中藥復(fù)方腎康寧改善慢性腎炎的研究進(jìn)展*

李 函，楊 睿，李小鋒，盛雨辰，衛(wèi)夢娟，季莉莉

（1.上海中醫(yī)藥大學(xué)/中藥研究所/中藥標(biāo)準(zhǔn)化教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，中藥新資源與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)綜合評價(jià)國家中醫(yī)藥管理局重點(diǎn)研究室，上海市復(fù)方中藥重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 201203；2.上海中醫(yī)藥大學(xué) 創(chuàng)新中藥研究院 藥物安全評價(jià)研究中心，上海 201203；3.上海市浦東新區(qū)光明中醫(yī)醫(yī)院，上海 201399；4.江西普正制藥股份有限公司，江西 井岡山 343100）

腎臟疾病是全球共同面對的重大臨床和公共衛(wèi)生問題，影響了全世界超過7.5億人[1]。近年來，慢性腎?。╟hronic kidney disease，CKD）的發(fā)病率和死亡率均呈現(xiàn)增加的趨勢，給各國醫(yī)療衛(wèi)生保健系統(tǒng)帶來極大的挑戰(zhàn)[2-4]。慢性腎小球腎炎又稱慢性腎炎，是由遺傳因素、藥物誘導(dǎo)、病毒或細(xì)菌感染等多因素引起的以腎小球病變?yōu)橹鞯囊活惣膊5]。在我國所有泌尿系統(tǒng)疾病中，慢性腎小球腎炎的發(fā)病率為21.63%，在引起終末期腎衰的各類病因中，慢性腎小球腎炎占60%以上，高居首位，遠(yuǎn)超其余腎臟疾病[6]。多數(shù)患者對慢性腎小球腎炎認(rèn)識不足，由于其起病隱匿，許多患者直至晚期才有所察覺，且該病治療預(yù)后不佳，會嚴(yán)重降低患者的生活質(zhì)量，并對患者的生命健康造成威脅[7-8]。因該病的病因及病機(jī)尚不清楚，臨床上西醫(yī)多以對癥治療為主，激素及免疫抑制劑等治療方法患者接受度低，效果不理想且副作用大。中醫(yī)臨床治療慢性腎小球腎炎時(shí)從“整體觀”和“辨證論治”相結(jié)合的思想入手具有獨(dú)特的優(yōu)勢，已有研究報(bào)道許多中藥復(fù)方及單味藥對慢性腎小球腎炎有一定的改善作用[9]。中藥復(fù)方腎康寧具有溫補(bǔ)腎陽、益氣活血、滲濕利尿的功效，腎康寧臨床用于治療慢性腎炎、血瘀所致水腫以及腎功能不全所引起的疲憊乏力、畏寒怕冷、腰膝冷痛和夜尿增多[10]。腎康寧能夠降低患者水腫程度，逆轉(zhuǎn)血清肌酐、尿素氮的升高，對腎病綜合征具有很好的療效[11]。

1 慢性腎炎的中醫(yī)辨證論治

中醫(yī)學(xué)根據(jù)慢性腎炎的臨床表現(xiàn)，將其歸屬于“腎風(fēng)”“水腫”的范疇，也可歸于“虛勞”“腰痛”范疇[12]，其病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，虛實(shí)夾雜，“本虛”以腎虛為主，“標(biāo)實(shí)”主要為血瘀和濕熱[13]。腎具有藏精和主水的功能[14]。若風(fēng)邪外感，邪留于肌，氣血瘀積則內(nèi)損其絡(luò)，此時(shí)機(jī)體升降失常，陰陽失調(diào)，精微物質(zhì)外泄，腎臟損傷，高血壓、血尿、蛋白尿由此產(chǎn)生。臨床上針對慢性腎炎的病機(jī)采用健脾益腎、活血化瘀和清熱利濕等治法已取得了一定的治療效果，如根據(jù)補(bǔ)虛法選用腎氣丸對蛋白尿有很好的治療效果，根據(jù)利濕法選用五苓散、根據(jù)祛瘀法選用溫經(jīng)湯及桂枝茯苓丸都對慢性腎炎有較好的改善作用[15]。同時(shí)已有研究表明，補(bǔ)氣藥黃芪、補(bǔ)血活血藥當(dāng)歸、活血祛瘀藥丹參、涼血逐瘀藥大黃及活血行氣藥川芎等多種單味藥的有效成分也對慢性腎炎有一定的改善作用[16]。以上說明中醫(yī)藥對慢性腎炎的治療已取得了一定的進(jìn)展。

2 腎康寧的復(fù)方組成與配伍特點(diǎn)

