中醫(yī)藥多靶點(diǎn)干預(yù)慢性心力衰竭*

趙雪，戴國華

1.山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟(jì)南250014；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，山東 濟(jì)南250014

慢性心力衰竭（以下簡稱心衰）是一種進(jìn)行性發(fā)展的、嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量的疾病，多發(fā)于中老年人，臨床表現(xiàn)以呼吸困難、乏力、體液潴留為主，可歸屬于中醫(yī)“心水”“喘證”“水腫”等范疇。中醫(yī)藥干預(yù)心衰的臨床療效已得到認(rèn)可。近年來，學(xué)術(shù)界對于中醫(yī)藥干預(yù)心衰的作用機(jī)制研究較多，綜述如下。

1中醫(yī)藥干預(yù)心衰的作用機(jī)制

1.1 抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)（sympathetic nervous system，SNS）興奮SNS與心衰的病情惡化緊密相關(guān)。心衰時(shí)，心排血量下降，壓力感受器反射性激活SNS［1］。心衰早期，SNS興奮能產(chǎn)生正性肌力作用，增加心排血量，有利于心臟代償，但SNS持續(xù)興奮會引發(fā)心律失常，增加心肌耗氧量，同時(shí)心臟交感神經(jīng)末梢釋放大量的去甲腎上腺素（norepinephrine，NE），神經(jīng)系統(tǒng)無法充分?jǐn)z取，導(dǎo)致心臟組織及血液循環(huán)中NE含量增加，進(jìn)而誘發(fā)心肌細(xì)胞肥厚、凋亡和心臟重構(gòu)［2］。

陳琳等［3］在常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上，加用益氣振心湯治療陽虛氣弱、瘀結(jié)水停型心衰，12周后，發(fā)現(xiàn)治療組血管緊張素II（angiotensinII，AngII）、醛固酮（aldosterone，ALD）、NE水平明顯下降，療效優(yōu)于西藥對照組，提示中藥對抑制心衰患者SNS興奮發(fā)揮了重要的協(xié)同作用?；A(chǔ)試驗(yàn)研究證實(shí)，芪藶強(qiáng)心膠囊經(jīng)側(cè)腦室微量泵入可降低心衰大鼠的交感神經(jīng)活性，其機(jī)制可能是抑制下丘腦室旁核瞬時(shí)外向鉀通道蛋白Kv4.2、Kv4.3表達(dá)，降低下丘腦室旁核腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)（renin－angiotensin－aldosterone system，RAAS）激活，進(jìn)而抑制交感神經(jīng)興奮［4］。湯琪［5］通過臨床試驗(yàn)證實(shí)，溫陽方可以降低心陽虛證心衰患者SNS活性，減少NE和白細(xì)胞介素－18（interleukin－18，IL－18）的釋放，減少心肌凋亡和重塑，改善心衰患者癥狀，并提高左室射血分?jǐn)?shù)，降低再住院率。以上研究均使用補(bǔ)陽藥物治療。補(bǔ)陽藥主入腎經(jīng)，腎陽充沛，得以溫煦心陽，可減輕心衰癥狀，有效減少心臟代償活動(dòng)，防止心衰失代償，從而間接或直接地抑制SNS興奮。

1.2 抑制RAAS激活心衰發(fā)展過程中，RAAS的激活一般較SNS晚。短時(shí)間內(nèi)，RAAS激活可以保持血流動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定，但持續(xù)激活會加速心衰惡化［1］。腎素可以將血管緊張素原轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅰ（angiotensinⅠ，AngⅠ），AngⅠ再轉(zhuǎn)化為AngⅡ，導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡、心肌纖維化和心臟重構(gòu)［6］。AngⅡ可作用于SNS，正反饋促進(jìn)NE的分泌，同時(shí)增加ALD、兒茶酚胺的釋放，而高醛固酮血癥又會提高SNS興奮性［1］。

