醒腦靜聯(lián)合尤瑞克林治療急性腦梗死的Meta分析*

李赟，王保奇，蘭瑞

1.河南中醫(yī)藥大學(xué)，河南 鄭州450046；2.河南中醫(yī)院大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州450000

急性腦梗死（acute cerebral infarction，ACI）是中老年常見的一種腦血管病。隨著年齡的增長(zhǎng)，危險(xiǎn)因素的增加，腦卒中的發(fā)病率逐年升高，成為我國(guó)居民最高的死因，此病患者具有高致殘率、高病死率等特點(diǎn)［1－3］，嚴(yán)重影響患者及其家屬的軀體功能和心理健康。腦卒中最為常見的ACI占腦卒中總?cè)后w的69.6%［4］。尤瑞克林注射液適用于輕中度ACI患者，可促進(jìn)患者神經(jīng)功能的恢復(fù)［5］。醒腦靜注射液通過血液循環(huán)作用于大腦組織，可阻滯腦組織因缺血產(chǎn)生的各類病理過程，從而有效保護(hù)腦組織及神經(jīng)系統(tǒng)［6］。醒腦靜聯(lián)合尤瑞克林治療ACI的效果也已被大量研究證實(shí)［7－9］。因此，本研究運(yùn)用Meta分析對(duì)醒腦靜聯(lián)合尤瑞克林與尤瑞克林治療ACI的效果進(jìn)行較為全面評(píng)價(jià)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)（自擬）①研究類型：納入文獻(xiàn)均遵循隨機(jī)對(duì)照原則。②研究對(duì)象：通過詢問病史、臨床癥狀、系統(tǒng)的查體，結(jié)合相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查確診的ACI患者。所有病例均符合權(quán)威機(jī)構(gòu)發(fā)布的關(guān)于ACI診斷標(biāo)準(zhǔn)［10］?；颊吣挲g、性別不限。③干預(yù)措施：對(duì)照組采用吸氧、控制血壓、脫水降顱壓、抗血小板聚集及尤瑞克林注射液等，試驗(yàn)組在采用上述治療基礎(chǔ)上加用醒腦靜注射液。④觀察指標(biāo)：有效率、神經(jīng)功能評(píng)分、血清丙二醛（malondialdehyde，MDA）水平、血清超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）水平、血液流變學(xué)指標(biāo)（紅細(xì)胞聚集指數(shù)、全血黏度、血漿黏度）及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)（自擬）合并有腦出血、顱腦外傷、嚴(yán)重意識(shí)障礙等患者；無法獲取全文的文獻(xiàn)；文獻(xiàn)中治療方案與納入標(biāo)準(zhǔn)不相符；文獻(xiàn)中數(shù)據(jù)不完整；數(shù)據(jù)存在明顯錯(cuò)誤；涉嫌抄襲的文獻(xiàn)。

1.3 檢索策略計(jì)算機(jī)檢索知網(wǎng)、萬方、維普、PubMed、Embase、Web of Science。檢索時(shí)間截至到2020年9月。英文檢索詞：Urinary kallidinogenase、Xingnaojing、acute cerebral infarction、stroke、ischemic stroke等；中文檢索詞：尤瑞克林、醒腦靜、ACI、腦卒中、缺血性腦卒中等。

1.4 文獻(xiàn)篩選與資料提取對(duì)各數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行主題詞聯(lián)合檢索的方法，將各大數(shù)據(jù)庫(kù)檢索到的文獻(xiàn)、會(huì)議、報(bào)紙、圖書等題目全部導(dǎo)出，運(yùn)用NoteExpress軟件以排除重復(fù)的文獻(xiàn)。查重后通過閱讀文獻(xiàn)，挑選出符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。由兩名研究者對(duì)符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行資料收集，如果出現(xiàn)兩人所收集的資料不相同，則應(yīng)再次閱讀所收集文獻(xiàn)全文進(jìn)行校對(duì)。

