龐氏清熱祛濕化瘀周期療法治療濕熱瘀結(jié)型抗精子抗體免疫性不孕癥的臨床觀察*

馬麗亞，張大偉，張穎，龐玉琴，王慧霞，李賓玲，趙威，馮優(yōu)優(yōu)

1.河南中醫(yī)藥大學(xué)，河南 鄭州450046；2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院，河南 鄭州450008；3.河南省人口與計(jì)劃生育科學(xué)研究院，河南 鄭州450000

近年來，不孕癥的發(fā)病率逐年上升，我國育齡婦女不孕癥的患病率高達(dá)11%［1］，其中免疫性不孕癥的發(fā)病率為10%～20%［2］。免疫性不孕癥中尤以影響精子前向運(yùn)動(dòng)的抗精子抗體（anti－sperm antibody，AsAb）繼發(fā)的不孕最為常見，即AsAb陽性屬于最常見的免疫性不孕發(fā)病類型［3］。生理狀態(tài)下，血液－睪丸屏障和精液中的生物分子為精子提供了一個(gè)免疫耐受的微環(huán)境，但當(dāng)子宮和睪丸感染、代謝應(yīng)激或炎癥反應(yīng)以及精液抗原性產(chǎn)生時(shí)，影響精子運(yùn)動(dòng)和精子帶結(jié)合，導(dǎo)致免疫不孕的同種精子特異性蛋白質(zhì)和精液一起產(chǎn)生。這些分子將刺激男性和女性對(duì)精子的免疫反應(yīng)，導(dǎo)致AsAb產(chǎn)生自身免疫反應(yīng)致使不孕癥產(chǎn)生［4］。西醫(yī)多采用包括糖皮質(zhì)激素、環(huán)孢素等藥物在內(nèi)的免疫抑制治療［5］、主動(dòng)免疫治療［6］及心理治療［7］等，存在治療周期長、療效不確切、費(fèi)用高等缺點(diǎn)［8］。隨著中醫(yī)藥的發(fā)展，中藥對(duì)機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)作用已被廣泛肯定，中醫(yī)藥治療本病療效確切，不良反應(yīng)少［9］。因此，積極探索治療免疫性不孕癥安全有效的方法和藥物具有重要的臨床意義。筆者自2017年1月至2019年1月應(yīng)用清熱祛濕化瘀周期療法治療本病，療效顯著，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取河南中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院2017年1月至2019年1月門診收治的AsAb陽性不孕癥患者，共82例。將其隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組各41例。治療組病程1～7年；年齡23～39（28.53±3.18）歲。對(duì)照組病程1～5年；年齡25～42（29.09±3.47）歲。兩組患者一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《實(shí)用婦產(chǎn)科學(xué)》免疫性不孕癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)［10］，擬定如下：①夫婦性生活正常，未避孕而未孕時(shí)間達(dá)到或超過1年；或曾孕育過，未避孕1年及以上未孕。②血清AsAb陽性者。③B超提示有排卵。④輸卵管造影提示雙側(cè)輸卵管通暢。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)參照1994年由國家中醫(yī)藥管理局制定的《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》中不孕癥［11］、《中醫(yī)婦科學(xué)》［12］及結(jié)合臨床擬定。①不孕；②小腹疼痛，臨經(jīng)尤甚；③腰骶脹痛；④帶下量多，色黃質(zhì)稠；⑤大便干燥或溏而不爽；⑥小便短黃，或澀痛；⑦舌紅或暗，或有瘀斑瘀點(diǎn)，苔黃膩或白膩；⑧脈弦滑或弦澀。具備①⑦⑧及②－⑥任1項(xiàng)即可診斷。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組口服免疫抑制劑醋酸潑尼松片，從月經(jīng)干凈后開始口服醋酸潑尼松片，每日3次，每次5 mg，直至月經(jīng)來潮停用。