皇甫海全等［7］通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，養(yǎng)心湯可以降低心衰大鼠血漿腎素活性（plasma renin activity，PRA）、AngⅡ、ALD水平，抑制RAAS激活，延緩心室重構(gòu)，且實(shí)驗(yàn)設(shè)置卡托普利組進(jìn)行對比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，養(yǎng)心湯組與卡托普利組治療效果相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。吳潔等［8］利用紅景天有效成分紅景天苷對心衰大鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)觀察，發(fā)現(xiàn)紅景天苷能降低心衰大鼠PRA、AngⅡ、ALD水平，證實(shí)其對RAAS具有抑制作用，且改善效果與劑量相關(guān)。陸玉薇［9］臨床研究發(fā)現(xiàn)，三焦次第療法（桂枝法、四逆法及填精固本法）通過調(diào)節(jié)RAAS能夠明顯改善心衰患者的臨床癥狀、生化指標(biāo)、左室射血分?jǐn)?shù)，效果優(yōu)于單純西醫(yī)治療，且無明顯不良反應(yīng)。上述研究肯定了中藥抑制RAAS激活這一靶點(diǎn)的療效，且療效與劑量相關(guān)，而三焦次第療法則不拘泥于傳統(tǒng)的臟腑定位理論，更能體現(xiàn)中醫(yī)“整體觀念”的重要性。中藥與現(xiàn)代藥理結(jié)合，以多元化的研究視角為進(jìn)一步認(rèn)識抑制RAAS激活這一靶點(diǎn)提供更廣闊的思路。

1.3 緩解氧化應(yīng)激活性氧類（reactive oxygen species，ROS）由機(jī)體正常代謝產(chǎn)生，是機(jī)體的氧化劑。正常生理狀態(tài)下，ROS主要參與調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子和凋亡基因的表達(dá)，以及機(jī)體的抗菌、消炎過程［10］。心衰時(shí)，產(chǎn)生大量ROS，超過機(jī)體自身的清除能力，過量的ROS造成線粒體DNA受損，功能下降，并進(jìn)一步增加ROS生成、細(xì)胞損傷［11］，進(jìn)入惡性循環(huán)，這一現(xiàn)象稱為氧化應(yīng)激。氧化應(yīng)激可以引起心肌細(xì)胞凋亡，減少細(xì)胞數(shù)目，促進(jìn)膠原合成，致使心肌纖維化，進(jìn)一步加重心衰［12］。

袁煒婷等［13］在臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，養(yǎng)心氏可以使心衰患者體內(nèi)的琥珀酸脫氫酶（succinic dehydrogenase，SDH）、過氧化氫酶（catalase，CAT）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、谷胱甘肽－過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH－Px）等的活性增強(qiáng)，丙二醛（malonaldehyde，MDA）水平下降，提示養(yǎng)心氏可以降低氧化應(yīng)激損傷，且其抗氧化能力與曲美他嗪相當(dāng)。蘇延峰等［14］自擬壯心湯對心衰患者進(jìn)行治療，結(jié)果顯示，中藥組SOD升高、MDA顯著下降，證實(shí)壯心湯可以抑制氧化應(yīng)激，認(rèn)為可能與方中黃芪、丹參、川芎、陳皮、桂枝升高SOD水平、減少過氧化脂質(zhì)含量、清除自由基有關(guān)，且此為多種藥物配伍協(xié)同作用的結(jié)果。欒博等［15］經(jīng)基礎(chǔ)研究證實(shí)，葛根素能上調(diào)抗氧化應(yīng)激通路轉(zhuǎn)錄因子E2相關(guān)因子－血紅素氧化酶－1／醌氧化還原酶－1各因子的表達(dá)，激活轉(zhuǎn)錄因子E2相關(guān)因子通路，調(diào)節(jié)下游基因，從基因水平發(fā)揮抗氧化應(yīng)激的作用。研究證實(shí)了中藥可多途徑緩解氧化應(yīng)激這一靶點(diǎn)時(shí)的療效，中藥多途徑的作用方式也相應(yīng)產(chǎn)生了更多的作用靶點(diǎn)，在對抗氧化應(yīng)激這一復(fù)雜的生理病理反應(yīng)時(shí)獨(dú)具優(yōu)勢。

