 菌株多態(tài)性的差異，導(dǎo)致了根除率的不同。cag A 陰性和vac A s2 Hp 菌株的存在，可能增加Hp 根除失敗的風(fēng)險(xiǎn)，說明cag A 和vac A 基因型在Hp根除治療中發(fā)揮著重要作用，cag A 陽性菌株可能參與胃黏膜相關(guān)的炎癥反應(yīng)。

5 兒童Hp需要進(jìn)行個(gè)體化治療

Hp 感染的診斷和治療已成為臨床上的標(biāo)準(zhǔn)實(shí)踐［13-19］。目前，兒童患者根除Hp 的推薦療法是三聯(lián)療法，其由質(zhì)子泵抑制劑和其他2 種抗生素組成［20-21］。根據(jù)過去二三十年間的一些國際指南推薦，根除Hp 根治療法使用三聯(lián)法、四聯(lián)法、順序法或聯(lián)合治療法，根除率為71%～89%［14-15］。使用最廣泛的治療方案包括標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法，其包括3 種抗生素中的2 種，克拉霉素和阿莫西林或甲硝唑，以及一個(gè)質(zhì)子泵抑制劑。據(jù)報(bào)道，來自不同國家的Hp臨床分離株具有高倍，3 倍和4 倍的抗性［15，22-23］。Hp 耐藥率在不同的地區(qū)也有所不同，并且在許多國家似乎隨著時(shí)間的推移而增加。而當(dāng)克拉霉素耐藥率高達(dá)15%～20%或甲硝唑耐藥率達(dá)到40%，在無需藥敏試驗(yàn)的時(shí)候這些抗生素不應(yīng)用于抗Hp 治療。而三聯(lián)療法的療效在兒童中有所下降。根除失敗的原因主要包括Hp菌株因素、宿主因素、環(huán)境因素、不適當(dāng)?shù)闹委熞约爸委熞缽男缘汀?/p>

克拉霉素的總體抗生素耐藥性從2012年的11.1%上升到2014年的26.0%。據(jù)報(bào)道，除非進(jìn)行藥敏試驗(yàn)，否則基于克拉霉素的標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法不適用于一些地區(qū)根除Hp，以確認(rèn)這種特殊抗生素的敏感性［15-18，24］。據(jù)報(bào)道，對于表現(xiàn)出具有克拉霉素耐藥性的患者，序貫治療是有效的治療選擇。但對克拉霉素和甲硝唑的雙重耐藥可能會(huì)降低序貫治療根除Hp 的能力。有研究顯示克拉霉素耐藥菌株對甲硝唑耐藥率高（80/112，71.4%）［17］?；诖?，有理由推測序貫療法不適用于治療中國兒童Hp感染［15］。

由于對克拉霉素和甲硝唑的耐藥率高，左氧氟沙星在根除Hp方面已經(jīng)得到廣泛的研究，并且已被證明在成人中有效，但在兒童中的應(yīng)用受到限制。然而，中國人群中Hp菌株對左氧氟沙星的耐藥率較高（20.6%～54.8%），而左氧氟沙星因?yàn)椴涣挤磻?yīng)的緣故，所以在18 歲以下兒童禁用，而兒童的耐藥率相對較低。有研究表明，左氧氟沙星的耐藥率很低（9.0%），2014年（15.3%）與2012年（3.7%）相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）［15］。這可能是由于成人對這種抗生素的耐藥率增加以及成人與兒童耐藥株的傳播。選擇相對敏感的抗生素治療Hp根除是必要的。因此，經(jīng)驗(yàn)性治療和通過增加藥物種類或使用其他抗生素來盲目改變處方，治療兒童Hp 感染是不合理的。因此，應(yīng)該根據(jù)藥敏試驗(yàn)的結(jié)果進(jìn)行個(gè)體化治療。

6 展 望

中國衛(wèi)生環(huán)境和生活條件的改善，經(jīng)濟(jì)增長和大規(guī)模病原體根除治療直接導(dǎo)致感染率下降。Hp 感染的發(fā)病率在10 年的研究期內(nèi)顯示出顯著的下降趨勢［18，25-26］?？梢酝茰y，中國東南部的Hp感染在不久的將來可能達(dá)到極低的發(fā)病率，這與西方研究人群的趨勢相似。Hp 作為人類攜帶的大約58 000 年的古代微生物可能會(huì)在幾十年內(nèi)消失，除非存在加速傳播速率或模式的遺傳變異。另一方面，由于重復(fù)和不規(guī)范使用抗菌藥物治療，以及Hp 生物膜的形成，進(jìn)一步導(dǎo)致Hp 耐藥，從而導(dǎo)致許多根除治療失敗，并且無癥狀患者中的Hp感染將會(huì)持續(xù)存在并且無需根除治療［14，19］。而cag A 陽性可以提高胃黏膜中抗生素的效果，對毒力基因更好的研究，可以開發(fā)更好的特異性藥物與抗生素聯(lián)合運(yùn)用。

Hp 感染的發(fā)病率隨著兒童年齡增加而增加，并且與女孩相比，男孩更容易偏向于Hp陽性。童年期的原發(fā)性感染是正常的，積累的影響可能隨著年齡的增長而增加。除了年齡和男性性別外，胃腸道癥狀和Hp 感染家族史也是Hp感染的可能危險(xiǎn)因素［27-28］。在有Hp 感染家族成員病史的家庭，兒童感染Hp的概率很高，特別是當(dāng)他們有癥狀時(shí)，可考慮檢測Hp［29-30］。這些觀察結(jié)果可能會(huì)很大程度上改變對兒童Hp 的治療策略，及早發(fā)現(xiàn)與治療。在針對兒童Hp的檢測適宜性、用藥合理性的選擇上，應(yīng)該考慮到毒力基因的影響，進(jìn)行個(gè)體化治療，從而可以降低兒童的痛苦和治療成本，提高早期兒童Hp的檢出率，預(yù)防兒童Hp相關(guān)性疾病的發(fā)生發(fā)展。相信隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，人們對Hp的認(rèn)識會(huì)越來越普遍，針對Hp的治療方案和新型藥物也會(huì)更多。