納米微針透皮技術(shù)聯(lián)合鄭氏新傷軟膏貼敷治療急性踝關(guān)節(jié)扭傷的臨床研究

周杰，熊小明，何本祥，孫育良

(1.四川省骨科醫(yī)院，四川 成都 610041；2.成都體育學院，四川 成都 610041)

急性踝關(guān)節(jié)扭傷(acute ankle sprain，AAS)是骨科門診常見病，常表現(xiàn)為踝關(guān)節(jié)疼痛、腫脹和活動受限，占所有運動損傷的16%～21%[1-2]。治療不及時或治療不當可導致韌帶松弛，出現(xiàn)關(guān)節(jié)不穩(wěn)，以致反復扭傷，最后發(fā)展為創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎，嚴重影響患者正常工作和生活[3]。目前，臨床上多在RICE原則即休息(Rest)、冰敷(Ice)、加壓包扎(Compression)、抬高患肢(Elevation)和PRICE原則即保護患肢(Protection)、休息(Rest)、冰敷(Ice)、加壓包扎(Compression)、抬高患肢(Elevation)的指導下采用中西醫(yī)結(jié)合的方式治療該病。雖然治療方法多樣，但療效不一，學術(shù)界尚無統(tǒng)一標準。中藥貼敷在治療AAS上有一定的優(yōu)勢，但存在藥物吸收率較低的問題。目前，納米微針透皮技術(shù)廣泛應用于醫(yī)學美容專業(yè)，該技術(shù)為提高經(jīng)皮給藥的吸收率提供了可行性。為了探討納米微針透皮技術(shù)聯(lián)合鄭氏新傷軟膏貼敷治療AAS的臨床療效和安全性，我們進行了有關(guān)臨床研究，現(xiàn)報告如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料以2018年6月至2019年6月在四川省骨科醫(yī)院門診就診的AAS患者為研究對象。納入研究的患者共80例，男42例、女38例；年齡18～60歲，中位數(shù)28歲；病程1～3 d，中位數(shù)2 d；左踝46例，右踝34例；內(nèi)翻型74例，外翻型6例。根據(jù)踝關(guān)節(jié)扭傷三度分型法[4]：Ⅰ度29例，Ⅱ度51例。試驗方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審查通過。

1.2 診斷標準

1.2.1疾病診斷標準 采用《中醫(yī)骨傷科學》中踝關(guān)節(jié)扭傷的診斷標準[5]：①有明確踝關(guān)節(jié)外傷史；②局部皮下瘀斑、壓痛、腫脹或畸形，被動內(nèi)翻或外翻時疼痛，關(guān)節(jié)活動受限；③X線檢查顯示踝關(guān)節(jié)無骨折和脫位。

1.2.2中醫(yī)證候診斷標準 采用《中醫(yī)病證診斷療效標準》踝關(guān)節(jié)扭傷氣滯血瘀證的診斷標準[6]：損傷早期，踝關(guān)節(jié)疼痛，活動時加劇，局部明顯腫脹及皮下瘀斑，關(guān)節(jié)活動受限，舌紅、邊有瘀點，脈弦。

1.3 納入標準①符合上述診斷標準；②年齡18～60歲；③Ⅰ度、Ⅱ度踝關(guān)節(jié)扭傷；④病程≤3 d;⑤同意參與本研究，并簽署知情同意書。

1.4 排除標準①合并踝關(guān)節(jié)骨折、脫位者；②患肢皮膚有明顯破損者；③近期接受過治療者；④合并其他踝關(guān)節(jié)疾病者；⑤孕婦、哺乳期婦女；⑥合并嚴重心腦血管等疾病者；⑦超敏體質(zhì)者或?qū){米微針過敏者；⑧精神病患者。

1.5 退出標準①未按規(guī)定治療或擅自服用可能影響療效評價的其他藥物者；②自行退出研究者；③出現(xiàn)過敏反應及嚴重不良事件者；④因各種原因未完成治療者。