1.4 減少炎性細(xì)胞因子分泌心衰發(fā)展過程中會產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子－α（tumor necrosis factor－α，TNF－α）、白細(xì)胞介素等［1］。當(dāng)前認(rèn)為，此類細(xì)胞因子并非來自機(jī)體的免疫系統(tǒng)，而是由受損的心肌細(xì)胞產(chǎn)生，最初用來修復(fù)心肌，大量累積后產(chǎn)生毒性，損傷心肌細(xì)胞及細(xì)胞間質(zhì)，加速心臟重構(gòu)［16］。炎性細(xì)胞因子種類繁多，且作用機(jī)制不盡相同，目前研究較多的為TNF－α。

周愛民等［17］以TNF－α、IL－6、超敏C反應(yīng)蛋白（hypersensitive c－reactive protein，hs－CRP）作為臨床觀察指標(biāo)，在基礎(chǔ)治療上加用保元湯合血府逐瘀湯進(jìn)行干預(yù)，發(fā)現(xiàn)此方能夠明顯降低患者血清中的炎性細(xì)胞因子水平，抑制局部炎性反應(yīng)，療效確切，考慮其機(jī)制還與保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞、對抗細(xì)胞凋亡、抑制心臟重構(gòu)等有關(guān)。王亞萍等［18］對心衰大鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)二參湯能有效降低血清AngⅡ、核轉(zhuǎn)錄因子－κB水平，通過減少AngⅡ釋放，阻斷炎性反應(yīng)通路，達(dá)到抑制炎性細(xì)胞因子分泌的目的。張鐘蔚［19］觀察三參湯對心衰大鼠的作用，經(jīng)治療，大鼠血清中TNF－α、IL－6、IL－10含量均下降，證明三參湯可以抑制炎性細(xì)胞因子釋放，改善心肌細(xì)胞損傷，預(yù)防心肌細(xì)胞纖維化。此外，三參湯還能降低心衰大鼠血清腦鈉肽水平，改善心功能，治療后心衰大鼠肺部充血癥狀有所改善。目前，中藥干預(yù)此靶點(diǎn)的研究多以分子水平展開，追求客觀實(shí)驗(yàn)證據(jù)，忽略了中醫(yī)“辨證論治”理論的應(yīng)用。雖能夠得出結(jié)論，但缺乏中醫(yī)特色，同時(shí)影響實(shí)際療效。如何在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中運(yùn)用“辨證論治”理論，是目前中醫(yī)藥基礎(chǔ)研究有待解決的難題。

1.5 減少細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡是由基因控制的不可逆的細(xì)胞程序性死亡。多項(xiàng)研究證明，心肌細(xì)胞凋亡可由心衰發(fā)生過程中多種因素所引起，并參與整個(gè)病程的進(jìn)展。通常，心肌細(xì)胞數(shù)目減少由心肌細(xì)胞凋亡和心肌細(xì)胞死亡共同導(dǎo)致，其中心肌細(xì)胞凋亡是心肌細(xì)胞數(shù)量不斷減少的主要原因，心肌細(xì)胞數(shù)目不斷減少，剩余細(xì)胞功能減退引起心功能不斷下降，心臟重構(gòu)，加速心衰惡化［20］。

實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，心康沖劑可以下調(diào)心衰大鼠半胱天冬氨酸蛋白酶－3（cysteinyl aspartate specific proteinase－3，Caspase－3）、半胱天冬氨酸蛋白酶－9（cysteine containing aspartate－9，caspase－9）mRNA與蛋白表達(dá)，有效阻斷細(xì)胞凋亡的內(nèi)源性途徑，結(jié)果顯示，心康沖劑組心肌細(xì)胞凋亡程度明顯輕于模型組［21］。于彥［22］研究益氣瀉肺湯治療心衰大鼠的作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)益氣瀉肺湯能有效降低Caspase－8、Caspase－3、Bax蛋白表達(dá)，上調(diào)抗凋亡基因Bcl－2蛋白的表達(dá)，抑制心肌細(xì)胞凋亡。此外，益氣瀉肺湯能減少心肌細(xì)胞損傷，降低心室壁肌張力，有效預(yù)防心臟重構(gòu)，改善心肌舒縮功能。李丹等［23］經(jīng)研究證實(shí)，艾條溫和灸雙側(cè)“肺俞”“心俞”穴可以降低促凋亡的Bax、Fas、FasL蛋白表達(dá)，上調(diào)抗凋亡的Bcl－2蛋白表達(dá)，并發(fā)現(xiàn)艾灸聯(lián)合卡托普利相較于單獨(dú)應(yīng)用以上兩種治療方法效果更顯著，肯定了艾灸在減少細(xì)胞凋亡方面的療效及協(xié)同作用。中醫(yī)藥減少細(xì)胞凋亡體現(xiàn)了“心”與“肺”的密切關(guān)系，“肺主氣，心主血脈”“氣為血之帥”，肯定了臟腑關(guān)系的重要性，但相關(guān)文獻(xiàn)缺少中醫(yī)理論的闡述。