1.5 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)由兩名研究者背對(duì)背采用偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具進(jìn)行研究質(zhì)量的評(píng)價(jià)［11］。評(píng)估包括以下7條：①是否詳細(xì)描述分配序列的方法；②在研究進(jìn)行之前是否存在分配隱藏的不當(dāng)；③參與研究的人員是否進(jìn)行設(shè)盲；④是否對(duì)選擇性結(jié)局進(jìn)行相關(guān)審查；⑤對(duì)不完整的結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)是否進(jìn)行處理；⑥是否存在研究人員的選擇性報(bào)告；⑦其他偏倚。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用RevMan5.3.4版軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。分析結(jié)果均采用95%CI，分類變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk，RR）表示，采用數(shù)值變量均數(shù)差（mean difference，MD）表示，采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，I2可反應(yīng)異質(zhì)性嚴(yán)重程度。若I2＜50%，表明研究具有同質(zhì)性，異質(zhì)性較小，可以接受；采用固定效應(yīng)模型分析，若I2≥50%，說明存在明顯異質(zhì)性，分析產(chǎn)生一致性的原因，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選過程各個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)系統(tǒng)檢索后，英文數(shù)據(jù)庫(kù)未檢索到文獻(xiàn)，中文數(shù)據(jù)庫(kù)共檢索到269篇文獻(xiàn)，將所有文獻(xiàn)查重后剩余218篇。運(yùn)用軟件查重后排除無關(guān)文獻(xiàn)后剩余34篇。通過閱讀文獻(xiàn)全文，除去不符合ACI診斷標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)11篇，除去不符合試驗(yàn)方法的文獻(xiàn)6篇，除去文獻(xiàn)不完整2篇，除去試驗(yàn)數(shù)據(jù)錯(cuò)誤的文獻(xiàn)3篇，最終符合納排標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)共計(jì)12篇［12－23］。

2.2 納入研究基本信息12項(xiàng)研究中共納入990例患者。其中試驗(yàn)組495例，對(duì)照組495例，年齡45～85歲，男∶女＝1.3∶1。12項(xiàng)研究均為醒腦靜聯(lián)合尤瑞克林治療與尤瑞克林治療進(jìn)行對(duì)比；11項(xiàng)研究報(bào)告了臨床有效率［12－20，22，23］，5項(xiàng)研究詳細(xì)報(bào)告了治療前后美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院卒中量表（national institutes of health stroke scale，NIHSS）評(píng)分改善狀況［14，17，21－23］，3項(xiàng)研究詳細(xì)報(bào)告了治療前后兩組神經(jīng)功能缺損評(píng)分（neurological deficit score，NDS）改善狀況［16，18，20］，兩項(xiàng)研究對(duì)治療前后紅細(xì)胞聚集指數(shù)、全血黏度、血漿黏度的改善狀況進(jìn)行了詳細(xì)報(bào)告［13，19］，兩項(xiàng)研究詳細(xì)報(bào)告了治療前后兩組MDA、SOD變化情況［15，19］，6項(xiàng)研究詳細(xì)報(bào)告了臨床不良反應(yīng)［13－16，18－19］。納入研究的基本信息見表1。

表1 納入研究基本信息

2.3 納入研究的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估7個(gè)研究報(bào)告采用隨機(jī)數(shù)字表法、隨機(jī)抽樣法［13－19］，其余研究?jī)H提及隨機(jī)，5個(gè)研究報(bào)告通過倫理審查［13－15，19，23］，7個(gè)研究報(bào)告患者均簽署知情同意書［14，15，17，19，21－23］，1個(gè)研究報(bào)告進(jìn)行遠(yuǎn)期隨訪［21］，其他研究均不確定。納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)情況見圖1。

圖1 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)情況

2.4 Meta分析

2.4.1 臨床有效率11項(xiàng)研究報(bào)告了臨床有效率［12－20，22－23］，其中7項(xiàng)研究參照NDS評(píng)估臨床有效率［12，14，16，18－20，22］，4項(xiàng)研究參照NIHSS以判定臨床有效率［13，15，17，23］，根據(jù)不同的療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)分為NDS組和NIHSS評(píng)分組2個(gè)亞組進(jìn)行分析。

NDS組納入7項(xiàng)研究，干預(yù)措施分別為聯(lián)合用藥、單用尤瑞克林，試驗(yàn)組發(fā)生事件數(shù)為279例，樣本量為300例；對(duì)照組為221例，樣本量為300例。7項(xiàng)研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果具有同質(zhì)性（P＝0.66，I2＝0%），采用固定效應(yīng)模型分析后，NDS組有效率：聯(lián)合用藥治療優(yōu)于單用尤瑞克林治療［RR＝1.26，95%CI（1.17，1.36），P＜0.000 01］，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖2。

圖2 NDS組臨床有效率森林圖

NIHSS評(píng)分組納入4項(xiàng)研究，干預(yù)措施分別為聯(lián)合用藥、單用尤瑞克林，樣本量均為155例，試驗(yàn)組發(fā)生事件數(shù)為145例，對(duì)照組發(fā)生事件數(shù)為113例。結(jié)果顯示：NIHSS評(píng)分組有效率：聯(lián)合用藥優(yōu)于單用尤瑞克林治療［RR＝1.26，95%CI（1.17，1.36），P＜0.000 01］，見圖3。