1.3.2 治療組采用清熱祛濕化瘀周期療法治療，中藥材由河南中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院中藥房統(tǒng)一提供。經(jīng)后期：黃柏12 g，金銀花30 g，蒲公英30 g，炒山楂15 g，枳殼10 g，茯苓30 g，山藥30 g，薏苡仁30 g，車前草30 g，川續(xù)斷15 g，白芷10 g，甘草3 g，青皮12 g，麥芽30 g。水煎服，每日1劑。經(jīng)前期：上方去青皮、麥芽，加丹參30 g，川牛膝12 g。水煎服，每日1劑。月經(jīng)期：當(dāng)歸10 g，川芎10 g，土鱉蟲6 g，紅花6 g，丹參30 g，甘草3 g。水煎服，每日1劑。按照患者當(dāng)時(shí)所處月經(jīng)周期對(duì)應(yīng)的方劑依次服藥。月經(jīng)來潮24 h后連用3劑經(jīng)期方，自月經(jīng)干凈起開始服用經(jīng)后期方，彩超提示排卵則改為經(jīng)前期方，月經(jīng)來潮停用經(jīng)前期方。

1.3.3 療程為避免精液與女性生殖道接觸，治療期間使用避孕套避孕；兩組均以治療1個(gè)月為1個(gè)療程，每個(gè)療程結(jié)束時(shí)復(fù)查血清AsAb，如轉(zhuǎn)陰則解除避孕套行性生活；未轉(zhuǎn)陰者繼續(xù)服藥，服用3個(gè)療程。

1.4 觀察指標(biāo)觀察AsAb轉(zhuǎn)陰時(shí)間、轉(zhuǎn)陰率及轉(zhuǎn)陰后6個(gè)月內(nèi)的妊娠情況。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》2002版［13］及1994年《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》［11］制定。痊愈：經(jīng)1～3個(gè)療程治療后，AsAb轉(zhuǎn)陰，和／或停藥6個(gè)月內(nèi)未經(jīng)其他治療亦受孕；有效：經(jīng)1～3個(gè)療程治療后，AsAb轉(zhuǎn)陰但未妊娠，停藥6個(gè)月內(nèi)未經(jīng)其他治療亦未受孕；無效：經(jīng)3個(gè)療程治療后，AsAb仍為陽性且停藥6個(gè)月內(nèi)未受孕。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析?？贵w轉(zhuǎn)陰時(shí)間、轉(zhuǎn)陰率及妊娠率的比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

治療過程中，治療組2例、對(duì)照組5例因不良反應(yīng)脫落。

2.1 兩組患者不同療程AsAb轉(zhuǎn)陰比較兩組患者不同療程AsAb轉(zhuǎn)陰比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者不同療程AsAb轉(zhuǎn)陰比較 例（%）

2.2 兩組患者轉(zhuǎn)陰率比較治療組治療后轉(zhuǎn)陰率為74.36%，高于對(duì)照組的61.11%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝1.510，P＞0.05），見表2。

表2 兩組患者轉(zhuǎn)陰率比較 例

2.3 兩組患者妊娠率比較治療組治療后妊娠率為46.15%，對(duì)照組妊娠率為22.22%，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者妊娠率比較 例

3 討論

女性體內(nèi)存在血清AsAb是導(dǎo)致不孕的原因之一?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，正常條件下女性的陰道及子宮內(nèi)膜會(huì)對(duì)抗原物質(zhì)吸收以防止抗精子抗體產(chǎn)生。但是，如果婦科手術(shù)（宮腔和腹腔的手術(shù)操作等一些其他的手術(shù)操作）等繼發(fā)生殖道炎癥、異常子宮出血、流產(chǎn)后進(jìn)行性生活，女性體內(nèi)生殖道屏障遭到破壞［14］，精子刺激女性外周免疫系統(tǒng)激活產(chǎn)生免疫應(yīng)答，促使女性產(chǎn)生抗精子抗體［15］，容易引起精子損傷、精子細(xì)胞溶解，使精子無法穿透宮頸黏液，或影響精卵結(jié)合的其他環(huán)節(jié)從而導(dǎo)致不孕［16］。西醫(yī)多以免疫抑制劑治療為主，但其致畸風(fēng)險(xiǎn)及長期使用的不良反應(yīng)使該法的應(yīng)用受到限制。