1.6 控制心臟重構(gòu)心臟重構(gòu)是心衰病程發(fā)展的病理生理基礎(chǔ)，在SNS、RAAS激活、氧化應(yīng)激反應(yīng)、炎性細(xì)胞因子、細(xì)胞凋亡等共同作用下，出現(xiàn)心腔增大、變形、心室壁肥厚等臨床表現(xiàn)，心臟重塑又使得上述機(jī)制進(jìn)一步發(fā)展，造成惡性循環(huán)［1］。心臟重構(gòu)的嚴(yán)重程度還受患者自身繼發(fā)和并發(fā)疾病的影響，導(dǎo)致心衰加重。心臟失代償、心臟重構(gòu)的嚴(yán)重程度基本代表了心衰的預(yù)后程度。

基礎(chǔ)研究證實(shí)，益氣強(qiáng)心煎劑能有效抑制心肌纖維化，延緩心臟重構(gòu)進(jìn)展，其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)血清AngⅡ濃度、下調(diào)collagenⅠ與periostin蛋白表達(dá)有關(guān)，且洛丁新組和益氣強(qiáng)心煎劑高劑量組作用明顯強(qiáng)于益氣強(qiáng)心煎劑低劑量組［24］。王瑩威等［25］開展疏鑿飲子加減方對心衰患者心臟重構(gòu)相關(guān)因素影響的臨床觀察，在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上，使用疏鑿飲子加減方對心衰患者進(jìn)行治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組AngⅡ、ALD、BNP水平較對照組更低，提示疏鑿飲子加減方藥對改善心功能、抑制心臟重構(gòu)有協(xié)同作用。郭洪琳等［26］將用不同方法洗脫得到的鹿紅方提取液用正交實(shí)驗(yàn)方法分組，分別觀察對心衰大鼠的治療作用，證實(shí)最佳配伍組可以部分逆轉(zhuǎn)心肌結(jié)構(gòu)重建，改善心肌能量重建，進(jìn)而延緩心衰進(jìn)一步發(fā)展。心臟重構(gòu)是心衰最嚴(yán)重的終末病變機(jī)制，中藥在作用這一靶點(diǎn)時(shí)，既可以預(yù)防其發(fā)生、進(jìn)展，又可以部分逆轉(zhuǎn)，值得深入研究及進(jìn)一步驗(yàn)證，目前的文獻(xiàn)缺乏嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶?shí)驗(yàn)驗(yàn)證及論述。

2 討論

慢性心衰是當(dāng)今全球發(fā)展最快的心血管疾病，是多種心血管疾病的終末階段。美國心臟病學(xué)院基金會和美國心臟病協(xié)會將心衰定義為“由各種心臟結(jié)構(gòu)或功能性損害導(dǎo)致心室充盈或射血能力受損而引起的一組復(fù)雜臨床綜合征”［27］。隨著人口老齡化的加劇，我國心衰確診患者持續(xù)增加，病死率居高不下［28］。心衰發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前認(rèn)為與交感神經(jīng)興奮、腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)激活、氧化應(yīng)激、炎性細(xì)胞因子分泌、細(xì)胞凋亡等相關(guān)，多種機(jī)制相互作用，最終導(dǎo)致心臟重構(gòu)?；颊叱１憩F(xiàn)為呼吸困難、乏力、體液潴留等癥狀，嚴(yán)重者出現(xiàn)下肢水腫、心臟超聲改變等。

