烏梅丸治療尿毒癥不寧腿綜合征探析*

王媛，楊雪，朱羿霖，盛梅笑

南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇南京 210029

不寧腿綜合征（restless legs syndrome，RLS）又稱為不安腿綜合征，臨床表現(xiàn)為雙下肢不適或感覺(jué)異常，常被描述為一種深部的、痛苦的、燒灼樣、蟻行樣、擠壓樣、撕裂樣的疼痛，癥狀呈晝夜規(guī)律變化，多發(fā)生于夜間，活動(dòng)或按摩后可緩解。研究顯示，長(zhǎng)期的RLS會(huì)導(dǎo)致睡眠障礙、心血管疾病、糖脂質(zhì)代謝異常、植物神經(jīng)功能紊亂，甚至出現(xiàn)抑郁和焦慮情緒，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量［1］。國(guó)內(nèi)外RLS患病率存在較大差異，亞洲普通人群患病率為0.6%～24.0%，普遍低于歐美國(guó)家［2］。本病好發(fā)于中老年人，女性患病率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于男性。近年來(lái)，隨著終末期腎?。╡nd stage renal disease，ESRD）人數(shù)的增長(zhǎng)，RLS的發(fā)病率也隨之上升。由ESRD所導(dǎo)致的不寧腿綜合征稱為尿毒癥不寧腿綜合征（uremic restless legs syndrome，u-RLS）。據(jù)報(bào)道，u-RLS在透析患者中的發(fā)病率普遍高于一般人群，血液透析患者發(fā)病率為6.6%～31.0%，腹部透析患者為10.7%～33.0%［3-5］。目前，西醫(yī)主要通過(guò)補(bǔ)充鐵劑、使用多巴胺類藥物以及營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)類藥物以減輕臨床癥狀，缺乏特異性治療。近年來(lái)，筆者采用烏梅丸治療u-RLS取得了一定療效，淺析如下。

1 西醫(yī)對(duì)RLS的認(rèn)識(shí)

RLS發(fā)病機(jī)制目前尚未完全闡明，臨床分類有原發(fā)性和繼發(fā)性。原發(fā)性RLS通常認(rèn)為與遺傳和環(huán)境因素有關(guān)。繼發(fā)性RLS常有明確病因，如妊娠、貧血、帕金森病、代謝障礙、甲狀腺功能異常、尿毒癥或相關(guān)抗精神病藥物、多巴胺受體阻滯劑藥物的使用等。發(fā)病機(jī)制包括鐵蛋白缺失、多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)障礙、阿片受體功能受損、糖尿病周圍神經(jīng)病變以及下肢局部血液循環(huán)障礙等。目前，關(guān)于u-RLS發(fā)病機(jī)制也尚未明確，有研究認(rèn)為，尿毒癥毒素對(duì)腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)造成不同程度干擾而致肌陣攣，或與毒素分子在體內(nèi)不斷蓄積，導(dǎo)致周圍神經(jīng)發(fā)生脫髓鞘病變相關(guān)［6］。李秀紅等［7］認(rèn)為，血磷和全段甲狀旁腺素（intact parathyroid hormone，iPTH）與血透患者不安腿綜合征發(fā)生相關(guān)，該研究結(jié)果顯示，合并u-RLS組的血磷和iPTH與無(wú)合并u-RLS組比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示高血磷和高iPTH是導(dǎo)致透析患者發(fā)生RLS的重要因素，機(jī)制可能與鈣磷代謝紊亂引起彌漫性血管鈣化有關(guān)。詹周兵等［8］研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期透析、高血清堿性磷酸酶水平是腹膜透析患者發(fā)生u-RLS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Sloand等［9］發(fā)現(xiàn)，使用大劑量右旋糖酐鐵注射劑可緩解u-RLS不適癥狀。目前對(duì)于本病的治療主要包括非藥物治療和藥物治療兩方面，非藥物治療包括去除導(dǎo)致RLS的誘因，如減少咖啡因、茶堿的攝入，養(yǎng)成良好作息，保持情緒舒暢等；藥物治療包括鐵劑、多巴胺受體激動(dòng)劑和α-2-δ鈣通道配體、苯二氮類藥和阿片類藥等［10］。對(duì)于透析患者，西醫(yī)現(xiàn)階段主要采取調(diào)整透析方案，充分透析，調(diào)節(jié)鈣磷紊亂等，但臨床效果欠佳。

2 中醫(yī)對(duì)RLS的認(rèn)識(shí)

