中醫(yī)藥治療高尿酸血癥誘導腎臟內皮功能損傷的研究進展*

林評蘭，徐 琳，吳 明，黃 迪，葉朝陽，高建東

（上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院/上海中醫(yī)藥大學中醫(yī)腎病研究所/肝腎疾病病證教育部重點實驗室（上海中醫(yī)藥大學）/上海市中醫(yī)臨床重點實驗室，上海 201203）

慢性尿酸性腎損傷是指由于血尿酸升高及尿酸結晶沉積引起的腎結石或腎間質部位的炎癥損傷[1-2]。研究表明高尿酸血癥通過誘導炎癥、氧化應激等導致的腎臟內皮功能損傷是尿酸性腎損害的重要預判因素[3-4]。尿酸性腎損害引起腎功能減退及腎臟結構破壞，是進展為終末期腎衰竭的關鍵病理環(huán)節(jié)[5]。腎臟是一個血管富集的器官，血管內皮作為重要的內分泌、旁分泌器官，是血管自我平衡的重要調節(jié)因素[6]。腎臟血管內皮暴露于尿酸、炎癥因子等致病因素中，內皮細胞合成和釋放的細胞因子之間平衡紊亂，導致血管壁通透性增加、血管舒張收縮失衡、炎癥反應加劇[7]，引起腎臟入球小動脈血流動力學改變誘導血管壁增厚、硬化等病變。高尿酸血癥患者血清尿酸水平升高，導致內皮依賴性的血管舒張功能下降并誘導炎癥，引起腎小球濾過率下降[8]。動物實驗研究顯示，高尿酸血癥模型大鼠具有腎小球小動脈病變和腎小球硬化等病理表現(xiàn)。

目前西醫(yī)治療高尿酸血癥主要以降低血尿酸水平、控制基礎疾病為主，主要采用抑制尿酸生成及促尿酸排泄藥物，存在一定局限性且副作用較大。中醫(yī)學認為高尿酸血癥腎損傷的病機特點為脾腎虧虛為本，濕濁瘀痹為標，調補脾腎，恢復臟腑功能，能使?jié)駶崽叼錾蔁o源，有助于降低患者血尿酸水平、延緩高尿酸血癥腎損傷、保護殘余腎功能，具有安全性高、療效顯著等優(yōu)點。筆者綜述了高尿酸血癥誘導腎臟內皮功能損傷的作用機制及中醫(yī)藥治療高尿酸血癥引起的腎臟內皮功能損傷的研究進展，以期為臨床防治高尿酸血癥腎損傷提供新思路。

1 高尿酸血癥致腎臟內皮細胞損傷的機制

1.1 腎臟內皮細胞損傷高尿酸模型小鼠的尿酸水平與血清中一氧化氮（NO）含量、超氧化物歧化酶（SOD）濃度呈負相關；高尿酸可導致內皮細胞水腫、部分細胞從血管壁上脫落、細胞間隙擴大等病理改變[9]。目前研究表明，尿酸可能通過誘導腎臟內皮細胞炎癥反應、影響腎臟內皮細胞線粒體功能及抑制一氧化氮合酶（nitric oxide synthase,NOS）的活性等不同機制損傷內皮細胞功能[10]。

1.2 腎臟內皮細胞線粒體功能損傷生理水平的尿酸在細胞外液中具有抗氧化的作用，但高尿酸或尿酸結晶作為外源性的病原相關分子模式通過陰離子轉運體進入內皮細胞則能成為促氧化劑，通過促使黃嘌呤氧化酶及還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶活化，快速誘導氧化應激反應，迅速產生大量活性氧自由基（ROS），其中包括超氧陰離子、羥自由基、過氧化氫、NO、過氧自由基等[11]。此類物質存在未配對的電子，保持著十分活潑的化學性質。

尿酸通過氧化應激引起的腎臟內線粒體穩(wěn)態(tài)失衡、功能損傷是內皮細胞損傷的主要機制之一。線粒體作為細胞能量產生中心和ROS產生的重要場所，不僅可過度生成ROS，同時也是ROS的作用靶點[12]。HONG Q等[13]研究表明，在高濃度的尿酸刺激下，內皮細胞功能紊亂，主要表現(xiàn)為一氧化氮合酶蛋白表達下調、一氧化氮釋放減少，其機制是高濃度的尿酸引起內皮細胞線粒體內鈣離子超載，并增加活性氧、過氧化氫、線粒體內氧自由基含量。線粒體氧化應激增加會進一步促使脂質過氧化、動脈粥樣硬化及胰島素抵抗的發(fā)生。SáNCHEZ-LOZADAL G等[14]發(fā)現(xiàn)高尿酸模型大鼠腎組織中線粒體DNA大量損傷，尿酸引起的內皮細胞功能紊亂與線粒體損傷有關，具體表現(xiàn)為線粒體質量和三磷酸腺苷水平下降，以及順烏頭酸酶2、烯酰輔酶A水合酶表達較低。

