多囊卵巢綜合征的中西醫(yī)研究現(xiàn)狀*

李慧禎，孫文萍，陳秀萍，李永平，童麗

1.青海大學(xué)，青海 西寧 810001； 2.青海紅十字醫(yī)院，青海 西寧 810000

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是一種常見的異質(zhì)性疾病，以內(nèi)分泌紊亂為特征[1]，主要臨床表現(xiàn)為持續(xù)性無(wú)排卵或排卵稀少、胰島素抵抗 (insulin resistance，IR)、雄激素分泌過(guò)多及卵巢多囊性改變，導(dǎo)致月經(jīng)不調(diào)和不孕等[2]。目前，國(guó)內(nèi)育齡期女性PCOS發(fā)病率約為6%～10%，其中不孕者達(dá)30%～60%，嚴(yán)重威脅女性健康并影響家庭幸福[3-4]。1980年Burghen等首次提出IR參與PCOS的發(fā)病過(guò)程[5]。直至今日，大量研究認(rèn)為IR是PCOS發(fā)病的核心。流行病學(xué)顯示，約有50%～70%的PCOS患者存在IR[6-7]。PCOS發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，至今仍未明確，其治療方法也較為局限。中醫(yī)藥治療PCOS強(qiáng)調(diào)整體觀念，從整體上調(diào)整氣血陰陽(yáng)，故能很好地改善臨床癥狀[8]。

1 西醫(yī)對(duì)PCOS的認(rèn)識(shí)

1.1 PCOS-IR與高雄激素血癥(hyperandrogenemia，HA)目前，相關(guān)領(lǐng)域已公認(rèn)多囊卵巢綜合征與IR密切相關(guān)，尤其是IR與性激素代謝密切相關(guān)。薛麗萍等[9]發(fā)現(xiàn)，IR參與HA的發(fā)生，可改善胰島素敏感性以減輕代謝紊亂及雄激素分泌紊亂，從而延緩PCOS的發(fā)生發(fā)展。PCOS-IR患者在胰島素的作用下，性激素結(jié)合球蛋白(sex hormone binding globulin，SHBG)表達(dá)水平受到抑制，出現(xiàn)大量游離雄激素。另外，胰島素是促性腺激素的協(xié)同因子，過(guò)多的雄激素主要是由胰島素刺激卵泡膜細(xì)胞而產(chǎn)生。此外，通過(guò)增強(qiáng)細(xì)胞色素活性也可使雄性激素的合成增加[10]。有研究發(fā)現(xiàn)，硫氧還蛋白相互作用蛋白(thioredoxin interaction protein，TXNIP)與PCOS患者的胰島素敏感性密切相關(guān)[11]，TXNIP升高可誘導(dǎo)氧化應(yīng)激。而氧化應(yīng)激在HA的發(fā)生中也起一定作用[12]。雄激素可阻斷胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，影響葡萄糖正常代謝，誘導(dǎo)并加重IR[13-14]。

1.2 PCOS-IR、HA與慢性炎癥PCOS患者的慢性炎癥不是傳統(tǒng)意義上的炎癥反應(yīng)，它屬于慢性低度亞臨床炎癥，無(wú)紅、腫、熱、痛等臨床表現(xiàn)。HA、IR及慢性炎癥之間的相互作用關(guān)系眾說(shuō)紛紜，至今未曾明確。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，PCOS患者血清中C反應(yīng)蛋白(C reactive protein，CRP)，白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-6等炎癥因子水平升高與IR及雄激素水平呈相關(guān)[15-16]。此外，慢性低度炎癥可能介導(dǎo)交感神經(jīng)功能障礙對(duì)HA和IR的影響，即胰島素抵抗、高雄激素血癥、交感神經(jīng)功能障礙和慢性低度炎癥的四分體可能在 PCOS 的病理生理過(guò)程中長(zhǎng)期惡性循環(huán)[17]。

