穴位貼敷治療兒童變應性鼻炎作用機制的研 究 進 展*

李志軍，郭 玥，景偉超，劉璐佳，白子航，李 可，馬麗梅

（1.黑龍江中醫(yī)藥大學附屬第二醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150001；2.黑龍江中醫(yī)藥大學，黑龍江 哈爾濱 150040；3.黑龍江中醫(yī)藥大學研究生院，黑龍江 哈爾濱 150040）

變應性鼻炎（allergic rhinitis，AR）又稱過敏性鼻炎，是一種慢性的、以免疫球蛋白E（IgE）為基礎的鼻咽炎癥，典型癥狀包括打噴嚏、鼻漏、鼻塞和鼻癢等。調(diào)查顯示，AR影響著全球超過4億人，且患病率呈逐年上升趨勢。兒童和青少年是該病的易感人群，給患兒和患兒家庭帶來了較大的經(jīng)濟負擔，影響患兒的睡眠、學習和生活質(zhì)量，并容易引起或加劇其他過敏性疾病，如哮喘[1－2]?，F(xiàn)代醫(yī)學治療AR以免疫療法和藥物治療為主，變應原特異性免疫治療是目前能夠改變該病進展的治療方法[3]。但由于AR病程較長，長期使用糖皮質(zhì)激素會對兒童產(chǎn)生一定程度的不良影響，且免疫治療適用條件苛刻，在治療AR方面有一定的局限性。近年來穴位貼敷療法以其無痛、方便、療效好、復發(fā)率低等優(yōu)勢越來越被患兒家長認可，但目前有關穴位貼敷治療兒童AR的作用機制方面報道相對較少，故本文通過查閱相關文獻，綜述了穴位貼敷治療AR的作用機制。

1 變應性鼻炎的病因及發(fā)病機制

1.1 AR的現(xiàn)代醫(yī)學病因及發(fā)病機制AR按病因可分為季節(jié)性AR和常年性AR。季節(jié)性AR主要由室外變應原引起，如花粉和霉菌；常年性AR最常見的變應原為屋塵螨、粉塵螨、動物的皮屑等，同時食物（如牛乳、魚蝦、雞蛋等）中的一些致敏成分亦可能成為AR的病因。AR的致敏作用多種多樣，但其作用機制仍不完全清楚。AR的早期反應（打噴嚏、水鼻漏和鼻阻塞等）是由IgE抗體介導的Ⅰ型抗原抗體反應引起的，之后，浸潤炎癥細胞誘發(fā)晚期反應（鼻黏膜腫脹），持續(xù)的抗原刺激可引起慢性病變，且反復發(fā)作。

1.2 AR的中醫(yī)病因病機AR在中醫(yī)學中屬“鼻鼽”的范疇，古代醫(yī)家多從肺、脾、腎三臟立論，病因病機可以總結(jié)為肺、脾、腎三臟氣虛或陽虛，衛(wèi)表不固，風寒外邪乘虛而犯及鼻竅，邪正相搏，肺氣失宣，津液停聚，清竅阻塞，遂致噴嚏、流清涕等癥狀。小兒由于生理病理特點與成人有別，故現(xiàn)代醫(yī)家在此基礎上有新的理解。汪傳受認為病因主要與風、痰、虛三個因素有關，病機關鍵是伏風內(nèi)蘊、肺竅不利[4]；盛麗先認為正虛是發(fā)病的根本，以肺脾氣虛為主，腎陽不足為次，邪實主要以風邪、寒邪為主，濕邪為次[5]；AR多因外感風邪引動體內(nèi)痰飲，痰飲伏于肺臟，是小兒AR反復發(fā)作的關鍵原因[6]；李宜瑞認為小兒AR應從發(fā)作期和緩解期分別討論，發(fā)作期多因風邪為主，夾雜寒熱偏重，緩解期則以肺脾氣虛為反復遷延的內(nèi)因[7]。綜合以上醫(yī)家的觀點，小兒AR病因病機主要是小兒素體虛弱或者為特稟體質(zhì)，感受外邪后，引動體內(nèi)伏痰而發(fā)病，而伏痰多由肺脾兩臟功能失調(diào)導致，肺脾在AR的疾病發(fā)展過程中兩臟互為因果，母病及子或子病及母，如此遷延反復難愈，成為AR反復發(fā)作的“夙根”。