1.3 腎臟內皮細胞炎性損傷尿酸氧化過程中產生的大量ROS，會引起體內氧化系統(tǒng)與抗氧化系統(tǒng)的失衡，導致生物大分子、細胞乃至組織損傷[15]。ROS以內源性損害相關分子模式作用于硫氧還蛋白，釋放硫氧還蛋白相互作用蛋白，激活亮氨酸富集的核苷酸結合寡聚結構3（nachtleucine-rich repeat and pyrindomain containing protein3，NLRP3）炎性小體。NLRP3炎性小體是機體固有免疫系統(tǒng)的重要組成部分，能夠形成活化的炎性胱天蛋白酶-1[16]，進一步剪切促炎性細胞因子白細胞介素-1β（IL-1β）、白細胞介素-18（IL-18）的前體至成熟形式,激活下游炎癥通路，誘發(fā)炎癥因子細胞間黏附因子、血管內黏附因子（vascular cell adhesion molecule,VCAM）在內皮細胞募集，以致炎癥放大造成腎臟損傷。同時，炎癥因子腫瘤壞死因子（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）、單核細胞趨化蛋白1（MCP-1）、細胞間黏附分子1（ICAM-1）等在尿酸的作用下表達量也明顯上升。研究表明，高尿酸血癥可引起小鼠腎臟及內皮細胞NLRP3炎癥小體激活，導致促炎性細胞因子IL-1β、IL-18及Caspase-1分泌增多，能夠促進血管內膜的增生[17]。蔡珊珊等[18]應用氧嗪酸鉀誘導大鼠高尿酸血癥，發(fā)現(xiàn)大鼠C反應蛋白、TNF-α、丙二醛（MDA）、內皮素-1（ET-1）、IL-6水平顯著升高，NO水平顯著下降，說明尿酸升高將導致大鼠炎癥反應水平升高及內皮功能損傷。此外，連希艷等[19]通過觀察32例無癥狀高尿酸血癥原發(fā)性慢性腎小球腎炎患者血管內皮細胞功能發(fā)現(xiàn)，血尿酸能直接刺激T淋巴細胞的活性，加重炎癥反應，且TNF-α、環(huán)氧酶-2、MCP-1等炎癥指標的變化也與內皮功能損傷指標NO、ET-1、纖溶酶原激活物抑制物-1的變化趨勢相同。

1.4 降低NO生物活性一氧化氮是血管內皮細胞合成釋放調控血管收縮舒張的最重要的內源性因子，能夠維持腎臟血管內皮細胞正常生理功能及血管穩(wěn)態(tài)[19]。NO的生物利用度降低、生成減少及降解增多均為血管內皮功能受損的主要表現(xiàn)，尿酸可抑制血管內皮細胞NO的產生及血管內皮細胞對乙酰膽堿的血管舒張反應，損害腎臟的血氧供應。

研究[20]顯示，在氧嗪酸鉀誘導的高尿酸血癥大鼠模型中，一氧化氮合酶底物L-精氨酸短期和長期給藥，能夠改善腎功能及腎臟結構損傷并且增加腎臟NO2-/NO3-的分泌。短期給藥能明顯緩解大鼠的系統(tǒng)性高血壓、腎小球高壓和入球小動脈損傷引起的腎臟血管緊張，其作用機制為尿酸能加速L-精氨酸分解、降低內皮源型一氧化氮合酶（eNOS）磷酸化水平和NO含量。磷酸化位點Thr495處于eNOS分子Ca2+/CaM結合位點，高濃度尿酸可抑制磷脂肌醇信號途徑，改變eNOS的空間構象，阻礙其與鈣調蛋白的相互作用，導致eNOS活性減弱。

綜上所述，高尿酸血癥可以通過多種途徑降低內皮細胞的NO水平，促進其滅活，導致血管內皮功能異常，血管舒張作用減弱，進而引起高血壓和血管病變[21]。

1.5 激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）中生物活性最強的分子，具有強烈收縮血管的功能。AngⅡ在腎臟血管、腎小球及腎小管中均有廣泛分布。研究表明RAAS的激活有導致血管內皮功能紊亂的作用，阻斷RAAS的藥物可以改善血管內皮功能[22]。研究發(fā)現(xiàn)，尿酸通過引起AngⅡ及其受體異常表達和激活，導致血管內皮細胞的損傷，血管內皮細胞損傷可以導致腎小球內高壓力、高灌注，從而引起腎小球肥大、系膜細胞增殖、腎小球動脈及腎小球內皮細胞損害，促進一系列內皮細胞因子的大量分泌，最終引起腎小球硬化、腎間質纖維化[23-24]。