活性氧 (reactive oxygen species，ROS)與多種慢性炎癥相關(guān)，炎癥可誘發(fā)ROS產(chǎn)生，反之體內(nèi)過(guò)多的ROS可上調(diào)與炎性反應(yīng)有關(guān)的多種基因，從而引起并放大炎性反應(yīng)。IR本身是一種慢性炎癥狀態(tài)，由于ROS產(chǎn)生過(guò)多引起的氧化應(yīng)激 (oxidative stress，OS)可形成IR，二者形成惡性循環(huán)[18]。Deligeoroglou E等[19]認(rèn)為炎癥因子的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與胰島素受體(insulin recptor，INSR)的信號(hào)通路存在交叉，或許炎癥因子是通過(guò)干擾INSR的酪氨酸磷酸化過(guò)程直接導(dǎo)致IR。

PCOS患者體內(nèi)炎癥可能是由于在高雄激素狀態(tài)下雄激素通過(guò)與雄激素受體結(jié)合，激活ROS系統(tǒng)，活化核轉(zhuǎn)錄因子-κB(nuclear transcription factor-κB，NF-κB)炎癥通路，從而誘發(fā)腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、IL-1等炎癥因子的出現(xiàn)[20]，也可能是在高雄激素水平下，脂肪細(xì)胞肥大，HA通過(guò)影響脂肪細(xì)胞的形態(tài)和屬性造成PCOS慢性炎癥[21]。此外，PCOS慢性非特異性炎癥性可通過(guò)影響下丘腦-垂體-性腺軸功能導(dǎo)致卵巢功能損害，或刺激卵巢而誘發(fā)高雄激素血癥，并加重IR[22]。

1.3 治療方法二甲雙胍具有提高胰島素敏感性，降低IR的作用，主要作用機(jī)制是通過(guò)增加對(duì)葡萄糖的利用率而達(dá)到治療目的。此外，二甲雙胍還可下調(diào)亞臨床慢性炎癥因子CRP、TNF-α、IL-6等的表達(dá)活性，改變PCOS-IR炎癥反應(yīng)狀態(tài)，具有良好的臨床療效。

達(dá)英-35的主要成分為醋酸環(huán)丙孕酮、炔雌醇，具有良好的抗雄激素作用，但對(duì)胰島素抵抗作用不顯著，且容易使脂代謝紊亂加重。西醫(yī)治療PCOS，除了常用胰島素增敏劑及避孕藥之外，還有生活方式干預(yù)及手術(shù)治療等，但具有不良反應(yīng)多、術(shù)后附件易粘連等弊端。

2 中醫(yī)學(xué)對(duì)PCOS的認(rèn)識(shí)

多囊卵巢綜合征屬中醫(yī)學(xué)“月經(jīng)過(guò)少”“月經(jīng)后期”“閉經(jīng)”“崩漏”“癥瘕”“不孕”等范疇。該病病因病機(jī)較為復(fù)雜，很多醫(yī)家認(rèn)為其病機(jī)主要在于腎、肝、脾三臟，沖任二脈功能失調(diào)。

2.1 腎主藏精、主生殖《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》曰：“男女生育，皆賴腎氣作強(qiáng)?！薄端貑枴ど瞎盘煺嬲摗吩唬骸澳I者主水，受五臟六腑之精而藏之?！庇秩纭陡登嘀髋啤吩疲骸敖?jīng)水出諸腎，經(jīng)本于腎……且經(jīng)原非血也，乃天一之水，出自腎中，是至陰之精而有至陽(yáng)之氣，故其色赤紅似血，而非實(shí)血，所以謂之天癸?！薄峨y經(jīng)》中有“腎氣通于腦，下聯(lián)沖任二脈而胞宮”的記載，認(rèn)識(shí)到腦-腎-沖任-胞宮之間關(guān)系，與現(xiàn)代研究的下丘腦-垂體-卵巢性腺軸關(guān)系尤其相似。腎為氣之根本，腎氣不足，則導(dǎo)致機(jī)體正氣虧虛，抵御外邪、驅(qū)邪外出能力減弱，是PCOS患者體內(nèi)微炎癥存在的內(nèi)在基礎(chǔ)，結(jié)合現(xiàn)代臨床研究，張曉甦教授提出該病之所以纏綿難愈、易于反復(fù)，與其長(zhǎng)期存在的微炎癥狀態(tài)密切相關(guān)[23]。

