針刺治療卒中后抑郁癥的機(jī)制研究進(jìn)展*

蔡 媧，高 行，魏溪芳，張 堃，劉 冉，張靜若，沈衛(wèi)東

（1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院，上海 201203；2.嘉興市中醫(yī)醫(yī)院，浙江 嘉興 314001）

卒中后抑郁（post stroke depression，PSD）作為腦卒中后遺癥中的神經(jīng)精神類并發(fā)癥，相關(guān)的臨床研究始于Martin Roth、Folstein和Robinson等學(xué)者，其將PSD與心腦血管疾病的關(guān)聯(lián)度、腦卒中患者的抑郁癥易感度及PSD的行為學(xué)癥狀進(jìn)行了首次的研究和分析。近年來(lái)，最新的系統(tǒng)評(píng)價(jià)研究[1]顯示有將近30%的患者會(huì)在卒中后5年內(nèi)出現(xiàn)抑郁癥的癥狀。同時(shí)，研究顯示腦卒中后死亡率與PSD的發(fā)病率呈正相關(guān)，其導(dǎo)致心血管疾病死亡率增加。目前，臨床上治療PSD以西藥為主，包括去甲替林、曲唑酮、西酞普蘭、哌甲酯、氟西汀和瑞波西汀等，其中氟西汀的使用率最高，西藥對(duì)于減輕PSD的癥狀有一定療效，但其仍存在極大的副作用，如增加腦出血[2]、中風(fēng)、心肌梗死的概率[3]。心理護(hù)理和干預(yù)也可改善PSD的癥狀[4-5]，但療效不持久。前期臨床研究結(jié)果顯示，針刺能有效地改善PSD的抑郁癥狀，其效果優(yōu)于西藥，具有副作用小、療效持久的優(yōu)點(diǎn)，值得進(jìn)一步的研究和推廣。目前，有關(guān)針刺治療抑郁癥的作用機(jī)制尚不明確，本文收集了近23年（1997—2020年）來(lái)中國(guó)知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)中有關(guān)針刺治療抑郁癥的臨床和機(jī)制研究并進(jìn)行歸納分析，擬將針刺治療PSD癥的機(jī)制研究總結(jié)如下。

1 調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)

1.1 調(diào)節(jié)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)和受體前期研究顯示，PSD患者皆會(huì)出現(xiàn)中樞單胺類神經(jīng)遞質(zhì)失調(diào)[6-7]。單胺類神經(jīng)遞質(zhì)包括多巴胺（DA）、去甲腎上腺素（NE）、5-羥色胺（5-HT）和5-羥基吲哚乙酸（5-HIAA）等；單胺類神經(jīng)遞質(zhì)受體包括去甲腎上腺素α2受體（NEα2R）、5-羥色胺1A受體（5-HT1AR）和5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體（5-HTT）。PSD損傷腦干和其他結(jié)構(gòu)可以升高NEα2R和5-HT1AR的表達(dá)，降低5-HTT、5-HT和NE的含量。NE對(duì)大腦內(nèi)部的獎(jiǎng)勵(lì)系統(tǒng)、學(xué)習(xí)區(qū)域和記憶區(qū)域有直接影響，對(duì)情緒有積極影響。研究表明，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的低水平NE可導(dǎo)致抑郁[8]。PSD患者出現(xiàn)抑郁、焦慮、失眠、內(nèi)分泌失調(diào)、運(yùn)動(dòng)抑制等癥狀時(shí)5-HT活性降低，腦脊髓液內(nèi)的5-HT濃度下降；血清5-HT濃度升高后抑郁癥狀則明顯好轉(zhuǎn)，而抑制5-HT合成會(huì)誘發(fā)抑郁癥狀[9]?？梢?jiàn)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)在對(duì)PSD的抑郁癥狀調(diào)節(jié)中具有重要的作用。大量基礎(chǔ)研究[10-12]表明針刺能通過(guò)增加大鼠腦區(qū)或血漿單胺類神經(jīng)遞質(zhì)DA、NE和5-HT的含量來(lái)改善PSD大鼠的抑郁癥狀。臨床研究[13-15]亦表明針刺可以通過(guò)提高患者血清DA、NE和5-HT水平來(lái)改善腦卒中后患者的抑郁癥狀。其他研究者[11-12]亦發(fā)現(xiàn)針刺能降低NEα2R、5-HT1AR的表達(dá)量，升高5-HTT的含量，進(jìn)而調(diào)節(jié)NE和5-HT含量，從而發(fā)揮其抗抑郁的療效。