2 穴位貼敷的作用機制

2.1 穴位貼敷的中醫(yī)作用概述穴位貼敷法是以中醫(yī)整體觀念和經(jīng)絡腧穴作為理論基礎，辨證后，選取中藥刺激穴位，通過人體體表穴位吸收藥物，并在藥物、經(jīng)絡腧穴的雙重作用下起到調(diào)理臟腑氣機和治療疾病的作用。穴位貼敷法治療小兒AR主要通過藥物、經(jīng)絡腧穴2個方面發(fā)揮作用。

2.1.1 藥物作用AR穴位貼敷療法所用藥物基本沿用《張氏醫(yī)通》中的白芥子涂法處方，貼敷藥物多歸肺經(jīng)，肺在竅為鼻，藥物走肺經(jīng)，則肺氣宣暢，鼻竅得養(yǎng)而通利。且藥物性味以辛溫為主，溫以溫肺，辛以散寒，辛溫藥性的中藥可以溫肺散寒、溫散并行，使寒邪得去。后世醫(yī)家在應用過程中逐漸形成了以白芥子為君藥，細辛、甘遂為臣藥，延胡索為佐藥，生姜汁為使藥的組方原則，這些藥物大都是辛、溫，氣味醇厚之品，其藥性首先透入皮毛，后通過腧穴進入經(jīng)脈，隨氣血運行至鼻竅，從而發(fā)揮藥物的治療作用。馬欣等[8]基于古今醫(yī)案云平臺通過數(shù)據(jù)挖掘歸納出穴位貼敷治療變應性鼻炎的核心藥物為白芥子、細辛、醋甘遂、延胡索、麻黃等。

白芥子性辛溫，歸肺、胃經(jīng)，可溫肺豁痰利氣，散結(jié)通絡止痛。現(xiàn)代藥理研究表明白芥子的化學成分具有一定刺激性，有助于促進透皮吸收。鄉(xiāng)世健[9]研究表明白芥子中的有效成分白芥子揮發(fā)油為透皮促進劑，可以顯著促進細辛、延胡索、麻黃中的有效成分經(jīng)皮滲透吸收，從而發(fā)揮治療作用。細辛性辛溫，歸肺、腎經(jīng)，具有解表散寒、溫肺化飲、通竅止痛之功。細辛中的有效成分細辛揮發(fā)油具有抗炎、抗變態(tài)反應的作用，細辛揮發(fā)油能明顯降低AR豚鼠血液中組胺的含量,改善鼻黏膜的局部炎癥細胞浸潤[10]。延胡索性辛苦溫，歸肝、脾、心經(jīng)，可辛散溫通，活血行氣止痛。延胡索有抗菌、抗炎的作用。程星燁[11]通過實驗發(fā)現(xiàn)延胡索提取物可以抑制肥大細胞的組胺釋放，從而抑制過敏反應。甘遂性苦寒，有毒，歸肺、腎、大腸經(jīng)，具有消腫散結(jié)、泄水逐飲之功。甘遂醋制后可減輕毒性，研末外敷消腫散結(jié)之功更強。麻黃性辛溫，歸肺、膀胱經(jīng)，具有宣肺利水、發(fā)汗解表之功。麻黃具有抗炎、抗過敏、抑制免疫反應等作用。張國瑗[12]發(fā)現(xiàn)麻黃中的有效成分偽麻黃堿可以抑制過敏介質(zhì)的釋放，能通過刺激收縮鼻腔和黏膜的毛細血管，達到抗過敏等作用，從而有效緩解AR鼻黏膜充血癥狀。

