遠志皂苷治療腦卒中后認知障礙的研 究 進 展*

宋曉曉，程立山，侯陽波，陳智彬，肖 倩

（1.上海中醫(yī)藥大學，上海 200062；2.上海中醫(yī)藥大學附屬普陀醫(yī)院，上海 200062）

最新全球疾病負擔研究顯示，腦卒中、阿爾茨海默病（alzheimer’sdisease，AD）及其他類癡呆，已成為影響75歲以上年齡組傷殘調(diào)整壽命年（disability adjusted life year，DALY）的主要原因之一[1]。腦卒中后認知障礙（post-stroke cognitive impairment，PSCI）與腦卒中及癡呆關(guān)系密切。PSCI是指在腦卒中發(fā)病后6個月內(nèi)出現(xiàn)認知障礙的一系列綜合征，強調(diào)了腦卒中與認知障礙之間潛在的因果關(guān)系。MCHUTCHISON C A等[2]對264例NIHSS評分＜8分的腦卒中患者進行為期3年的隨訪后，發(fā)現(xiàn)腦卒中后認知障礙患者常見身體障礙，且兩者相互關(guān)聯(lián)，故而在對腦卒中患者進行身體康復治療同時，更應積極主動地改善患者的認知功能。盡管目前西醫(yī)治療PSCI的藥物種類繁多，但大多以預防進一步加重、控制危險因素和認知康復訓練為主[3]，且干預能力有限。而近幾年，中藥治療PSCI逐漸展現(xiàn)出其優(yōu)勢。

腦卒中在中醫(yī)學中屬于“中風”的范疇，可見突然昏仆、口舌歪斜、半身不遂等癥狀，多由于陰陽失調(diào)，氣血逆亂，上犯于腦引起。而認知障礙雖然在中醫(yī)學中沒有記載，但就神思遲鈍、遇事善忘、注意力下降等癥狀而言，與“癡呆”“呆證”類似。中醫(yī)學認為癡呆多由于髓減腦消，或痰瘀痹阻腦絡(luò)，或心肝火旺，神機失用導致。由此可見，腦卒中后認知障礙病位在腦，與五臟關(guān)系密切，尤其是肝、心、脾、腎[4]。中藥遠志為遠志科植物遠志（Polygala tenuifolia Willd.）或卵葉遠志（Polygala sibirica L.）的干燥根，味辛、苦、微溫，歸肺、心經(jīng)，具有寧心安神、益智強記的功效[5]。《神農(nóng)本草經(jīng)》曰：“遠志主咳逆?zhèn)小柯斆?，不忘，強志倍力?！边h志皂苷是遠志的主要活性成分，在體內(nèi)外均表現(xiàn)出廣泛的藥理作用。筆者通過搜索PubMed、Google Scholar及CNKI等數(shù)據(jù)庫獲取了近5年的文獻，從抑制Aβ聚集、減輕Aβ產(chǎn)生的神經(jīng)毒性，減少Tau蛋白異常磷酸化，消除神經(jīng)炎癥、抑制促炎細胞因子的釋放，以及調(diào)節(jié)中樞膽堿能系統(tǒng)等方面闡述了遠志皂苷延緩和抑制PSCI的研究進展，以期為臨床治療PSCI提供新思路。

1 抑制Aβ聚集、減輕Aβ產(chǎn)生的神經(jīng)毒性

腦神經(jīng)退行性改變（如AD）是PSCI發(fā)病機制之一[6]，若AD合并腦卒中，其癡呆的進展程度亦會加重[7]。目前研究認為大腦內(nèi)Aβ異常聚集，可促進凋亡效應因子Bax的表達，改變Bax/Bcl-2之間的平衡，產(chǎn)生神經(jīng)毒性，最終導致神經(jīng)元受損和凋亡，是AD主要的發(fā)病機制之一。而既往研究表明，腦卒中的一系列病理反應可使腦中Aβ加速聚集，導致突觸功能障礙，引起認知功能下降和癡呆的發(fā)生[8]。PSCI患者的血漿Aβ含量增高，并且含量水平隨認知功能下降呈上升趨勢[9]。同時，Aβ聚集、腦血管因素與認知功能之間關(guān)系密切，可前瞻性預測正常老人的認知功能[10]。因此，Aβ為PSCI發(fā)生的重要影響因子。PSCI存在時期較短、病情不穩(wěn)定、變化快，可進展為AD或其他類型癡呆，亦可逆轉(zhuǎn)為正常認知狀態(tài)。如何在這個狀態(tài)可變的窗口期對其進行干預，早期抑制Aβ聚集、減輕Aβ產(chǎn)生的神經(jīng)毒性，盡可能阻止癡呆的發(fā)生，成為了治療目標。