免疫性不孕不育癥歸屬于中醫(yī)“滑胎”“墜胎”“無子”等范疇，在經(jīng)期余血未凈之際，不禁房事，或涉水感寒，邪與血結(jié)，瘀血內(nèi)阻，沖任受阻；或恚怒傷肝，疏泄失常，血?dú)獠缓?，沖任不能相資；或產(chǎn)后不潔，濕熱邪毒乘虛內(nèi)侵胞宮，損傷沖任，以致難以成功受孕，同時(shí)，沖任氣滯使精子活力受到阻礙，凝而難動(dòng)，無力成孕［17－19］。臨床治療時(shí)需要堅(jiān)持補(bǔ)腎活血，采用扶正、化瘀、解毒清熱為原則，有效阻斷異常抗原產(chǎn)生以恢復(fù)女性機(jī)體正常的生殖功能，提高患者的受孕概率［20－21］。

中原龐氏婦科根據(jù)多年的臨床經(jīng)驗(yàn)，將抗精子抗體產(chǎn)生的病機(jī)概括為：濕熱瘀邪，阻滯胞宮，與精相搏，產(chǎn)生抗體。濕熱瘀邪實(shí)、精瘀阻滯胞宮，胞宮沖任氣血失調(diào)，失其納精之力，使精瘀難動(dòng)，兩精不得相合而胎孕難成。以清熱祛濕、化瘀為治則，創(chuàng)立“清熱祛濕化瘀周期療法”。中醫(yī)整體療法及辨證施治的原則是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)無法替代的［22］。

經(jīng)后期方：方中黃柏清熱燥濕解毒，金銀花、蒲公英清熱解毒，三藥相合，清熱而解濕毒，祛濕而通利下焦，故以之為君。茯苓、山藥健脾益氣、補(bǔ)脾攝血、利水滲濕，助黃柏祛濕止帶；炒山楂活血化瘀、枳殼疏肝行氣散瘀、川續(xù)斷甘溫助陽、辛行苦瀉以散瘀，善補(bǔ)肝腎，調(diào)理沖任而通利血脈；諸藥相合，共為臣藥。佐以薏苡仁、車前草健脾滲濕，清熱利水通淋；白芷辛溫香燥，善除陽明經(jīng)濕邪而止帶，以助黃柏、車前草清熱利濕止帶；青皮、麥芽助枳殼疏肝理氣、行氣除滯，共為佐藥。甘草甘平，有緩急止痛，緩和藥性之功，為使藥，調(diào)和諸藥。諸藥合用，功在氣血分，祛邪而不傷正，共奏清熱祛濕、健脾疏肝之功?，F(xiàn)代研究表明，黃柏能夠減輕炎癥損傷以調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，對(duì)機(jī)體的免疫反應(yīng)有抑制作用［23－24］。金銀花可以使T細(xì)胞轉(zhuǎn)化率升高，腹腔巨噬細(xì)胞吞噬率增加，具有增強(qiáng)體液免疫、細(xì)胞免疫、非特異性免疫的作用［25］。蒲公英具有抗炎、增強(qiáng)人體免疫功能的作用［26］。

經(jīng)前期方：在經(jīng)前期方基礎(chǔ)上去青皮、麥芽，加丹參、川牛膝?！侗静菡x》曰：“丹參，專入血分，其功在于活血行血，內(nèi)之達(dá)臟腑化瘀滯，故積聚消而癥瘕破?！惫实檎{(diào)理血分之首藥。川牛膝氣微，味甘，功善活血祛瘀，引血下行，《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》謂其：“善引氣血下注，是以用藥欲其下行者，恒以之引經(jīng)?！敝T藥合用，共奏清熱祛濕、活血調(diào)經(jīng)、引血下行、調(diào)和氣血之功。