2.2 肝主藏血、主疏泄精血同源，即肝腎同源。《醫(yī)宗金鑒·婦科心法要訣》云：“血之行止與順逆，皆由一氣帥而行。”肝臟疏泄功能可維持氣機(jī)調(diào)暢、血脈貫通等，是女子按時(shí)行經(jīng)、排卵的必備條件，肝脈與沖任二脈相連，肝藏血，肝血充盛，才能充養(yǎng)胞宮，沖為血海，主月經(jīng)，任為陰脈之海，主妊娠，其一受損，則女子出現(xiàn)月經(jīng)不調(diào)，量少色淡，甚者經(jīng)閉、不孕?！堆C論》云：“木之性，主于疏泄，食氣入胃，全賴肝木之氣以疏泄之，而水谷乃化。”肝主疏泄，亦能助脾胃升降運(yùn)化，肝脾氣血之間的協(xié)調(diào)，對(duì)內(nèi)分泌的調(diào)節(jié)，特別是脂濁的運(yùn)化有著重要意義?，F(xiàn)代中醫(yī)學(xué)研究表明，黃體功能不全主要是由于是肝氣郁結(jié)、腎精虧虛、腎陽(yáng)不足而導(dǎo)致[24]。

2.3 脾主運(yùn)化、升清、主統(tǒng)血《女科經(jīng)綸》曰：“婦人經(jīng)水與乳，俱由脾胃所生?！薄夺t(yī)宗金鑒》曰：“肝為木氣，全賴土以滋培，水以灌溉?！逼楹筇熘荆饨⊥?，運(yùn)化正常，水谷精微充足，氣血生化有源，則使肝之疏泄功能正常，膽汁分泌正常，又可促進(jìn)脾胃運(yùn)化，化生經(jīng)血，使經(jīng)水如期而至。脾為生痰之源，腎為生痰之本，《醫(yī)碥》曰：“故痰聚焉，積久聚多，隨脾胃之氣以四訖，則流溢于腸胃之外，軀殼之中，經(jīng)絡(luò)為之壅塞，皮肉為之麻木，甚至結(jié)成窠巢，牢不可破?！薄兜は姆ā吩唬骸叭羰欠适D人，稟受甚厚，恣于酒食之人，經(jīng)水不調(diào)，不能成胎，謂之軀脂滿溢，閉塞子宮，宜行濕燥痰。”以上論述說(shuō)明腎病及脾，脾虛運(yùn)化失職，氣血生化之源且運(yùn)行不暢，痰濕塞積，阻滯胞宮，沖任虧虛而致月事不能以時(shí)下，不能攝精成孕。長(zhǎng)期氣血運(yùn)行不暢，痰濕阻滯胞宮，也是對(duì)女性附件的一種不良刺激，久而久之則可觸發(fā)慢性炎癥反應(yīng)。

2.4 治療方法針灸治療PCOS療效較好，療效持久及不良反應(yīng)低，均優(yōu)于促排卵藥或激素藥[25-27]。針刺作用于體表，刺激相應(yīng)穴位以促進(jìn)氣血運(yùn)行，疏通經(jīng)絡(luò)，同時(shí)能夠調(diào)節(jié)生殖軸功能、改善激素水平、刺激卵泡和子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)及卵泡排出[28-29]。