根據(jù)RLS的臨床表現(xiàn)，可將其歸屬于中醫(yī)“痹證”“足悗”等范疇。《靈樞·百病始生》記載：“厥氣生足悗，足悗生脛寒，脛寒則血脈凝澀”，足悗便是指兩足疼痛、酸脹困重、不便行走等癥狀，其病機(jī)為寒邪經(jīng)足下侵入，循經(jīng)上行，經(jīng)絡(luò)受阻，陽(yáng)氣不得布達(dá)通行。明代醫(yī)家薛己在《內(nèi)科摘要》中云：“夜間少寐，足內(nèi)酸熱。若釀久不寐，腿內(nèi)亦然，且兼腿內(nèi)筋似有抽縮意，致兩腿左右頻移，輾轉(zhuǎn)不安，必至倦極方寐”。筆者認(rèn)為，u-RLS病位在筋脈，與肝腎等臟腑密切相關(guān)，常表現(xiàn)為肝腎陰虛證、肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)證、瘀毒阻絡(luò)證。

2.1 肝腎陰虛證《素問(wèn)·六節(jié)藏象論》曰：“肝者，罷極之本，其華在爪，其充在筋；腎者，封藏之本，其華在發(fā)，其充在骨?！备螢榻钪?，藏血、主疏泄，若肝血充盈，疏泄得當(dāng)，經(jīng)絡(luò)得以濡養(yǎng)，血脈得以通暢，則筋脈伸展舒暢，肢體運(yùn)動(dòng)自如。腎為先天之本，受五臟六腑之精而藏之，其充在髓，若腎精充足，生化有源，骨髓得以滋養(yǎng)充盈，則肢體運(yùn)動(dòng)靈活，動(dòng)靜得控。肝腎關(guān)系密切，相互影響，封藏于腎之精氣需賴肝血的滋養(yǎng)，肝臟疏泄功能也有賴于腎氣的推動(dòng)。尿毒癥患者病至后期，機(jī)體陰陽(yáng)、氣血失于調(diào)暢，常表現(xiàn)為肝腎虧虛證。腎精不足，精不生血，無(wú)以化生，導(dǎo)致血不養(yǎng)肝，肝陰不足；肝失疏泄，藏血失司，日久及腎，以致髓不得化，筋不得養(yǎng)，加之夜間營(yíng)陰不足，陰虛不納陽(yáng)，陽(yáng)不入陰，故多在夜間出現(xiàn)肢體酸、麻、脹、痛，不能自控等癥狀［11］。透析患者腎病日久，常嚴(yán)格限水，以致陰血暗耗，筋脈失養(yǎng)，更易發(fā)此病。

2.2 肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)證u-RLS病位在筋脈?！蹲C治準(zhǔn)繩》謂：“筋脈約束不住而莫能住持，風(fēng)之象也?！眜-RLS常在下半夜厥陰主時(shí)（丑時(shí)至卯時(shí)）發(fā)病，此時(shí)正為陰盡陽(yáng)生，由陰入陽(yáng)，東方厥陰風(fēng)木將發(fā)之時(shí)?！端貑?wèn)·天元紀(jì)大論》曰：“厥陰之上，風(fēng)氣主之”。厥陰生理為由陰出陽(yáng)，和風(fēng)以生，其應(yīng)于肝。肝屬木，木生風(fēng)，風(fēng)氣通于肝臟；腎屬水，水為木之母，母病及子。尿毒癥患者腎元衰微，腎陰不足，以致水不涵木，肝陰不足，陰不制陽(yáng)，陽(yáng)氣相對(duì)亢盛，上盛下虛，發(fā)為肝風(fēng)；脾土不足，運(yùn)化失常，氣血生化乏源，肝血不足，土虛木乘，血虛生風(fēng)，出現(xiàn)肢體震顫、搖擺不定、頭目昏脹、面色無(wú)華、爪甲不榮、舌淡苔白、脈弦細(xì)弱無(wú)力等癥，故肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)證在尿毒癥患者中頗為常見(jiàn)。