2 中醫(yī)對高尿酸血癥慢性腎損傷的認識

中醫(yī)學中沒有尿酸性腎病的確切的病名，《丹溪心法》中記載為“歷節(jié)病”。高尿酸血癥腎損害是發(fā)生于腎臟的“濁瘀痹”，符合中醫(yī)學“久病入絡”的觀點。據其發(fā)病特點和臨床表現(xiàn)可歸于“痹證”“淋證”“痛風”“水腫”“虛勞”等范疇。尿酸性腎病初期脾胃虛損、痰濕內蘊，以實證多見；后期病位在脾腎，以痰瘀阻絡為主，虛實夾雜?；颊叨嘁婏嬍巢还?jié)、嗜食膏粱厚味或飲酒過度，阻礙中焦，積聚于內；久之使脾胃功能受損、脾失健運則升清降濁無權，濕濁化熱成為濕毒，聚濕生痰，痰濕內阻，血行不暢，則易導致瘀血內生，痰瘀互阻發(fā)為痛風，日久滯留血脈，肆虐為患，入臟則窮必及腎，久之腎氣衰竭，腎絡痹阻[25]。葉天士認為久病失治，邪氣久羈必然傷及血絡，“百日久恙，必傷及絡”?，F(xiàn)代醫(yī)學認為高尿酸血癥腎損傷進展過程中存在由尿酸晶體引起腎臟血管內皮細胞因子合成與分泌紊亂、血管舒張收縮失衡、炎癥反應加劇等病理變化，與中醫(yī)學中血瘀、濕濁的概念相契合，是高尿酸血癥腎臟內皮細胞損傷的病理機制。

慢性高尿酸血癥腎病中醫(yī)病機特點為“腎虛邪實，腎虛為本，痰瘀濕濁為標，虛實夾雜”，貫穿整個病程。故臨床多圍繞濕熱、血瘀、脾腎虧虛進行辨證論治，化痰降濁、活血化瘀、補腎益氣是高尿酸血癥腎損傷的基本治療原則。處方選藥多為泄?jié)峄雠浜涎a腎益氣之藥，健脾益腎治病求本，正本清源從而抑制和減少尿酸的生成，同時化濁祛瘀兼顧其標，力求蕩滌污垢促進尿酸排泄，降低血尿酸水平[26]。

3 中醫(yī)藥治療研究進展

近年來，研究表明中藥復方、單味藥及有效成分提取物可通過調節(jié)血管內皮的分泌功能、抗脂質過氧化及氧化應激、改善內皮細胞炎癥反應、抑制內皮細胞的凋亡等途徑改善內皮功能損傷。中醫(yī)學認為高尿酸血癥病理產物屬“痰濁”和“瘀血”，兩者皆為人體津血運化失常的病理產物，可導致體內微循環(huán)障礙，血流變慢，組織缺血缺氧，引起細胞炎癥和脂質代謝紊亂，是高尿酸血癥損傷血管內皮的基本病理機制[27]。

3.1 調節(jié)腎臟內皮細胞舒縮因子分泌血清尿酸升高和腎臟內皮功能損傷相伴隨發(fā)生，因此保護腎臟內皮功能不容忽視。腎臟血管的內皮細胞可分泌多種血管活性因子，能夠調節(jié)血管的舒縮功能，維持血管穩(wěn)態(tài)。中藥可通過調節(jié)NO、ET-1、血栓素A2（TXA2）、前列腺素（PGI）等由腎臟血管內皮細胞合成與釋放的血管活性因子，延緩高尿酸血癥血管內皮損傷，改善微血管血流，防止血小板聚集和黏附，減少內膜增生，從而保護腎臟血管內皮功能。

鄭媛等[28]研究發(fā)現(xiàn)消石利尿化瘀復方中藥能夠降低腺嘌呤合并酵母膏高尿酸血癥模型大鼠的血清尿酸，其作用機制與調節(jié)血管舒縮因子ET-1、血栓素B2，升高血清NO的含量相關。當歸拈痛湯具有清熱利濕、活血、健益脾氣的功效。李宇軒等[29]研究發(fā)現(xiàn)當歸拈痛湯可降低高尿酸血癥小鼠血尿酸，同時升高血清eNOS及NO含量，降低ET-1水平，保護腎臟內皮細胞及腎小球血管，改善腎功能，緩解高尿酸血癥腎臟功能損傷。

丁丹丹[30]通過觀察64例患者血清尿酸、內皮功能指標及中醫(yī)證候積分等發(fā)現(xiàn)，根據清熱化濁、活血通絡治法擬方的苓玉清絡飲可顯著降低高尿酸血癥患者的血尿酸水平，促進尿酸排泄，同時可以降低ET-1水平，提高NO水平，改善內皮細胞功能。趙坤[31]納入60例2型糖尿病合并高尿酸血癥患者，針對高尿酸血癥腎損傷患者脾腎氣虛、痰濁血瘀的臨床特點，觀察組患者予基礎治療加具有補腎健脾、祛瘀化濁功效的化濁湯，8周后觀察組患者血尿酸水平，內皮分泌因子NO、ET-1水平，以及TNF-α、IL-6等炎癥因子水平均下降，證明化濁湯可有效改善2型糖尿病合并高尿酸血癥脂代謝異常，保護血管內皮功能，延緩炎性損傷。