遠志皂苷可以減輕Aβ誘導的神經(jīng)毒性，對大腦神經(jīng)元具有保護作用[11]。研究發(fā)現(xiàn)，遠志皂苷可通過調(diào)控AMPK/mTOR/ULK1通路，增加Beclin-1及LC3-Ⅱ/Ⅰ蛋白水平激活自噬，保護SH-SY5Y細胞免受Aβ積聚物誘導的神經(jīng)毒性，逆轉(zhuǎn)AD病理變化引起的神經(jīng)元調(diào)亡[12-13]，明顯減少小鼠大腦內(nèi)Aβ沉積，降低Aβ誘導的神經(jīng)元凋亡。遠志皂苷還可增強生長相關(guān)蛋白43和微管相關(guān)蛋白2的形態(tài)學變化和蛋白表達，從而保護PC12神經(jīng)細胞，抑制神經(jīng)細胞凋亡[14]。同時，研究表明Aβ積聚可引起大腦神經(jīng)元軸突變性和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中斷，從而導致記憶障礙[15]。由于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)破壞后只有少數(shù)可恢復，因此在疾病發(fā)展的早期階段預防軸突變性至關(guān)重要。KUBOYAMA T等[16]發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元胞吞作用可引起Aβ誘導的神經(jīng)生長錐塌陷、軸突變性和記憶障礙，而遠志皂苷可以抑制神經(jīng)元生長錐內(nèi)吞作用，阻止Aβ誘導的神經(jīng)生長錐塌陷和軸突變性，從而改善記憶障礙，是抑制神經(jīng)元內(nèi)吞作用的認知障礙預防藥物。

2 減少Tau蛋白異常磷酸化

腦卒中與神經(jīng)退行性疾病之間存在相似之處。Tau蛋白的過度磷酸化在胞內(nèi)形成神經(jīng)元纖維結(jié)，亦是AD的發(fā)病機制之一。目前研究表明，血漿Tau蛋白也是PSCI的重要影響因素，并且與病情進展相關(guān)[17]。急性腦卒中可能會增強或觸發(fā)Tau蛋白連鎖神經(jīng)變性，同時伴有神經(jīng)元丟失。IHLE-HANSEN H等[18]在腦卒中患者發(fā)病1年后檢測磷酸化Tau蛋白含量，發(fā)現(xiàn)其含量與腦萎縮程度相關(guān)，而腦萎縮是急性腦卒中患者的認知障礙預測指標[19]。由此可見，伴隨大腦中磷酸化Tau蛋白含量增加，腦萎縮程度加重，認知功能也隨之明顯下降。如何在PSCI進展為癡呆前，減少Tau蛋白異常磷酸化，成為了治療關(guān)鍵。

研究表明，遠志皂苷可以改善鏈脲佐菌素誘導的大鼠認知損傷，并顯著抑制大鼠海馬超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過氧化物酶活性的降低，從而減少腦室內(nèi)Tau蛋白過度磷酸化，對海馬神經(jīng)元具有保護作用[20]。同時，遠志皂苷可通過上調(diào)AD模型小鼠腦內(nèi)海馬區(qū)突觸后致密蛋白-95的表達，減少Tau蛋白的過度磷酸化，改善認知功能[21]。蛋白酶體是所有真核生物中負責清除細胞內(nèi)垃圾的水解體系，其對蛋白質(zhì)的降解通過泛素(ubiquitin，Ub)介導，因此又稱為泛素降解途徑。Ub的作用主要是標記需要分解掉的蛋白質(zhì)，使其被26S蛋白酶體降解。研究發(fā)現(xiàn)，Ub蛋白酶體途徑(ubiquitin-proteasomepathway,UPP)參與了AD的發(fā)生，而遠志皂苷可以升高Ub蛋白連接酶E3的表達水平，使AD模型小鼠26S蛋白酶體的含量顯著增加，明顯減少腦內(nèi)Tau蛋白的異常磷酸化[22]。

3 消除神經(jīng)炎癥、抑制促炎性細胞因子的釋放

除了神經(jīng)元外，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，還存在著大量神經(jīng)膠質(zhì)細胞，主要以小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞為主。其中，小膠質(zhì)細胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的第一道，也是最主要的一道免疫防線。研究表明小膠質(zhì)細胞可監(jiān)測大腦神經(jīng)放電并積極清除局部環(huán)境中的病原體或組織損傷來維持腦內(nèi)穩(wěn)態(tài)[23]。然而過多激活或失控的小膠質(zhì)細胞會使NLRP3炎性小體在體內(nèi)聚集[24]，導致形成Aβ斑塊與含Tau蛋白的神經(jīng)纖維結(jié)沉積[25]，同時產(chǎn)生損傷增強因子，導致神經(jīng)毒性物質(zhì)的增多，如腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）、白細胞介素（interleukin，IL）、一氧化氮（nitric oxide，NO）等[26-27]。LIU R Y等[28]發(fā)現(xiàn)降低促炎性介質(zhì)水平，減輕小膠質(zhì)細胞的激活，使小膠質(zhì)細胞功能正?；蓽p輕大腦神經(jīng)炎癥，改善認知功能。