圖3 NIHSS評(píng)分組臨床有效率森林圖

2.4.2 神經(jīng)功能評(píng)分8項(xiàng)研究報(bào)告了治療前后神經(jīng)功能評(píng)分的改善情況［14，16－18，20－23］，其中5項(xiàng)研究報(bào)告了治療前后NIHSS評(píng)分的改善情況［14，17，21－23］，3項(xiàng)研究報(bào)告了治療前后NDS的改善情況［16，18，20］，根據(jù)兩種不同的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)分為兩組進(jìn)行分析。

NIHSS評(píng)分組的5項(xiàng)研究［14，17，21－23］，對(duì)比基線資料發(fā)現(xiàn)，其中4項(xiàng)研究的治療前NIHSS評(píng)分較低［試驗(yàn)組（7.5±1.4）分，對(duì)照組（7.4±1.3）分；試驗(yàn)組（7.30±4.50）分，對(duì)照組（7.29±4.49）分；試驗(yàn)組（10.6±2.1）分，對(duì)照組（10.4±2.4）分；試驗(yàn)組（7.5±2.4）分，對(duì)照組（7.3±2.7）分）］屬于中度腦卒中；1項(xiàng)研究中治療前NIHSS評(píng)分：試驗(yàn)組（25.9±2.8）分，對(duì)照組（25.7±2.5）分，由于評(píng)分較高屬于重度腦卒中［22］。分為兩個(gè)亞組進(jìn)行Meta分析，①中度組的4項(xiàng)研究［14，17，21，23］異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果提示：4項(xiàng)研究間存在比較明顯的異質(zhì)性（I2＝69%），隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示：中度組NIHSS評(píng)分：聯(lián)合用藥比單用尤瑞克林治療效果更好［MD＝－2.23，95%CI（－2.48，－1.98），P＜0.000 01］，見圖4。②NIHSS重度組［22］，樣本量一致，結(jié)果顯示：重度組NIHSS評(píng)分的改善情況仍是聯(lián)合用藥組效果好［MD＝－6.62，95%CI（－7.25，－5.99），P＜0.000 01］，見圖5。

圖4 NIHSS中度神經(jīng)功能評(píng)分森林圖

NDS組3項(xiàng)研究［16，18，20］間異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果提示同質(zhì)性較好（P＝0.16，I2＝45%），結(jié)果顯示：聯(lián)合用藥療效優(yōu)于單用尤瑞克林［MD＝－3.48，95%CI（－3.76，－3.20），P＜0.000 01］，見圖6。

圖5 NIHSS重度神經(jīng)功能評(píng)分森林圖

圖6 NDS神經(jīng)功能評(píng)分森林圖

2.4.3 血清SOD和MDA水平比較兩項(xiàng)研究報(bào)告了治療前后SOD及MDA的改善情況［13，19］，干預(yù)措施分別為聯(lián)合用藥、單用尤瑞克林，根據(jù)結(jié)局指標(biāo)的不同進(jìn)行亞組分析：①SOD組，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示同質(zhì)性（P＝0.64，I2＝0%），采用固定效應(yīng)模分析，結(jié)果顯示：聯(lián)合用藥提高SOD方面優(yōu)于單用尤瑞克林治療［MD＝22.60，95%CI（18.52，26.68），P＜0.000 01］，見圖7。②MDA組，各研究間異質(zhì)性檢驗(yàn)P＝0.72，異質(zhì)性較小，結(jié)果顯示：聯(lián)合用藥治療在降低MDA方面優(yōu)于單用尤瑞克林治療［MD＝－4.15，95%CI（－4.40，－3.90），P＜0.000 01］，見圖8。