2.3 瘀血阻絡(luò)證《醫(yī)林改錯(cuò)》曾載：“夜不安者，將臥則起，坐未穩(wěn)又欲睡，一夜無(wú)寧刻，重者滿床亂滾，此血府血瘀?！闭J(rèn)為血瘀是造成不安腿的重要因素?！熬貌∪虢j(luò)”“久病必瘀”，透析患者血瘀證更為多見(jiàn)［12］。脾腎氣虛，氣不暢則血不運(yùn)，血行緩慢，聚而成瘀；腎為命門，命門火衰，無(wú)力溫煦，寒以致瘀；陰虛火旺，煎熬營(yíng)血，灼血為瘀，濕濁痰阻，氣機(jī)不暢，郁而成瘀。癥狀為面色黧黑或晦暗，肌膚甲錯(cuò)，局部固定性疼痛，舌質(zhì)紫暗或有瘀點(diǎn)、瘀斑、舌下脈絡(luò)曲張等。尿毒癥患者瘀血濁毒阻塞絡(luò)脈，經(jīng)絡(luò)失調(diào)，氣血不能濡養(yǎng)經(jīng)脈，導(dǎo)致肢體麻木、酸脹腫痛，發(fā)為此病。

3 烏梅丸治療u-RLS的臨床應(yīng)用

烏梅丸出自《傷寒論》，《傷寒論·辨厥陰病脈證治》曰：“厥陰之為病，消渴，氣上撞心，心中疼熱，饑而不欲食，食則吐蛔，下之利不止，烏梅丸主之?！睘趺吠柚髦位棕?、久痢，為寒溫并用，攻補(bǔ)兼施，溫臟安蛔之妙方。清代傷寒學(xué)家柯韻伯有云：“烏梅丸為厥陰主方，非只為蛔厥之劑矣……仲景此方，本為厥陰諸證立法，叔和編于吐蛔條下，令人不知有厥陰之主方，觀其用藥與諸證相符，豈止吐蛔一證耶？”［13］厥陰為傷寒六經(jīng)之最后一經(jīng)，乃陰之盡、陽(yáng)之始，兩者相交之際，陰陽(yáng)交則氣血生，若陰陽(yáng)氣不相順接，則氣血無(wú)以順利生化，以致或氣血不足，或氣血不暢，無(wú)法充分灌注濡養(yǎng)臟腑經(jīng)脈、四肢百骸，從而出現(xiàn)肢體酸痛麻木、逆冷等經(jīng)脈阻滯現(xiàn)象。故厥陰病病機(jī)為陰陽(yáng)失交，陰陽(yáng)氣不相順接。因此，烏梅丸可以治療厥陰樞機(jī)不利，陰陽(yáng)氣不相順接、寒熱錯(cuò)雜之證。

u-RLS每至厥陰時(shí)刻出現(xiàn)或加重，符合厥陰病陰陽(yáng)失交的特點(diǎn)。烏梅丸可疏達(dá)厥陰氣機(jī)，使陰陽(yáng)之氣順接?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》記載：“梅實(shí)，味酸平。主下氣，除熱，煩滿，安心，肢體痛，偏枯不仁，死肌……”方中烏梅酸平入肝，補(bǔ)厥陰風(fēng)木之陰，斂肝氣而安中、利肢體，是為君藥；人參益氣補(bǔ)土，扶正祛邪，助君藥扶土疏風(fēng)，是為臣藥；《素問(wèn)·臟氣法時(shí)論》言：“肝欲散，急食辛以散之，用辛補(bǔ)之，酸瀉之?！惫鹬馗?、干姜暖脾、蜀椒溫中、細(xì)辛溫肺、附子暖腎，此五味辛溫藥物，溫少陰之寒而暖命門之火，暢達(dá)少陽(yáng)肝木之升發(fā)，共為佐藥。《藥性論》云黃連可“鎮(zhèn)肝去熱毒”，《神農(nóng)本草經(jīng)》云黃柏：“主五臟腸胃中結(jié)熱”，兩藥相合，既祛厥陰風(fēng)木郁熱，又防諸藥燥熱傷陰，是為使藥。綜觀全方，既補(bǔ)肝腎之陰，又熄風(fēng)通絡(luò)，活血化瘀，酸辛溫苦寒并行，可達(dá)溫清并舉之效。陰液得養(yǎng)，瘀去血行，陰陽(yáng)相合，筋脈得養(yǎng)，則肢涼酸困、麻木疼痛自愈。現(xiàn)代藥理研究證明，烏梅丸具有增強(qiáng)免疫功能、抗氧化、增加抗缺氧能力的作用，亦有減輕炎癥反應(yīng)、鎮(zhèn)痛的效果［14］。