1.2 調(diào)節(jié)氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)抑郁癥的發(fā)病與谷氨酸（Glu）與γ-氨基丁酸（GABA）變化有關(guān)。GABA表達(dá)增多具有神經(jīng)毒作用，腦缺血使興奮性氨基酸增加，胞內(nèi)Ca2+聚集，導(dǎo)致神經(jīng)元死亡，進(jìn)而加重抑郁。氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)分為興奮性[如谷氨酸（Glu）]和抑制性[如γ-氨基丁酸（GABA）]。有研究[16]發(fā)現(xiàn)針刺可降低Glu含量，緩解PSD癥狀。其他研究者[17]發(fā)現(xiàn)針刺對(duì)PSD患者的作用機(jī)制與調(diào)節(jié)GABA水平有關(guān)。

2 改善神經(jīng)內(nèi)分泌功能紊亂

PSD與下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）的調(diào)節(jié)功能紊亂有關(guān)[18]。PSD屬于卒中后患者的應(yīng)激反應(yīng)之一，其會(huì)打破HPA軸的內(nèi)穩(wěn)態(tài)機(jī)制并令HPA軸功能亢進(jìn)，其嚴(yán)重程度與促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）升高、皮質(zhì)醇增多、GR失敏呈正相關(guān)。PSD患者血中ACTH、皮質(zhì)醇的濃度增高與腦卒中初期嚴(yán)重的腦組織破壞和逐漸的慢性負(fù)性應(yīng)激導(dǎo)致HPA軸異常活躍有關(guān)。研究[19]發(fā)現(xiàn)針刺可明顯降低PSD患者的ACTH、皮質(zhì)醇水平，可見(jiàn)針刺能夠通過(guò)抑制HPA軸功能亢進(jìn)來(lái)改善PSD。

3 保護(hù)神經(jīng)元、促進(jìn)神經(jīng)再生功能

腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）可通過(guò)維持中樞神經(jīng)元的生存、生長(zhǎng)和分化來(lái)抑制海馬神經(jīng)元凋亡，從而保護(hù)大腦免于缺血性損傷[20]。研究[21]發(fā)現(xiàn)針刺可顯著提升PSD患者血清BDNF水平。研究[16]表明針刺可通過(guò)提升BDNF水平來(lái)促進(jìn)中樞神經(jīng)再生功能，從而緩解PSD的癥狀。另有研究[22]發(fā)現(xiàn)電針可促進(jìn)PSD大鼠腦細(xì)胞生長(zhǎng)因子EGF、BFGE的表達(dá)。亦有研究[23]發(fā)現(xiàn)電針可激活中風(fēng)后抑郁大鼠海馬區(qū)Shh-Gli1信號(hào)通路，增加Bcl-2表達(dá)，減少Bax表達(dá)，并增加Bcl-2/Bax比率，對(duì)海馬神經(jīng)元凋亡有保護(hù)作用，進(jìn)而改善PSD的抑郁癥狀。

4 降低炎癥因子、減少氧化應(yīng)激損傷

研究[24]顯示，腦卒中后促炎性細(xì)胞因子表達(dá)上升與PSD的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。炎性細(xì)胞介質(zhì)如IL-1β、IL-6和TNF-α等增多導(dǎo)致體內(nèi)炎癥反應(yīng)增強(qiáng)，遞質(zhì)受體對(duì)5-HT再吸收攝取被強(qiáng)化，導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)的失衡，提示炎癥因子可能與PSD的發(fā)生有關(guān)。多項(xiàng)研究[25-29]表明針灸能夠通過(guò)減少促炎性細(xì)胞因子IL-1β、IL-6和TNF-α水平來(lái)減輕PSD的抑郁癥狀。炎癥反應(yīng)可激活氧化應(yīng)激反應(yīng)，使SOD、GSH等抗氧化酶減少，氧化產(chǎn)物增多，線粒體功能受損，進(jìn)一步加重炎癥反應(yīng)，升高氧化產(chǎn)物水平，進(jìn)而加重PSD。另有研究[28]表明針刺能夠通過(guò)增加抗氧化物SOD、GSH水平，減少氧化產(chǎn)物MDA的產(chǎn)生來(lái)減少氧化應(yīng)激損傷，從而減輕PSD的抑郁癥狀。

5 其他相關(guān)機(jī)制

5.1 調(diào)節(jié)同型半胱氨酸水平研究[30]表明血清同型半胱氨酸（Hcy）可破壞NE能神經(jīng)元及5-HT能神經(jīng)元，導(dǎo)致神經(jīng)毒性產(chǎn)物增多并影響神經(jīng)元的正常功能，進(jìn)而加重PSD的癥狀。研究[31]發(fā)現(xiàn)針刺可通過(guò)調(diào)節(jié)血清Hcy的代謝來(lái)改善PSD。