古代醫(yī)家對心衰的病因病機(jī)、辨證施治有詳細(xì)的記載，《素問·逆調(diào)論》曰：“夫不得臥，臥則喘者，是水氣之客也”，指出“水氣”積聚為心衰的致病原因，其癥狀多喘；《證治準(zhǔn)繩·雜病》曰：“若心氣不足，腎水凌之，逆上而停心者，必折其逆氣，瀉其水，補(bǔ)其陽”，提出治療心衰關(guān)鍵在于瀉其水飲，補(bǔ)其心陽，也就是后代醫(yī)家注重的溫陽利水之法。現(xiàn)代醫(yī)家多認(rèn)為，心衰的病機(jī)是由不同原因?qū)е滦臍庋庩柼澨摚绅鲅?、水停、寒凝等病理產(chǎn)物，虛實(shí)夾雜，本虛標(biāo)實(shí)［29］。

相比西醫(yī)單一靶點(diǎn)治療，中醫(yī)藥治療心衰具有多層次、多靶點(diǎn)的特點(diǎn)，較好的臨床療效使得相關(guān)研究廣泛開展?；A(chǔ)研究以現(xiàn)代藥理闡明中醫(yī)藥作用機(jī)制，是目前流行的研究方法，為中醫(yī)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的研究打下基礎(chǔ)；臨床研究則在作用機(jī)制發(fā)掘的基礎(chǔ)上側(cè)重觀察、評價(jià)中醫(yī)藥臨床療效及不良反應(yīng)，設(shè)置對照觀察組，更直觀地體現(xiàn)中醫(yī)藥的療效優(yōu)勢及不可或缺的協(xié)同作用。中醫(yī)藥多靶點(diǎn)干預(yù)心衰得益于中醫(yī)整體觀念、辨證論治理論，整體觀念強(qiáng)調(diào)心衰致病與脾、肺、腎等多臟腑密切相關(guān)，治療過程中應(yīng)重視臟腑間的相互作用，全面處方用藥［30］；辨證論治具體體現(xiàn)在“同病異治，異病同治”，辨別心衰不同階段的不同證型，采用不同治法，如活血化瘀、溫陽利水、益氣養(yǎng)陰等，而同一種治療方法又能作用于不同的層次和靶點(diǎn)，如溫陽方既能降低SNS活性，又能抑制炎性因子分泌，減少細(xì)胞凋亡［5］。

目前，中醫(yī)藥干預(yù)心衰的機(jī)制研究還存在以下問題：臨床研究較少，多以動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的形式展開，以現(xiàn)代藥理闡明作用機(jī)制，觀察指標(biāo)多沿用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)，缺乏創(chuàng)新，中醫(yī)辨證分型理論在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中的運(yùn)用始終得不到解決，導(dǎo)致中醫(yī)藥療效大打折扣；缺少大樣本、多中心的真實(shí)世界研究及國際認(rèn)可的隨機(jī)對照試驗(yàn)，以單中心、小樣本臨床研究為主，試驗(yàn)設(shè)計(jì)缺乏規(guī)范性，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)等級較低，不具備較強(qiáng)的國際說服力，不利于提升中醫(yī)藥國際影響力。

綜上所述，中醫(yī)藥干預(yù)心衰具有多層次、多靶點(diǎn)的獨(dú)特優(yōu)勢，在中醫(yī)整體觀念、辨證論治理論的指導(dǎo)下，通過影響心衰交感神經(jīng)興奮、腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)激活、氧化應(yīng)激、炎性細(xì)胞因子分泌、細(xì)胞凋亡、心臟重構(gòu)等不同的機(jī)制，表現(xiàn)出可靠的臨床療效。但目前缺少大樣本、多中心的臨床研究及隨機(jī)對照試驗(yàn)，缺少高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，相信隨著網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫和人工智能的不斷發(fā)展，中醫(yī)藥干預(yù)心衰的機(jī)制研究也會得到更好的發(fā)展與創(chuàng)新。