腎康寧是由黃芪、丹參、茯苓、澤瀉、益母草、淡附片、鎖陽、山藥共8味中藥組成的中藥復(fù)方。黃芪固本培元，滲濕消腫，健脾扶正，為該方的君藥；鎖陽、淡附片益腎助陽，丹參行血化瘀、涼血消癰，三者共為臣藥；山藥健脾和中，澤瀉、益母草與茯苓均可利水滲濕，共為該方佐使藥。丹參與黃芪配伍，前者活血化瘀，后者益氣行血，兩藥相配可以發(fā)揮出更佳的治療效果[17]。同時(shí)附子配黃芪，可以促其補(bǔ)氣益氣，培元固本，利水解毒，改善機(jī)體微循環(huán)，且有助于恢復(fù)腎臟之功能，這與附子溫陽的理論相吻合[18]。澤瀉善逐上中下三焦之水，達(dá)于膀胱及皮膚，化尿液與汗液排出，以此疏通機(jī)體水道；茯苓可助強(qiáng)健脾氣，運(yùn)化水谷、水液。澤瀉與茯苓共用，利水的同時(shí)可不傷脾不傷氣，兩者相輔相成，中焦得運(yùn)、下焦得通，膀胱運(yùn)轉(zhuǎn)通暢，水氣濕氣由上而下，直至膀胱而出，可用于所有水道不暢，濕滯氣阻，滋養(yǎng)激發(fā)機(jī)體各臟器，相互協(xié)調(diào)配合，將代謝后的津液排出[19]。同時(shí)茯苓也常與山藥配伍，用于治療脾氣不振，濕氣瘀阻，陽虛濕困，兩藥均被《神農(nóng)本草經(jīng)》列為上品[20]。山藥與茯苓合用還能補(bǔ)益脾氣，滋陰養(yǎng)陰，除濕消邪[21]。腎康寧中的八味中藥相須相使，相輔相成，共同發(fā)揮補(bǔ)腎、固表、升陽、扶正、利水的作用[22]。

3 腎康寧的藥效研究

腎康寧是已上市的中成藥制劑，目前在臨床上對慢性腎炎的治療已取得了一定的療效。已有研究者對復(fù)方藥效作用的機(jī)制進(jìn)行了一些實(shí)驗(yàn)探討，同時(shí)腎康寧復(fù)方中各單味藥及其有效成分，在利尿、減輕尿蛋白、減緩腎炎等方面也有報(bào)道，為腎康寧的臨床應(yīng)用提供了更多的科學(xué)依據(jù)。

3.1 腎康寧的臨床研究腎康寧在臨床使用能夠改善患者血清肌酐及尿素氮的升高，調(diào)節(jié)腎小球疾病進(jìn)展中的蛋白質(zhì)代謝紊亂，從而降低患者尿蛋白含量，還能夠調(diào)節(jié)該疾病過程中的脂質(zhì)代謝，明顯改善患者臨床癥狀，從而發(fā)揮其有效治療腎炎的作用[23]。郭麗娟等[11]對36例慢性腎炎患者采用腎康寧顆粒治療，對照組口服氫氯噻嗪、安體舒通、潘生汀等藥物，結(jié)果顯示腎康寧給藥組有效率為94.44%，對照組有效率為72.22%，即腎康寧顆粒治療慢性腎炎療效優(yōu)于以上西藥。李軍等[24]在臨床治療過程中對糖尿病早期腎病患者分別采用西藥治療和腎康寧膠囊聯(lián)合西藥共同治療兩種方式，發(fā)現(xiàn)腎康寧膠囊聯(lián)合西藥治療效果較好。吳瑞艷等[25]發(fā)現(xiàn)腎康寧膠囊和油菜花粉制劑、南瓜籽植物蛋白固體飲料及微量元素制劑共同聯(lián)合應(yīng)用于治療腎弱陽虛患者療效最為顯著，可明顯改善患者癥狀，且臨床應(yīng)用過程中安全性較高。以上說明腎康寧對慢性腎炎的改善作用具有很大的優(yōu)勢。

3.2 腎康寧復(fù)方的藥效實(shí)驗(yàn)研究謝強(qiáng)敏等[22]通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)腎康寧對大鼠自身免疫性腎小球腎炎和阿霉素所致的大鼠實(shí)驗(yàn)性腎損傷均有明顯的治療效果，與臨床應(yīng)用的療效一致。錢大青等[26]采用家兔陽離子化牛血清白蛋白（cationic bovine serum albumin，C-BSA）腎炎模型進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)腎康寧可顯著升高該模型家兔血清中超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）的活性，且呈現(xiàn)出明顯的劑量依賴性，同時(shí)可降低家兔血清中丙二醛（malondialdehyde，MDA）水平，改善免疫復(fù)合物型腎小球腎炎。楊解人等[27]也選取了家兔C-BSA腎炎模型對腎康寧藥效進(jìn)行評價(jià)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腎康寧能夠逆轉(zhuǎn)蛋白尿升高，改善家兔水腫狀況，提高血清白蛋白水平，降低血清肌酐和血清尿素氮含量，緩解模型家兔的腎小球腫脹，降低球內(nèi)細(xì)胞增生數(shù)目，從而恢復(fù)腎臟的正常功能，說明腎康寧對C-BSA誘導(dǎo)的慢性腎炎有良好的治療作用。