5.2 調(diào)控胰島素樣生長(zhǎng)因子-1水平在正常情況下，胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（IGF-1）在體內(nèi)維持相對(duì)濃度。但是，當(dāng)IGF-1濃度過(guò)度異常，則會(huì)引起情感類相關(guān)疾病出現(xiàn)[32]。IGF-1的異常表達(dá)通過(guò)與HPA軸的反饋機(jī)制而作用于單胺類神經(jīng)遞質(zhì)而致PSD發(fā)生發(fā)展。研究[33-35]發(fā)現(xiàn)針刺治療卒中后抑郁與下調(diào)IGF-1水平有關(guān)。

5.3 調(diào)節(jié)S100B蛋白濃度S100B蛋白是由存在于腦部中樞神經(jīng)系統(tǒng)的星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，S100B與5-HT能神經(jīng)纖維互相影響。高濃度S100B蛋白可產(chǎn)生神經(jīng)毒性，阻礙海馬及前額皮層的神經(jīng)再生和神經(jīng)可塑性，故PSD的發(fā)生與S100B蛋白有關(guān)。研究[36]顯示針刺可減低PSD患者血清S100B蛋白濃度。

5.4 調(diào)控鐵蛋白含量在精神心理疾病中，血清鐵蛋白（SF）可引發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)，促進(jìn)抑郁的發(fā)生發(fā)展。作為腦梗死的急性反應(yīng)生成物，SF參與了腦卒中后腦組織缺血狀態(tài)下的炎癥反應(yīng)，而促炎性細(xì)胞因子的上調(diào)與PSD的發(fā)生明顯相關(guān)。研究[37]表明針刺可通過(guò)降低PSD患者血清SF含量來(lái)改善PSD抑郁癥狀。

6 小 結(jié)

目前，有關(guān)PSD發(fā)病機(jī)制的研究相對(duì)較少。從現(xiàn)有的研究來(lái)看，PSD的發(fā)病機(jī)制與心理學(xué)、社會(huì)學(xué)和生物學(xué)有關(guān)[38]。PSD與腦卒中嚴(yán)重度、身體日常功能和認(rèn)知功能有密切聯(lián)系。但機(jī)體功能障礙是否與PSD的進(jìn)展有關(guān)，以及腦損傷是否與功能障礙和抑郁的雙向功能有關(guān)還有待進(jìn)一步研究。PSD與生物學(xué)因素有相關(guān)性：包括增多的單胺類物質(zhì)[39]、HPA軸異常[40]、前額皮層回路異常[41]、神經(jīng)可塑性[42]、谷氨酸神經(jīng)遞質(zhì)變化[43]及促炎癥因子的增多[44]。

針刺治療PSD的所有相關(guān)機(jī)制皆有內(nèi)在聯(lián)系，其中神經(jīng)遞質(zhì)失調(diào)作為PSD發(fā)生發(fā)展的主線，其變化與神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂，神經(jīng)再生障礙，炎癥反應(yīng)與氧化應(yīng)激反應(yīng)，以及其他可能機(jī)制皆有一定的關(guān)聯(lián)。神經(jīng)遞質(zhì)包括單胺類神經(jīng)遞質(zhì)和氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)，其改變量與PSD的抑郁癥狀改善程度相關(guān)。調(diào)控神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)、減少神經(jīng)再生障礙、抑制炎癥反應(yīng)與氧化應(yīng)激反應(yīng)是神經(jīng)遞質(zhì)改變的上行通路，可起到改善PSD的目的。

大量臨床研究已證實(shí)針灸治療PSD臨床療效確切，但針刺治療PSD的機(jī)制研究較少，原因如下：（1）目前卒中后抑郁癥的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，因此目前針刺治療PSD的機(jī)制研究從各個(gè)角度入手，缺乏系統(tǒng)性，尚無(wú)定論；（2）針刺治療PSD的穴位選擇、操作手法、時(shí)間、頻率均無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，故相關(guān)的機(jī)制研究難以平行比照；（3）大多數(shù)針刺治療PSD的機(jī)制研究的研究方法單一，僅僅是對(duì)某一個(gè)指標(biāo)的測(cè)定，機(jī)制研究有待深入。今后的研究應(yīng)更加提升科學(xué)性和質(zhì)量，從而挖掘針刺治療PSD的確切機(jī)制，為針刺治療PSD提供科學(xué)依據(jù)，以期更好地指導(dǎo)臨床應(yīng)用。