2.1.2 經(jīng)絡腧穴作用 中醫(yī)學認為氣血的運行有賴于經(jīng)絡的暢通，若經(jīng)絡不通，氣血郁滯，陰陽失調(diào)，則易使臟腑功能紊亂，而發(fā)生變態(tài)反應。因此，疏通經(jīng)絡，調(diào)和氣血，扶正祛邪是中醫(yī)治療變應性疾病的重要方法，尤其在穴位貼敷等外治法中抗過敏作用更為明顯?，F(xiàn)代研究表明，經(jīng)絡和穴位不同于血管和血液，它可以使藥物直接到達相關臟腑發(fā)揮作用。穴位貼敷治療小兒AR所選經(jīng)絡以足太陽膀胱經(jīng)和督脈為主。足太陽膀胱經(jīng)循行于人體背部，為陽中之陽，是一身之屏障，故刺激本經(jīng)腧穴，如風門、膏肓等可以鼓舞正氣，抵御外邪襲肺。加之膀胱經(jīng)上匯集臟腑元氣之背俞穴，如肺俞、脾俞、腎俞等，故又能補益臟腑虛損。研究[13]表明，背俞穴的分布規(guī)律與脊神經(jīng)節(jié)段性分布特點大致吻合，既是內(nèi)臟疾病的體表反應區(qū)，又是治療內(nèi)臟疾病、調(diào)整內(nèi)臟功能的相應穴位。再則根據(jù)“經(jīng)脈所過，主治所及”的治療原則，足太陽膀胱經(jīng)起于目內(nèi)眥，上額，交巔，與鼻根相連，因此藥物作用也可通過足太陽膀胱經(jīng)循行至鼻竅，從而發(fā)揮治療作用。

督脈為“陽脈之?！?，總督人體一身陽氣，對十二經(jīng)脈起著統(tǒng)攝調(diào)節(jié)的作用。督脈與足太陽膀胱經(jīng)通過大椎穴相連，刺激大椎穴可益陽固表，祛邪扶正，與背俞穴功效相輔相成，符合AR的病機。鼻通督脈，因此鼻與大椎穴關系密切，大椎穴對于改善鼻黏膜過敏反應效果顯著。蔡秀薇[14]采用中藥熱敷大椎穴治療AR總有效率為92.5%（38/40），且治療后IgG水平高于對照組（P＜0.01），該研究表明刺激大椎穴可以增強機體免疫力，從而更好地預防AR。

2.2 穴位貼敷的現(xiàn)代醫(yī)學作用機制

2.2.1 調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)

2.2.1.1 調(diào)節(jié)Th1和Th2細胞平衡CD4+T淋巴細胞在AR炎癥反應中起核心作用，其輔助細胞有Th1和Th2兩種亞型。正常情況下，Th1和Th2細胞分泌具有不同功能的細胞因子,兩種細胞發(fā)揮既相互促進又制衡的免疫調(diào)節(jié)作用。當機體受到異?？乖碳r，這種平衡被破壞，進而細胞免疫反應減弱后引起異常的免疫應答，從而引發(fā)AR[15-16]。穴位貼敷可以調(diào)整Th1和Th2細胞的平衡水平。陳靜等[17]通過實驗發(fā)現(xiàn)穴位貼敷可以顯著升高AR大鼠Th1細胞因子干擾素-γ（IFN-γ）水平，并降低Th2細胞因子白介素-4（IL-4）水平，使Th1和Th2細胞的不平衡狀態(tài)得到恢復。胡海宇等[18]通過大鼠行為學實驗發(fā)現(xiàn)穴位貼敷可以下調(diào)血清IL-4、上調(diào)血清IFN-γ，調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡，進而降低IgE，減輕AR的癥狀。金禹彤等[19]研究表明白芥子貼膏穴位貼敷可降低AR大鼠IL-6、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平，升高IFN-γ水平。由此可見，升高Th1細胞水平和降低Th2細胞水平是穴位貼敷治療AR的機制之一。

2.2.1.2 調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)性T細胞（regulatory T cell，Treg）和Th17細胞平衡 隨著對AR認識的深入，有研究人員發(fā)現(xiàn)AR的發(fā)生機制還涉及Treg和Th17細胞之間的失衡[20]。Treg細胞在抑制組織炎癥反應和平衡自身免疫耐受中發(fā)揮著重要作用，而T17細胞在炎癥過程中則發(fā)揮促進組織炎癥反應的作用[9]。陳靜等[21]通過實驗發(fā)現(xiàn)超微粉和普通粉穴位貼敷可以顯著降低AR大鼠IL-17水平，降低轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）含量，說明穴位貼敷使得Treg和Th17細胞的水平趨于平衡，從而達到治療AR的目的。穴位貼敷療法可通過調(diào)節(jié)Th1/Th2和Treg/Th17細胞平衡治療AR，且在臨床治療中由于小兒皮膚嬌嫩，生白芥子對患兒皮膚具有較大的刺激性，故多用炒白芥子代替生白芥子，以來降低治療過程中患兒的痛苦。