2 方 法

2.1 分組方法采用隨機數(shù)字表將符合要求的80例患者隨機分為聯(lián)合治療組和軟膏貼敷組。

2.2 治療方法

2.2.1軟膏貼敷組 采用鄭氏新傷軟膏(四川省骨科醫(yī)院的院內(nèi)制劑)貼敷治療。其藥物組成：大黃40 g，冰片90 g，薄荷腦30 g，樟腦150 g，木芙蓉葉10 g，血竭3 g，延胡索10 g，赤芍10 g，大血藤9 g，黃柏20 g，白芷20 g，川木香9 g，羌活20 g，獨活20 g。將上述藥物用水煎煮3次，每次1 h。過濾，合并濾液，濃縮適量，放置冷卻，加入乙醇(乙醇體積分數(shù)60%以上)，然后放置沉淀24～48 h，過濾回收乙醇，濃縮適量，放置待用。先將上述濃縮液、三乙醇胺、甘油混合，再將羊毛脂、液體石蠟、石蠟、硬脂酸融化后(均加熱80 ℃以上)與其混合，攪拌。待皂化完全后，冷卻至40 ℃以上，加入冰片混勻，繼續(xù)攪拌,冷卻至室溫，即成軟膏。每晚睡前將鄭氏新傷軟膏均勻涂抹于中號泡沫帖(20 cm×12 cm)上后，貼敷于踝關(guān)節(jié)周圍(由前向后包裹內(nèi)、外踝)，每晚貼敷8～10 h，共2周。注意囑咐患者日間用LP768型護踝(LP support運動護具公司)固定踝關(guān)節(jié)于背伸中立位3周，避免患肢過度負重，夜間睡覺時適當抬高患肢；行主動屈髖、屈膝、足趾屈伸鍛煉；若出現(xiàn)過敏反應，立即停藥。

2.2.2聯(lián)合治療組 采用納米微針透皮技術(shù)聯(lián)合鄭氏新傷軟膏貼敷治療。每晚睡前先用新型納米微針(蘇州納通生物納米技術(shù)有限公司，型號：3D30W-M)輕輕敲擊踝關(guān)節(jié)周圍腫脹區(qū)域3 min，每晚1次，共2周；再用鄭氏新傷軟膏貼敷治療，其用法、治療時間及注意事項同軟膏貼敷組。

2.3 療效和安全性評價方法分別于治療前、治療結(jié)束后記錄并比較2組患者足踝部周徑(于患側(cè)外踝尖上緣1 cm處繞足踝部一周所測的長度)[7]、踝部疼痛視覺模擬量表(visual analogue scale，VAS)評分及Kofoed踝關(guān)節(jié)評分[8]，并觀察并發(fā)癥發(fā)生情況。采用Kofoed踝關(guān)節(jié)評分標準[8]評價綜合療效，包括疼痛(50分)、功能(30分)和活動度(20分)3項內(nèi)容；85～100分為優(yōu)，75～84分為良，70～74分為及格，<70分為差。

2.4 數(shù)據(jù)統(tǒng)計方法采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析，2組患者性別、病變部位、損傷程度的組間比較采用χ2檢驗，損傷類型、并發(fā)癥發(fā)生率的組間比較采用四格表校正χ2檢驗，年齡、病程的組間比較及足踝部周徑、踝部疼痛VAS評分和Kofoed踝關(guān)節(jié)評分的組間、組內(nèi)比較均采用t檢驗，綜合療效的比較采用秩和檢驗，檢驗水準α=0.05。

3 結(jié) 果

3.1 分組結(jié)果2組患者的基線資料比較，差異無統(tǒng)計學意義，有可比性(表1)。

表1 2組急性踝關(guān)節(jié)扭傷患者的基線資料

3.2 足踝部周徑治療前2組患者足踝部周徑比較，差異無統(tǒng)計學意義；治療結(jié)束后，2組患者足踝部周徑均小于治療前，聯(lián)合治療組患者足踝部周徑小于軟膏貼敷組(表2)。

表2 2組急性踝關(guān)節(jié)扭傷患者的足踝部周徑

3.3 踝部疼痛VAS評分治療前2組患者踝部疼痛VAS評分比較，差異無統(tǒng)計學意義；治療結(jié)束后，2組患者踝部疼痛VAS評分均低于治療前，聯(lián)合治療組患者踝部疼痛VAS評分低于軟膏貼敷組(表3)。