穴位埋線是通過(guò)對(duì)穴位不間斷、多重長(zhǎng)久良性刺激，從而調(diào)節(jié)機(jī)體平衡的一種治療方法，對(duì)許多慢性疾病的療效是肯定的?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，穴位埋線能夠能調(diào)節(jié)多囊卵巢綜合征胰島素抵抗大鼠生殖內(nèi)分泌紊亂，降低雄激素水平，還可改善大鼠胰島素抵抗情況[30-31]。也有研究發(fā)現(xiàn)，穴位埋線可能使神經(jīng)-體液系統(tǒng)發(fā)揮一系列調(diào)節(jié)作用，提高機(jī)體的營(yíng)養(yǎng)代謝，促進(jìn)血液循環(huán)，加速炎癥吸收[32]。

中藥在調(diào)節(jié)女性內(nèi)分泌功能、激素水平及月經(jīng)方面也有一定優(yōu)勢(shì)，尤其補(bǔ)腎類中藥可以改善卵巢多囊樣改變的狀態(tài)[33]。如劉淑鵬等[34]研究發(fā)現(xiàn)，溫腎丸可有效降低PCOS患者體內(nèi)雄激素水平，還可改善氧化應(yīng)激狀態(tài)。近年來(lái)，許多研究者將中藥學(xué)與現(xiàn)代藥學(xué)理論相結(jié)合，用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)水平，提取單味藥的有效成分后發(fā)現(xiàn)，中藥單體治療PCOS-IR也有很好的療效。如黃連素、葛根素有增加胰島素敏感性、抗氧化氧化應(yīng)激、抗炎等作用，從而可改善PCOS-IR患者的臨床癥狀[35]。

針?biāo)幗Y(jié)合也越來(lái)越多地運(yùn)用于生殖內(nèi)分泌領(lǐng)域，可充分利用藥物的靶向干預(yù)作用和針刺的整體調(diào)節(jié)作用，改善臨床癥狀，調(diào)節(jié)激素水平以調(diào)經(jīng)助孕[36]。

3 結(jié)語(yǔ)

查閱近10年相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，PCOS的病機(jī)至今仍無(wú)法明確，其研究主要集中在雄激素含量升高、胰島素抵抗及慢性炎癥等方面。大多數(shù)研究者認(rèn)為PCOS發(fā)病過(guò)程中首先出現(xiàn)IR，再出現(xiàn)HA，之后二者形成惡性循環(huán)，進(jìn)一步加重病情。目前，有研究發(fā)現(xiàn)，胰島素抵抗、高雄激素血癥和慢性低度炎癥在PCOS的病理生理過(guò)程中長(zhǎng)期惡性循環(huán)。氧化應(yīng)激與多種慢性炎癥密切相關(guān)，硫氧還蛋白結(jié)合蛋白作為氧化應(yīng)激相關(guān)因子，在其他系統(tǒng)疾病中有較多研究，但在多囊卵巢綜合征中鮮有，硫氧還蛋白結(jié)合蛋白作為IR與胰島素分泌的重要調(diào)節(jié)因子，可調(diào)節(jié)參與胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的表達(dá)，與PCOS患者的胰島素敏感性密切相關(guān)，或許可以此為突破口，探尋多PCOS與胰島素抵抗、高雄激素血癥和慢性低度炎癥的關(guān)系，以進(jìn)一步明確其發(fā)病機(jī)制。

中醫(yī)認(rèn)為，腎、肝、脾三臟及沖任二脈功能失調(diào)在PCOS的發(fā)生發(fā)展中尤為重要，腎氣不足、肝氣郁結(jié)均可使脾運(yùn)化失職，氣血運(yùn)行不暢，久而久之則可觸發(fā)慢性炎癥反應(yīng)，但辨證規(guī)律無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。因此，應(yīng)就PCOS慢性炎癥與中醫(yī)證候?qū)で笃浔孀C規(guī)律及統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，以實(shí)現(xiàn)中醫(yī)靶向治療。今后，應(yīng)多進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)以探究多囊卵巢綜合征伴慢性炎癥的發(fā)病機(jī)制，并驗(yàn)證中藥、針灸治療PCOS的療效。