圖7 SOD森林圖

圖8 MDA森林圖

2.4.4 血液流變學(xué)指標(biāo)兩項(xiàng)研究報(bào)告了血液流變學(xué)指標(biāo)［15，19］，詳細(xì)報(bào)告了治療前后紅細(xì)胞聚集指數(shù)、全血黏度、血漿黏度變化情況，干預(yù)措施分別為聯(lián)合用藥、單用尤瑞克林，根據(jù)結(jié)局指標(biāo)的不同進(jìn)行亞組分析：①紅細(xì)胞聚集指數(shù)組，由于檢驗(yàn)后顯示各研究間異質(zhì)性較大［P＜0.000 1（I2＝94%）］，采用隨機(jī)效應(yīng)模分析。結(jié)果顯示：聯(lián)合用藥治療在降低紅細(xì)胞聚集指數(shù)方面優(yōu)于單用尤瑞克林治療［MD＝－0.29，95%CI（－0.42，－0.15），P＜0.000 1］，見圖9。②全血黏度組，異質(zhì)性檢驗(yàn)（P＝0.71），異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模分析。結(jié)果顯示：聯(lián)合用藥在降低全血黏度方面優(yōu)于單用尤瑞克林［MD＝－0.17，95%CI（－0.22，－0.12），P＜0.000 01］，見圖10。③血漿黏度組，結(jié)果顯示：聯(lián)合用藥在降低血漿黏度方面效果較好［MD＝－0.32，95%CI（－0.50，－0.15），P＝0.00 03］，見圖11。

圖9 紅細(xì)胞聚集指數(shù)森林圖

圖10 全血黏度森林圖

圖11 血漿黏度森林圖

2.4.5 不良反應(yīng)6項(xiàng)研究報(bào)告了不良反應(yīng)［13－16，18，19］，干預(yù)措施分別為聯(lián)合用藥、單用尤瑞克林，對(duì)不良反應(yīng)的發(fā)生詳細(xì)的報(bào)告，結(jié)果提示：各研究間異質(zhì)性較?。≒＝0.90，I2＝0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示：在不良反應(yīng)發(fā)生率方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR＝1.00，95%CI（0.54，1.84），P＝1.00］，見圖12。

圖12 不良反應(yīng)發(fā)生率森林圖

2.5 發(fā)表偏倚分析由于本研究所納入文獻(xiàn)中所有指標(biāo)進(jìn)行分析的數(shù)量較少，均未達(dá)到10項(xiàng)，故未進(jìn)行漏斗圖分析發(fā)表偏倚。所有研究均來自已發(fā)表的中文文獻(xiàn)，未檢索到相關(guān)灰色文獻(xiàn)，如學(xué)位論文、會(huì)議文獻(xiàn)等，受語(yǔ)種限制，存在發(fā)表偏倚。

3 討論

ACI屬于中醫(yī)范疇的中風(fēng)，急性期多因本體虛弱，外感風(fēng)邪，風(fēng)邪乘虛上犯，機(jī)體氣血逆亂，脈絡(luò)失養(yǎng)或瘀阻腦絡(luò)，發(fā)為中風(fēng)，治則為治其標(biāo)，補(bǔ)其虛，開竅祛瘀醒腦。ACI的發(fā)病原因較為復(fù)雜，其主要發(fā)病原因?yàn)槟X血管病變，形成血栓，堵塞血管，導(dǎo)致局部腦組織區(qū)域供血障礙，隨后出現(xiàn)神經(jīng)功能缺損情況。早期腦梗死區(qū)域出現(xiàn)神經(jīng)元損傷及輕度水腫，因此，一旦發(fā)現(xiàn)ACI，應(yīng)盡早對(duì)癥治療處理，對(duì)神經(jīng)功能的恢復(fù)，具有十分重要的意義。

中藥注射劑是從中藥中提取出來的相關(guān)物質(zhì)，運(yùn)用中醫(yī)藥的理論思維，采用西方的科學(xué)技術(shù)，體現(xiàn)中西相結(jié)合的特點(diǎn)，具有藥物治療效果快、作用可靠等優(yōu)勢(shì)。醒腦靜注射液主要成分為麝香、冰片、梔子及郁金等，其中麝香開通走竄，具有開竅醒腦之功，可明顯改善腦缺血后腦梗死面積［24］；冰片氣清香，性涼，具有清熱解毒和開竅醒神之功，與麝香聯(lián)合能改善腦組織病理形態(tài)［25］；梔子可清三焦之熱邪；郁金具有活血行氣、涼血、清心解郁之功效。麝香配伍冰片可通過細(xì)胞間黏附分子－1及淋巴細(xì)胞功能相關(guān)分子的表達(dá)，減輕缺血再灌注的炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶－9、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑－1分子的表達(dá)，減輕血腦屏障的通透性，從而保護(hù)腦組織，直接證實(shí)了芳香開竅類中藥在治療ACI方面起到積極的作用［26］。有研究發(fā)現(xiàn)，醒腦靜可減輕腦組織中梗死區(qū)域的水腫，提高受損神經(jīng)細(xì)胞的存活率，其機(jī)制就是抑制Beclin1（促自噬蛋白）和LC3（自噬蛋白）的表達(dá)［27］，醒腦靜注射液可通過Keap1－Nrf2／ARE通路，降低神經(jīng)元的氧化損傷程度，減少急性卒中再灌注損傷［28］。尤瑞克林即組織型激肽原酶，來源于人體的尿液，常用于治療腦梗死，因其能夠促進(jìn)血管激肽的釋放，選擇性的擴(kuò)張腦血管，促進(jìn)毛細(xì)血管的建立，改善局部腦缺血狀態(tài)，對(duì)抗腦缺血再灌注損傷等作用，常用于治療缺血性腦梗死。通過運(yùn)用頭顱TCD定期檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，尤瑞克林在改善大腦梗死區(qū)域腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)能力方面起到十分積極的作用［29］。

