補體成分3與骨質疏松癥關系的研究進展

余陽，陳天鵬，何才劍，李少華，袁一峰，史曉林，唐彬彬，吳連國，梁博程，劉康

(1.浙江中醫(yī)藥大學第二臨床醫(yī)學院，浙江 杭州 310053；2.浙江中醫(yī)藥大學附屬第二醫(yī)院，浙江 杭州 310005)

骨質疏松癥(osteoporosis，OP)是一種以骨量減少、骨組織微結構損壞、骨脆性增加、易發(fā)生骨折為特征的代謝性骨病。隨著我國人口老齡化的加劇，OP嚴重危害我國老年人的身心健康，并給家庭及社會帶來了沉重的負擔[1]。OP的病因學說有多種，普遍認為OP的發(fā)生與雌激素缺乏、鈣攝入量不足等多種因素有關[2]。研究發(fā)現(xiàn)，破骨細胞、成骨細胞和免疫細胞的祖細胞均來源于骨髓[3]，免疫系統(tǒng)中的多種免疫細胞及其分泌的細胞因子能夠通過多種機制影響骨代謝，進而影響骨質疏松的發(fā)生[4-5]。補體系統(tǒng)是重要的免疫系統(tǒng)，補體成分3(complement component 3，C3)是補體系統(tǒng)3條激活途徑的交匯處，在補體系統(tǒng)中發(fā)揮核心作用[6]。研究發(fā)現(xiàn)，C3與破骨細胞分化具有密切聯(lián)系，骨保護素(osteoprotegrin，OPG)/核因子κB受體活化因子配體(receptor activator of nuclear factor-κB ligand，RANKL)/核因子κB受體活化因子(receptor activator of nuclear factor-κB，RANK)信號通路是連接二者的關鍵通路[7]，對C3與骨質疏松癥的關系進行深入研究能夠為骨質疏松的診治提供新的方向。本文簡要概述了補體系統(tǒng)，分析了OPG/RANKL/RANK信號通路在骨質疏松癥中的作用機制，并就C3及其他免疫系統(tǒng)成分與骨質疏松癥關系的研究進展進行了綜述。

1 補體系統(tǒng)概述

補體系統(tǒng)是廣泛存在于血清、組織液和細胞膜表面的具有精密調控機制的蛋白質反應系統(tǒng)，其在機體中發(fā)揮調節(jié)吞噬、溶解細胞、介導炎癥反應、調節(jié)免疫應答和清除免疫復合物等多種生物學功能。補體系統(tǒng)由補體固有成分、補體調節(jié)蛋白和補體受體組成。在組織損傷或病原體入侵機體時，補體系統(tǒng)通過經(jīng)典途徑、凝集素途徑及旁路途徑3條途徑進行級聯(lián)酶促反應，激活補體固有成分，進而發(fā)揮多種生物學功能[8]。C3位于3條途徑的交匯點處，在補體固有成分中表達量最高[9]。在免疫應答反應中，C3裂解為C3a和C3b，C3b通過與多個補體成分聚合，形成攻膜復合物，插入到細胞膜表面，導致細胞裂解[10]。

2 OPG/RANKL/RANK信號通路在骨質疏松癥發(fā)生發(fā)展中的作用機制

在生理狀態(tài)下，人體內(nèi)成骨細胞介導的骨形成與破骨細胞介導的骨吸收處于一種動態(tài)平衡狀態(tài)；但在病理狀態(tài)下，骨吸收速率超過骨形成速率，導致骨量丟失，進而誘發(fā)骨質疏松[5]。OPG、RANKL、RANK是腫瘤壞死因子超家族的3個成員，在破骨細胞分化和骨重構中發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，RNAKL與RANK結合，能夠促進破骨細胞前體細胞分化融合，形成成熟破骨細胞[11]。OPG的氨基端與RANK的氨基端結構高度相似，OPG能競爭性結合RANKL，抑制RANKL與RANK結合，抑制破骨細胞分化和骨吸收[5]。RANKL和OPG作為破骨細胞形成的下游效應因子，二者在骨髓微環(huán)境中的比值影響破骨細胞的形成，與骨質疏松癥的發(fā)生與發(fā)展關系密切[12]。