3.2 抑制腎臟血管內皮細胞氧化應激損傷過高水平的尿酸可被腎臟內皮細胞快速攝取，通過激活腎素—血管緊張素系統(tǒng)（RAS）、增強還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADPH）氧化酶活性、黃嘌呤氧化酶（XOD）等途徑誘導氧化應激，產生大量活性氧（ROS）引起血管內皮細胞氧化損傷，造成高尿酸血癥腎臟細胞血管內皮功能障礙。中藥復方及提取物可通過降低由尿酸引起的細胞氧化應激保護高尿酸血癥血管內皮功能，改善高尿酸血癥誘導的腎損害[32]。

延胡索提取物能通過降低血清尿酸、XOD，提高抗氧化酶的活性發(fā)揮保護高尿酸血癥小鼠氧化損傷的作用[33]。向日葵能促進高尿酸血癥模型大鼠IL-10和單核細胞趨化因子1α的表達，減少谷胱甘肽過氧化物酶、超氧化物歧化酶的產生，具有抑制氧化應激作用[34]。芒果苷可促進尿酸性腎損傷小鼠的尿酸排泄，通過降低XOD的表達水平改善高尿酸血癥腎臟內皮細胞功能損傷[35]。此外，張宸等[36]整理文獻綜述了25種中藥及5個中藥基本方，這些中藥及處方能通過抑制XOD生成尿酸及促進尿酸排泄，發(fā)揮治療高尿酸血癥腎損傷的作用。張陽等[37]納入46例高尿酸血癥患者，觀察組患者以基礎治療加泄?jié)嵬龇街委?，以健脾祛濕藥配伍活血通瘀之品，驅逐濕濁痰瘀于經絡之外，能夠有效降低血清尿酸水平。治療后觀察組患者NO、超氧化物歧化酶水平明顯上升，同型半胱氨酸水平下降，說明泄?jié)嵬龇侥芡ㄟ^增加氧自由基清除率等途徑保護血管內皮功能。

3.3 抑制腎臟血管內皮細胞炎癥反應體內及體外實驗表明血尿酸可從多方面引起血管內皮炎癥反應，在高尿酸血癥狀態(tài)下尿酸作為前炎癥因子，能通過沉積刺激局部引起炎癥反應、激活細胞內炎癥信號等途徑，促進腎臟內皮細胞炎癥反應，上調TNF-α、IL-6、MCP-1等炎癥因子表達。實驗研究發(fā)現(xiàn)具有“健脾補腎、化痰祛瘀”功效的降尿酸復方可降低氧嗪酸鉀誘導的高尿酸血癥大鼠血尿酸、MDA，升高血清過氧化氫酶（CAT），調節(jié)NLRP3炎性小體表達，保護血管內皮細胞炎癥損傷[38]。表沒食子兒茶素沒食子酸酯（EGCG）可顯著降低高尿酸血癥大鼠血尿酸及XOD水平，同時能降低主動脈MCP-1、ICAM-1、TNF-α、ET-1等血管內皮炎癥因子及黏附分子的含量，抑制炎癥反應[39]。姜黃素、金錢蓮苷、菊苣酸等可通過NF-κB信號通路抑制NLRP3及TLR2等炎癥小體，發(fā)揮降低血尿酸及由尿酸引起的內皮細胞炎癥反應[40-42]。

4 小結與展望

尿酸對腎臟的損害不僅僅是尿酸鹽結晶引起的腎內梗阻，尿酸可引起炎癥反應、線粒體損傷、NO釋放減少及RAAS系統(tǒng)激活，損傷血管內皮細胞，導致腎小球肥大和硬化、入球小動脈內皮細胞損害，引起腎間質纖維化。高尿酸血癥作為慢性腎臟病的獨立危險因素，其對腎臟內皮功能的損傷是導致腎損害的重要病理機制。目前臨床常用降尿酸藥物—別嘌醇長期服用副作用較大，其代謝過程對腎小管間質有明顯損害，不宜久服[38]。從傳統(tǒng)中藥尋找安全有效的能夠降低尿酸、保護腎臟內皮功能且對臟器損傷較小，從而改善高尿酸血癥的藥物，有著廣闊的前景。因此迫切需要拓展研究思路、借助現(xiàn)代生物學技術對改善高尿酸血癥的中藥進行多層次、多靶點深入研究，研發(fā)物質基礎明確、作用機制清楚的藥物。