表3 2組急性踝關(guān)節(jié)扭傷患者的踝部疼痛VAS評分

3.4Kofoed踝關(guān)節(jié)評分治療前2組患者Kofoed踝關(guān)節(jié)評分比較，差異無統(tǒng)計學意義；治療結(jié)束后，2組患者Kofoed踝關(guān)節(jié)評分均高于治療前，聯(lián)合治療組患者Kofoed踝關(guān)節(jié)評分高于軟膏貼敷組(表4)。

表4 2組急性踝關(guān)節(jié)扭傷患者的Kofoed踝關(guān)節(jié)評分

3.5 綜合療效治療結(jié)束后，聯(lián)合治療組的綜合療效優(yōu)于軟膏貼敷組(Z=-2.100，P=0.036)，見表5。

表5 2組急性踝關(guān)節(jié)扭傷患者的綜合療效

3.6 并發(fā)癥發(fā)生情況2組患者均未出現(xiàn)藥物過敏反應；聯(lián)合治療組2例遺留踝關(guān)節(jié)輕微疼痛，軟膏貼敷組7例遺留踝關(guān)節(jié)輕微疼痛，因不影響日常生活，均未給予特殊處理。2組并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=2.003，P=0.157)。

4 討 論

AAS屬中醫(yī)學“傷筋病”的范疇，其病機為血瘀氣滯、脈絡(luò)不通。創(chuàng)傷傷及皮肉后，氣血壅滯脈絡(luò)，經(jīng)氣不利，血絡(luò)不行，故見“氣傷痛，形傷腫”。踝關(guān)節(jié)扭傷后，脈絡(luò)破損，血離經(jīng)而成瘀，故治宜活血化瘀、行氣止痛[9]，外用鄭氏新傷軟膏貼敷。新傷之初，多為實證，故方中以大黃活血化瘀，以祛壅塞；冰片、薄荷腦、樟腦辛香走竄，能除瘀滯而止痛；木芙蓉葉活血消腫；血竭和血止痛；延胡索行血中之氣，赤芍散瘀、柔筋止痛，大血藤活血通脈，三藥合用破中有補；黃柏清熱，止血；白芷具有消腫排膿、止痛的作用，此處用之，意在消腫；止痛當以行氣為先，故以川木香行氣止痛，以羌活、獨活祛風和營止痛。諸藥合用，共奏破瘀通絡(luò)、止血定痛的功效。

鄭氏新傷軟膏將傳統(tǒng)中藥制作成牙膏一樣的軟膏，使用時只需將藥膏擠出均勻涂抹于不同型號的泡沫帖上即可，這樣可以避免傳統(tǒng)中藥粉末外敷需用水調(diào)和，患者難以掌握稠稀度的問題，在使用上更加方便。同時，傳統(tǒng)中藥外敷時會出現(xiàn)藥酒成分揮發(fā)之后藥物成塊狀散落的情況，而新傷藥膏配合泡沫帖貼敷具有透氣好、貼合緊密不易脫落的優(yōu)點[10]。鄭氏新傷軟膏采用的是經(jīng)皮給藥方式，與其他給藥方式相比，經(jīng)皮給藥能避免口服給藥可能發(fā)生的肝首過效應、胃腸滅活效應等[11]，從而提高藥物的利用率；還可以通過恒定速率持續(xù)釋放藥物，以延長藥物有效作用時間，減少給藥頻率，維持最佳血藥濃度，避免出現(xiàn)與血漿峰濃度相關(guān)的不良反應[12-13]。藥物透過皮膚吸收進入體循環(huán)主要經(jīng)過2種途徑：第1，透過角質(zhì)層和表皮進入真皮，擴散進入毛細血管，轉(zhuǎn)移至體循環(huán)；第2，通過汗腺、毛囊和皮脂腺等附屬器官吸收。皮膚角質(zhì)層是影響藥物經(jīng)皮吸收的天然屏障，同時皮膚的溫度、厚度、代謝、水合作用、附屬器、病變或損傷情況等都是影響藥物經(jīng)皮吸收的因素[14]。因此，傳統(tǒng)經(jīng)皮給藥只有小部分小分子藥物可以穿過皮膚進入體循環(huán)，大部分尤其大分子藥物很難快速、足量地穿過皮膚角質(zhì)層[15]。為了增加皮膚對藥物的吸收，目前臨床上采用的經(jīng)皮給藥技術(shù)主要有電穿孔技術(shù)、超聲促滲技術(shù)、激光促滲技術(shù)、化學促滲劑、離子導入技術(shù)等。但是，這些方法多存在創(chuàng)傷大、效果不理想、易感染的弊端。故臨床上我們采用納米微針透皮技術(shù)聯(lián)合鄭氏新傷軟膏貼敷治療AAS，并取得了滿意的療效。