遠志皂苷具有消除神經(jīng)炎癥的作用。遠志皂苷可抑制小膠質(zhì)細胞中的NLRP3炎性體活化來保護大腦神經(jīng)元免受炎癥影響[29]，避免Aβ和磷酸化Tau蛋白聚集，預防認知功能進一步加重。同時，遠志皂苷可以調(diào)節(jié)神經(jīng)信號通路，通過下調(diào)NF-κB信號通路來保護SH-SY5Y細胞免受Aβ42寡聚體誘導的小膠質(zhì)細胞介導的炎癥[30]，激活Nrf2介導的HO-1信號通路抑制小膠質(zhì)細胞的炎癥反應[31]，從而抑制TNF-α、IL-6和IL-1β等的釋放。另外，遠志皂苷也可以通過抑制一氧化氮合酶和環(huán)氧合酶-2的表達來減輕NO誘導的氧化應激[32]。

星形膠質(zhì)細胞是神經(jīng)膠質(zhì)細胞中體積最大的一種細胞，伸展填充在神經(jīng)元的胞體及其突起之間，起支持和分隔神經(jīng)元的作用。CLARKE L E等[33]發(fā)現(xiàn)隨著年齡的增大，海馬和紋狀體中會產(chǎn)生越來越多的具有神經(jīng)炎性A1樣反應性星形膠質(zhì)細胞，由于這些反應性星形膠質(zhì)細胞喪失其正常功能，遂可能導致其認知功能下降及工作記憶喪失等。HUANG K L等[34]亦驗證了在PSCI患者中，大腦內(nèi)反應性星形膠質(zhì)增生程度與PSCI的嚴重程度有關(guān)。最近研究發(fā)現(xiàn)[35]來自嚴重反應性星形膠質(zhì)細胞的過氧化氫（H2O2）是AD神經(jīng)變性的關(guān)鍵決定因素。過量H2O2會導致神經(jīng)膠質(zhì)活化、Tau病理、神經(jīng)元死亡、腦萎縮、認知障礙和死亡。研究表明遠志皂苷可提高高表達APP基因NSCs的存活率，具有細胞保護作用，能促進其向正常星形膠質(zhì)細胞分化[36]。然而目前遠志皂苷對于星形膠質(zhì)細胞的研究較少，仍有進一步探討的空間。

4 調(diào)節(jié)中樞膽堿能系統(tǒng)

中樞膽堿能系統(tǒng)與學習、記憶關(guān)系密切?！澳憠A能假說”提出認知功能的下降很有可能是由于腦內(nèi)膽堿能系統(tǒng)功能減退引起。乙酰膽堿（acetylcholine，ACh）是中樞膽堿能系統(tǒng)中重要的神經(jīng)遞質(zhì)之一，其主要功能是維持意識的清醒，在學習記憶中起到重要作用[37]。乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶（choline acetyltransferase,ChAT）是一種在神經(jīng)元胞體內(nèi)合成的酶，將乙酰輔酶A轉(zhuǎn)移到膽堿上，可形成神經(jīng)遞質(zhì)ACh。乙酰膽堿酯酶（acetylcholinesterase，AChE）是神經(jīng)傳導中必不可少的酶，通過AChE催化ACh的水解來終止信號傳遞。腦卒中后患者中樞膽堿能系統(tǒng)受損，ChAT活性降低，AchE活性增高，導致ACh減少，從而導致PSCI。已有研究證實，輕度認知功能障礙患者中常伴有膽堿能系統(tǒng)障礙和神經(jīng)元低代謝[38]。因此，AChE抑制劑最有可能用于治療PSCI。研究[39]表明AChE抑制劑可在PSCI患者中維持穩(wěn)定的認知功能改善模式，而不會增加副作用的風險。而遠志皂苷可以顯著降低AChE活性，增加ChAT活性，升高海馬和額葉皮層中ACh水平，具有調(diào)節(jié)膽堿能活性的作用[40]。ZHANG D等[41]采用遠志皂苷干預D-半乳糖/NaNO2誘導的學習記憶障礙模型小鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與吡拉西坦比較，遠志皂苷能通過增加乙酰膽堿及膽堿的水平，降低疼痛程度，調(diào)節(jié)膽堿能系統(tǒng)。

5 結(jié)論與展望

隨著當代社會腦卒中發(fā)病率的升高及人口老齡化加劇，PSCI已逐漸成為影響生活質(zhì)量的主要疾病之一。盡管目前醫(yī)學界在PSCI治療藥物方面已開展了大量的研究與開發(fā)工作，但其預防和治療能力仍然有限。而遠志皂苷具有抑制Aβ聚集、減輕Aβ產(chǎn)生的神經(jīng)毒性，減少Tau蛋白異常磷酸化，消除神經(jīng)炎癥，抑制促炎細胞因子的釋放，以及調(diào)節(jié)中樞膽堿能系統(tǒng)等多通路、多環(huán)節(jié)、多靶點作用的獨特優(yōu)勢，對于防治PSCI具有巨大的潛能。但是，目前大多研究均為動物實驗，臨床研究相對較少。未來研究應重點關(guān)注遠志干預PSCI的臨床研究方面，為PSCI的治療提供新思路。另外，目前遠志皂苷干預星形膠質(zhì)細胞導致PSCI的研究相對較少。因此，接下來的研究應重點關(guān)注此方面，完善遠志皂苷對PSCI的干預機制研究。