3.3 腎康寧復(fù)方中各組成中藥的藥效實(shí)驗(yàn)研究有研究發(fā)現(xiàn)黃芪對腎臟實(shí)質(zhì)細(xì)胞的代謝有顯著的改善作用[28]，對腎炎治療起到了積極作用。黃芪水煎液可利水，黃芪粉能改善實(shí)驗(yàn)性腎炎大鼠的疾病癥狀，包括減輕尿蛋白的異常增高和改善大鼠腎臟病理損傷等[29]。丹參能改善機(jī)體微循環(huán)，調(diào)節(jié)機(jī)體新陳代謝，促進(jìn)損傷修復(fù)與新組織的再生[30]。丹酚酸A是丹參的有效成分之一，可以通過抗氧化應(yīng)激等方式來減輕慢性腎功能衰竭大鼠的腎損傷，丹酚酸A與小劑量潑尼松聯(lián)用對阿霉素誘導(dǎo)的大鼠足細(xì)胞損傷有改善作用[31]。LIU X H等[32]通過代謝組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，黃芪-丹參配伍對腺嘌呤誘導(dǎo)的大鼠慢性腎病具有較好的治療作用，可能是通過恢復(fù)腎臟紊亂來減輕腎損傷，從而改善腎功能。茯苓乙醇提取物對大鼠腎病綜合征有一定的改善作用，可以降低尿蛋白含量[33]。澤瀉被廣泛應(yīng)用于各種腎病的治療[34]。尹春萍等[35]研究發(fā)現(xiàn)澤瀉水提物可明顯降低腎臟中鈣質(zhì)的含量，還可以減少腎小管中草酸鈣結(jié)晶的形成，從而達(dá)到抑制大鼠腎結(jié)石的效果。周靜等[36]發(fā)現(xiàn)中、低劑量益母草可治療腺嘌呤造模導(dǎo)致的大鼠慢性腎功能衰竭（chronic renal failure，CRF）。益母草堿是益母草的有效成分之一，可以通過抑制活性氧介導(dǎo)的核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）信號通路來改善脂多糖（lipopolysaccharides，LPS）誘發(fā)的急性腎損傷[37]。鎖陽各提取部位對不同程度的腎虛及大便不通均具有改善效果，其中以總提取物作用最強(qiáng)[38]。山藥能夠防治肝腎損害，改善腎功能[39]。LEE S C等[40]研究發(fā)現(xiàn)山藥可改善腎小管細(xì)胞的壞死與脫顆粒，改善肝中央靜脈炎癥并緩解肝臟實(shí)質(zhì)的壞死。山藥能同時(shí)對肝及腎細(xì)胞有益，具有保肝護(hù)腎的效果。由此可見，腎康寧對慢性腎炎的改善作用具有很大潛力。

4 腎康寧復(fù)方的毒性研究

腎康寧中所含淡附片為“有毒”中藥附子的炮制品，附子素有“回陽救逆第一品藥”之稱，千百年來都是防病治病的重要藥物。附子為有毒藥材，《神農(nóng)本草經(jīng)》明確將其列為下品。其中生物堿是附子中較為特征的成分，既是附子的藥理活性成分又是毒性成分，是目前附子中研究最多的化學(xué)成分[41-42]。腎康寧中應(yīng)用附子炮制品，保留藥效的同時(shí)又降低毒性，保證了復(fù)方臨床應(yīng)用的安全性。蘆志偉等[43]以高、低劑量的腎康寧膠囊對大鼠進(jìn)行長期毒性實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)腎康寧膠囊給藥后大鼠體質(zhì)量無明顯變化，且血常規(guī)與尿常規(guī)指標(biāo)均沒有發(fā)生顯著改變，同時(shí)大鼠腎組織病理學(xué)切片結(jié)果顯示腎臟組織未出現(xiàn)損傷；臨床劑量125倍的腎康寧膠囊對小鼠未產(chǎn)生急性毒性反應(yīng)，說明腎康寧膠囊基本無毒。

5 問題與展望

腎康寧對慢性腎炎的治療作用在臨床研究和實(shí)驗(yàn)研究中已得到一定的認(rèn)可，但是腎康寧在臨床使用中仍面臨一些問題。首先，腎康寧復(fù)方由于成分復(fù)雜多樣，可能是多種活性成分從多靶點(diǎn)、多層次、多方面發(fā)揮了藥效活性，而目前該藥的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及作用機(jī)制尚不明確，對于治療慢性腎炎的基礎(chǔ)研究仍較少，還需進(jìn)一步探索。其次，腎康寧復(fù)方在臨床使用時(shí)，常與其他藥物合用，而復(fù)方中含有毒性藥物淡附片，在臨床與其他藥物合用是否會出現(xiàn)毒副反應(yīng)也缺少嚴(yán)格的毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)支持。因此腎康寧復(fù)方的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)、作用機(jī)制和毒性研究將有助于其更好的臨床應(yīng)用，也可以為慢性腎炎的治療提供新的思路和靶點(diǎn)。