微針是一種新型的經(jīng)皮給藥方式，具有安全有效、無痛等優(yōu)點，在經(jīng)皮給藥領(lǐng)域中具有廣泛的應用前景[16]。本研究中，采用新型納米針敲擊踝關(guān)節(jié)周圍腫脹區(qū)作為經(jīng)皮給藥的輔助手段。此針由純度為99.999 9%的單晶硅經(jīng)微納米計算機雕刻而成，其表面是一系列點陣陣列，每一個凸點(針尖)的直徑小于80 nm，只有頭發(fā)絲直徑的千分之一，其高度為幾十到幾百微米，針頭遠小于傳統(tǒng)梅花針，稱之為“納米微針”。根據(jù)微針的高度和基座大小，分為不同型號，本研究選用的是3D30W-M型微針，產(chǎn)品規(guī)格為針高80～100 μm、針尖直徑小于80 nm、基座面積3 mm×3 mm。根據(jù)國外文獻報道[17-19]，納米微針作為透皮給藥技術(shù)多應用在醫(yī)學美容領(lǐng)域，如黃褐斑、白癜風等疾病的治療[20-21]。雖然其提高藥物吸收率的作用已得到廣泛認可，但是納米微針透皮技術(shù)在創(chuàng)傷骨科領(lǐng)域的應用尚未有相關(guān)報道。多數(shù)研究認為納米微針透皮技術(shù)不傷害真皮層，僅在角質(zhì)層上打開通道[22]，能促進藥物吸收，分子量為1 984 200 u以下的藥物成分均可以有效導入[23-25]。研究表明[26]，長度為1500 μm的微針對正常皮膚的疼痛刺激僅為直徑0.26 mm的微量注射針頭的35%。與傳統(tǒng)毫針、梅花針及其他微針相比，本研究選用的納米微針更細、更短，使用后皮膚無出血、無痛感，患者樂于接受。同時微針由單晶硅材料制成，硬度高于鋼，不會出現(xiàn)斷針情況，損傷小，安全性高[27]。張亮[28]的實驗研究表明，新型納米微針(與本研究使用微針相同)較傳統(tǒng)微針，具有損傷小、無痛、無出血、感染風險低、攜帶方便等優(yōu)點。將納米微針透皮技術(shù)與傳統(tǒng)中藥相結(jié)合，可以促進中藥有效成分的吸收。作為傳統(tǒng)外用藥物吸收通道的汗腺、毛囊和皮脂腺等附屬器官僅占皮膚總表面積的0.1%[29]，因此藥物吸收的通道數(shù)量遠遠不夠。納米微針透皮技術(shù)可以短時間內(nèi)在局部皮膚形成大量微小的通道，為藥物有效成分的吸收建立直接的足夠數(shù)量的高速通道，大大提高了藥物的利用率[30]。

本研究結(jié)果顯示，納米微針透皮技術(shù)聯(lián)合鄭氏新傷軟膏貼敷治療AAS，能緩解疼痛、減輕腫脹和改善關(guān)節(jié)功能，其療效優(yōu)于單純鄭氏新傷軟膏貼敷治療，但兩者安全性相當。本研究樣本量有限，今后需進一步進行大樣本、多中心、高質(zhì)量的臨床隨機對照試驗。