從Meta分析結(jié)果中可以看出，在療效標(biāo)準(zhǔn)一致的情況下，聯(lián)合療法優(yōu)于僅用單一用藥治療，聯(lián)合用藥可明顯改善神經(jīng)功能缺損，改善患者血液中SOD及MDA水平，改善血液流變學(xué)指標(biāo)。

納入的研究中，6個(gè)研究報(bào)告了試驗(yàn)組或?qū)φ战M治療前后出現(xiàn)的不良反應(yīng)情況，大部分為皮膚黏膜受損及胃腸道反應(yīng)癥狀，未出現(xiàn)嚴(yán)重的過敏反應(yīng)，如休克、呼吸衰竭等。未見嚴(yán)重的不良反應(yīng)，但由于存在聯(lián)合用藥、研究信息不全，方法學(xué)質(zhì)量不高等問題，尚須進(jìn)一步研究和明確。

本研究將不同的西醫(yī)常規(guī)用藥統(tǒng)一歸為基礎(chǔ)治療，各研究間的基礎(chǔ)治療具體內(nèi)容存在差異，影響研究結(jié)果。僅針對(duì)兩項(xiàng)研究的紅細(xì)胞聚集指數(shù)、全血黏度、血漿黏度指標(biāo)不同的指標(biāo)進(jìn)行了分析，使研究結(jié)果的可靠性顯著降低。7項(xiàng)研究以NDS的改善作為臨床有效率的評(píng)定，4項(xiàng)研究以NIHSS評(píng)分的改善作為臨床有效率的評(píng)定，療效標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容差異較小，但仍有療效標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容不完整、無標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)等問題。選擇國(guó)內(nèi)外都比較認(rèn)可的NIHSS評(píng)分、NDS、SOD、MDA、紅細(xì)胞聚集指數(shù)、全血黏度、血漿黏度指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)，系統(tǒng)評(píng)價(jià)了治療的有效性，但納入的研究均未進(jìn)行長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)隨訪，對(duì)聯(lián)合用藥與單用尤瑞克林長(zhǎng)期治療效果不能進(jìn)行較為全面的評(píng)價(jià)。

綜上所述，聯(lián)合用藥在改善患者的神經(jīng)功能缺損狀態(tài)及血液流變學(xué)指標(biāo)、提高患者血液中SOD水平、降低MDA水平方面優(yōu)于單用尤瑞克林。由于本研究納入樣本量少，樣本量估算未提及，僅有7項(xiàng)研究提到了隨機(jī)方法，所有研究均未報(bào)告有脫落情況，納入文獻(xiàn)質(zhì)量較低，影響研究結(jié)果的可靠性。為了更準(zhǔn)確地驗(yàn)證醒腦靜聯(lián)合尤瑞克林對(duì)比單用尤瑞克林的療效，故需要嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯糠桨冈O(shè)計(jì)，建議在今后的研究中必須有嚴(yán)格的計(jì)算樣本量的過程［30］。參照國(guó)際公認(rèn)的SPIRIT聲明［31］，在試驗(yàn)開始實(shí)施之前進(jìn)行方案的注冊(cè)，通過注冊(cè)后方可實(shí)施，需納入足夠的樣本量以提高結(jié)論的可信度。采用設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)及規(guī)范的試驗(yàn)方法學(xué)，并詳細(xì)報(bào)告隨機(jī)方法、分配隱藏設(shè)置、盲法方案及病例脫落情況，對(duì)于ACI，除了關(guān)注神經(jīng)功能改善等替代指標(biāo)外，還須關(guān)注致死率和致殘率等相關(guān)結(jié)局指標(biāo)［32］，應(yīng)嚴(yán)格參照CONSORT聲明以規(guī)范報(bào)告結(jié)局［33］。