3 C3與骨質疏松癥的關系

隨著對補體系統(tǒng)的研究不斷深入，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)C3與骨代謝關系密切。Sato等[13]首次發(fā)現(xiàn)，C3能夠與破骨細胞前體細胞的C3受體結合，誘導其向破骨細胞分化，但其具體作用機制尚未明確。Ignatius等[14]研究發(fā)現(xiàn)，C3轉化酶能夠將C3裂解為C3a和C3b，C3a能夠誘導間充質干細胞向破骨細胞分化，認為C3a通過誘導破骨細胞形成影響骨代謝。Mackay等[15]分別將C3缺陷型小鼠和正常小鼠的卵巢切除，術后6周測定股骨遠端骨密度，C3缺陷型小鼠股骨遠端骨密度顯著高于正常小鼠，認為C3能夠加速骨吸收，C3的缺失在一定程度上能夠緩解卵巢切除誘導的骨質疏松。此外，Lubbers等[16]研究發(fā)現(xiàn)，以C3為核心的補體免疫系統(tǒng)在骨吸收的過程中還發(fā)揮裂解細胞與降解細胞外基質的作用。

然而，關于C3影響骨代謝的作用機制，目前的研究結果并不一致，甚至存在矛盾。Kuo等[17]分析了成骨不全患者與正常人群血清中補體固有成分的表達水平，結果顯示成骨不全患者C3的血清含量要低于健康人群，而C3的血清含量與腰椎及髖部的骨密度呈正相關，提示C3發(fā)揮促進骨形成的作用。Matsuoka等[18]研究發(fā)現(xiàn)，卵巢切除后的小鼠能分泌大量的C3，且破骨細胞分泌的C3a能夠作用于成骨細胞的C3a受體，促進骨形成；而采用C3a受體拮抗劑阻斷C3a與其受體結合后，小鼠骨密度進一步下降，提示C3在骨代謝過程中發(fā)揮了促進骨形成的作用。Mackay等[15]認為C3對骨代謝的作用方向具有不確定性，可能與機體所處狀態(tài)有關。

多項關于C3作用機制的研究表明，OPG/RANKL/RANK信號通路在C3和骨代謝之間發(fā)揮橋梁的作用[14,19-20]。Ignatius等[14]研究發(fā)現(xiàn)，采用C3a或白細胞介素(interleukin，IL)-1β分別刺激成骨細胞，成骨細胞中OPG和RANKL的表達量無顯著改變，而采用C3a與IL-1β共同刺激成骨細胞時，可引起OPG和RANKL表達量的改變，提示C3a在炎性反應中才能發(fā)揮影響骨代謝的作用。Fattahi等[21]研究發(fā)現(xiàn)，C3a還能夠與T淋巴細胞表面的C3a受體結合，促使T淋巴細胞分泌多種炎癥因子，影響OPG和RANKL在血清中的比值，進而影響骨吸收。

4 其他免疫系統(tǒng)成分與骨質疏松癥的關系

研究表明，參與免疫應答的多種免疫細胞及炎癥因子能夠影響骨吸收與骨形成之間的平衡狀態(tài)。T淋巴細胞活化后能夠分泌大量的Wnt10b，激活Wnt通路促進骨形成[22]；同時T淋巴細胞分泌的多種炎癥因子能夠促進骨吸收[23]；提示T淋巴細胞對骨代謝的影響是雙向的。B淋巴細胞活化后，一方面能夠通過增強RANK的表達來促進骨吸收[24]；另一方面能夠激活Notch信號通路來抑制成骨細胞活性，抑制B淋巴細胞的活性或阻斷Notch信號通路，能夠恢復成骨細胞的活性，促進骨形成[25]。在巨噬細胞集落刺激因子的作用下，RNAKL與RANK結合，促進破骨細胞前體細胞分化融合，形成成熟破骨細胞[11]。一些炎癥因子如IL-1、IL-6、IL-7和IL-17A通過調節(jié)RANK、RANKL或OPG的表達來影響破骨細胞的形成[26]。Zhao等[27-28]研究發(fā)現(xiàn)IL-7能夠促進破骨細胞的生成，進而導致切除卵巢的小鼠骨量丟失，誘發(fā)骨質疏松。

5 小 結

骨吸收與骨形成失衡，骨吸收速率大于骨形成速率，導致骨量丟失，進而誘發(fā)骨質疏松癥。OPG/RANKL/RANK信號通路是介導免疫系統(tǒng)與骨質疏松癥的關鍵信號通路。補體系統(tǒng)的C3能夠通過OPG/RANKL/RANK信號通路影響破骨細胞的分化，而其他免疫系統(tǒng)成分如T淋巴細胞、B淋巴細胞及一些炎癥因子均能夠通過多種途徑影響骨吸收與骨形成。然而，目前關于C3對骨代謝的影響及其作用機制的研究結果還存在較大分歧，仍需進一步深入研究。