4 驗(yàn)案舉隅

王某，女，43歲，因“腹膜透析5年，雙下肢不適間作2年余”入院，既往慢性腎小球腎炎病史。2015年1月患者查血肌酐769μmol·L-1，開(kāi)始行腹膜透析治療，透析后一般癥狀改善。近2年患者逐漸出現(xiàn)雙下肢麻木、脹痛不適，如蟻行感，每于夜間發(fā)作，錘打或起床行走后暫時(shí)緩解，夜不能寐，精神欠振。2020年8月19日初診時(shí)癥見(jiàn)：患者每當(dāng)下半夜雙下肢酸痛不適，難以入寐，時(shí)有頭暈，倦怠乏力，面色晦暗，腰酸，胃納不振，大便偏干，舌質(zhì)暗紅，苔薄黃膩，脈細(xì)弦。中醫(yī)診斷為痹證，辨為肝腎陰虛，陰陽(yáng)失交，瘀血阻絡(luò)證，治以滋補(bǔ)肝腎，調(diào)和陰陽(yáng)，化瘀通絡(luò)，予烏梅丸加減。藥物組成：烏梅15 g，細(xì)辛12 g，干姜6 g，當(dāng)歸6 g，附片（先煎）6 g，蜀椒6 g，桂枝9 g，黨參10 g，黃連3 g，黃柏6 g，槲寄生10 g，厚杜仲20 g，失笑散（包煎）15 g，積雪草15 g，鬼箭羽15 g，六月雪15 g，天麻10 g，甘草3 g。共7劑，日1劑，濃煎，分2次飯后溫服。同時(shí)予腹膜透析、控制血壓、補(bǔ)充鐵劑、調(diào)節(jié)鈣磷等治療。服藥期間忌食辛辣，適當(dāng)運(yùn)動(dòng)，防寒保暖。

2020年8月26日二診，患者訴服藥后雙下肢酸痛不適較前減輕，夜寐驚醒次數(shù)減少，乏力改善，畏寒，大便日一行，無(wú)頭昏，舌質(zhì)暗紅，苔薄白膩，脈弦細(xì)。原方基礎(chǔ)上桂枝加至12 g，去黃連、黃柏、天麻，加合歡皮20 g，續(xù)服7劑。

2020年9月5日三診，患者雙下肢酸痛麻木明顯好轉(zhuǎn)，起夜次數(shù)減少，原方加減。后期隨診，患者諸癥明顯緩解，雙下肢酸痛不適偶有發(fā)生。

按：患者為中年女性，腹膜透析治療過(guò)程中出現(xiàn)雙下肢的麻木、酸脹不適，為脾腎兩臟衰敗，生化乏源，肝不藏血，肝血不足，筋脈失于濡養(yǎng)所致；陰不制陽(yáng)，肝陽(yáng)上亢，引發(fā)肝風(fēng)；久病瘀血濁毒內(nèi)蘊(yùn)，郁于肢體關(guān)節(jié)，脈絡(luò)痹阻，導(dǎo)致下半夜厥陰主時(shí)發(fā)為本病，故以厥陰主方烏梅丸加減調(diào)和陰陽(yáng)，滋養(yǎng)肝腎，化瘀通絡(luò)。方中烏梅酸平入肝，補(bǔ)肝陰，安中并利肢體，槲寄生、杜仲補(bǔ)腎中精氣，人參益氣生津，桂枝辛溫通脈，干姜暖脾通陽(yáng)，蜀花椒、細(xì)辛、附子溫中陽(yáng)，黃柏、黃連味苦，祛肝經(jīng)郁熱，又防傷陰，配合當(dāng)歸、失笑散化瘀活血，積雪草、鬼箭羽、六月雪祛瘀解毒，天麻鎮(zhèn)肝熄風(fēng)，甘草益氣和中、調(diào)和藥性。綜觀全方，酸、苦、辛并行，補(bǔ)氣調(diào)中，陰陽(yáng)相合，肝血得散布施養(yǎng)，行氣活血化瘀，燥濕清熱通絡(luò)并用，使陰血得養(yǎng)，肝風(fēng)得熄，瘀去血行，經(jīng)脈通暢，則肢涼酸困、麻木疼痛自愈。

5 小結(jié)

不寧腿綜合征是尿毒癥患者最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，嚴(yán)重影響睡眠，導(dǎo)致生存質(zhì)量下降。本病虛實(shí)夾雜，虛者，肝腎虧虛，虛風(fēng)內(nèi)動(dòng)；實(shí)者，瘀血濁毒，痹阻經(jīng)絡(luò)。蒲輔周曾言：“外感陷入厥陰，七情傷及厥陰，雖臨床表現(xiàn)不一，謹(jǐn)守病機(jī)，皆可用烏梅丸或循其法而達(dá)異病同治”［15］。烏梅丸為厥陰病主方，臨床緊扣陰陽(yáng)失交、陰陽(yáng)之氣不相順接的病機(jī)特點(diǎn)，可靈活運(yùn)用于各科雜病。