2.2.2 減輕鼻黏膜炎癥細胞浸潤

2.2.2.1 減輕鼻黏膜嗜酸性粒細胞（EOS）聚集EOS與AR有著密切的關系，它是AR炎癥過程中的重要指標，是AR炎癥過程中的效應細胞，EOS對鼻黏膜的浸潤和鼻黏膜慢性及高反應性炎性病變是AR的重要特征[22]?，F(xiàn)代研究表明，穴位貼敷可以通過減少EOS局部聚集來達到抑制鼻部癥狀的目的，從而治療AR。向希雄等[23]通過穴位貼敷和藥物分別治療小兒AR，發(fā)現(xiàn)穴位貼敷可以顯著降低AR患兒血清EOS表達，從而減輕變態(tài)反應性炎癥的發(fā)生。胡彬雅等[24]通過三伏三九穴位貼敷配合鼻腔沖洗治療幼兒AR，以單純生理鹽水沖洗鼻腔作為對照組，結(jié)果顯示治療后治療組患兒鼻分泌物EOS密度少于對照組（P＜0.05），從而減少炎癥介質(zhì)釋放，改善鼻腔黏膜的炎癥反應。陳姍等[25]通過實驗發(fā)現(xiàn)穴位貼敷可以有效減少AR大鼠EOS浸潤，減輕機體的炎癥反應程度。陳靜等[26]采用中藥超微粉穴位貼敷和丙酸氟替卡松分別干預AR大鼠，發(fā)現(xiàn)穴位貼敷組大鼠EOS計數(shù)低于丙酸氟替卡松組（P＜0.05），表明穴位貼敷療法在減少EOS浸潤方面效果優(yōu)于丙酸氟替卡松。

2.2.2.2 減少鼻黏膜腺體肥大細胞（MC）MC在AR的發(fā)病過程中起到了重要作用，是AR炎癥反應第一階段的主要效應細胞。閆建純等[27]研究發(fā)現(xiàn)，鵝蝥藿香粒穴位貼敷能夠抑制AR小鼠MC活化，減少炎癥因子分泌和炎癥介質(zhì)產(chǎn)生，從而發(fā)揮抗過敏作用，有效地治療AR。

2.2.3 抑制Toll樣受體（TLRs）介導的炎癥通路AR的發(fā)病機制涉及許多信號通路，TLR-NF-κB通路是與AR相關的最具有代表性的信號通路。NF-κB因子可促進大量炎癥細胞浸潤、聚集，引起或加重機體炎癥反應[28]。金禹彤等[29]通過實驗發(fā)現(xiàn)丙酸氟替卡松組和穴位貼敷組大鼠鼻黏膜TLR4 mRNA、NF-κB mRNA、TLR4蛋白、NF-κB蛋白相對表達量均低于模型組（P＜0.05），且穴位貼敷組大鼠鼻黏膜TLR4 mRNA、NF-κB mRNA及蛋白相對表達量均低于丙酸氟替卡松組（P＜0.05），說明穴位貼敷能下調(diào)AR大鼠NF-κB的表達，減少炎癥細胞因子的釋放，從而發(fā)揮抗炎作用。

3 小結(jié)與展望

穴位貼敷法是傳統(tǒng)的中醫(yī)外治法，以皮膚作為給藥途徑，通過穴位連接經(jīng)脈，再通過經(jīng)脈連接臟腑，進而治療相關臟腑疾病。穴位貼敷治療AR的作用機理取得了一定的研究進展，但也存在一些問題。首先，缺乏AR病證結(jié)合的動物模型，因而未能進行證型與細胞因子、炎癥細胞和炎癥介質(zhì)相結(jié)合的相關研究，不能突出中醫(yī)辨證論治的優(yōu)勢；其次，降低副交感神經(jīng)活性可能是穴位貼敷治療AR的機制之一，但目前臨床研究和動物實驗尚未有針對這一方面的研究，有待未來開展更深入研究[30]；第三，TLRs介導的信號通路有很多，目前穴位貼敷的作用機制研究局限于TLRs/NF-κB通路，未來可以進一步深入探究其他信號通路，為臨床提供更多治療思路。