經(jīng)期方：方中以當(dāng)歸、川芎、土鱉蟲活血化瘀、行氣通經(jīng)，三藥相合，活血化瘀而行氣，破血逐瘀而通經(jīng)，故以之為君。輔以紅花破血、行血、和血、調(diào)血，達(dá)祛瘀消癥、通暢血脈之功；佐以丹參苦而微寒，既活血又涼血、善活血祛瘀，又能調(diào)經(jīng)，藥性平和，能祛瘀生新，活血而不傷正。甘草甘潤而平和，益氣和中，且能調(diào)和主藥之溫烈。諸藥相合，補(bǔ)調(diào)適宜，緩和疏達(dá)，共奏活血化瘀、行氣通經(jīng)、涼血調(diào)血、祛瘀生新之功。現(xiàn)代藥理研究表明，活血化瘀類中藥可降低全血及血漿黏度，降低血管壁內(nèi)膜的通透性，擴(kuò)張血管，增加血流量，改善微循環(huán)，對(duì)免疫系統(tǒng)具有雙向調(diào)節(jié)作用［27］。

總之，清熱祛濕解毒類中藥不僅對(duì)機(jī)體的免疫反應(yīng)有抑制作用，還可以增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能。而活血化瘀中藥中丹參的提取物具有顯著的免疫調(diào)節(jié)活性，既能消除已沉積的抗原抗體復(fù)合物，又能防止免疫復(fù)合物的產(chǎn)生，是一種有效的免疫調(diào)節(jié)劑［28］。

龐氏婦科根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)創(chuàng)立“清熱祛濕化瘀周期療法”，以清熱祛濕、健脾疏肝→清熱祛濕、調(diào)和氣血→活血化瘀、理氣通經(jīng)為立法原則，使機(jī)體恢復(fù)免疫狀態(tài)的平衡并改善生殖功能，陰陽和，氣血調(diào)，氤氳之時(shí)必能受孕。

研究顯示，隨著環(huán)境變化以及人們生活方式的不斷改變，不孕癥的發(fā)病率逐年上升，不孕癥婦女承受的精神心理壓力越來越大，故重視她們的心理治療顯得尤為重要。在治療該病的過程中，鑒于患者的緊張情緒及心理壓力，龐氏婦科依據(jù)患者的不同程度予以疏導(dǎo)：第一，告知患者放松心情，建議她們減少焦慮、減少煩躁，鼓勵(lì)自行煎藥，泡藥、煮藥、過濾等過程親自完成，采用專用的煎藥工具，每劑藥煎兩次。通過細(xì)膩、慢節(jié)奏的煎藥過程，患者將自己的壓力及情緒緩慢釋放。囑咐將兩次煎的藥液混合后服用，一般飯后0.5 h服藥，大便偏干者飯前0.5 h服藥，服藥期間忌辛辣刺激、生冷瓜果等品。第二，積極治療原發(fā)病，給予專業(yè)的指導(dǎo)。免疫性不孕癥患者需先治療盆腔炎、宮腔粘連、子宮肌瘤等原發(fā)疾病，如進(jìn)行宮腔鏡及其他手術(shù)操作需在月經(jīng)干凈3～5 d內(nèi)進(jìn)行，錯(cuò)過最佳時(shí)期需要等待下個(gè)周期，操作術(shù)后需禁房事、盆浴2周～1個(gè)月，保持外陰干燥清潔。

本研究以清熱祛濕化瘀周期療法治療AsAb陽性不孕，雖然治療組和對(duì)照組在抗體轉(zhuǎn)陰率方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；但兩組妊娠率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。龐氏婦科將清熱祛濕法與周期療法貫穿整個(gè)疾病的治療中，是本治療方案的特色之處，并且療效顯著，有利于改善機(jī)體的免疫功能，提高妊娠率。