厥陰病主方烏梅丸治療晚期食管癌*

段海瑞，劉培民，王園園

1.河南中醫(yī)藥大學(xué)，河南 鄭州 450046；2.河南省中醫(yī)院，河南 鄭州 450002

食管癌即食管上皮細(xì)胞的惡性增殖。據(jù)最新數(shù)據(jù)顯示，世界范圍內(nèi)超半數(shù)的食管癌發(fā)生于我國(guó)。我國(guó)食管癌發(fā)病例數(shù)和死亡病例數(shù)分別位于所有癌種的第六位及第四位［1-2］。在河南省林州市，食管癌居全部惡性腫瘤死因順位首位，死亡率為同期全國(guó)水平的3.69倍、超世界水平5倍［3］。食管癌具體的病因未明、病機(jī)復(fù)雜、早期癥狀多不明顯，且發(fā)病年齡呈現(xiàn)后移趨勢(shì)［4］。雖然早期病變檢出率和診斷率已有所提升，食管癌發(fā)病率稍降，其仍然是我省乃至我國(guó)的主要疾病負(fù)擔(dān)。

對(duì)于不可切除局部晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性食管癌患者而言，目前尚無特效藥，現(xiàn)階段治療以放化療、靶向治療及免疫治療等為主。放化療臨床療效值得肯定，但其副作用、耐藥性，致使患者的總體生存質(zhì)量和預(yù)后較差。靶向藥物缺乏大樣本療效驗(yàn)證，尼妥珠單抗在兩項(xiàng)小樣本Ⅱ期研究中顯示出生存獲益；免疫治療領(lǐng)域僅批準(zhǔn)了卡瑞利珠單抗用于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性食管鱗癌的二線治療［5-7］。中醫(yī)對(duì)惡性腫瘤的認(rèn)識(shí)始于先秦時(shí)期。經(jīng)過長(zhǎng)期實(shí)踐，已證實(shí)中醫(yī)藥在抗腫瘤、扶正祛邪方面有巨大優(yōu)勢(shì)。劉培民經(jīng)過長(zhǎng)期臨床實(shí)踐認(rèn)識(shí)到，晚期食管癌多因“陰陽(yáng)不相順接”而致上熱下寒、寒熱錯(cuò)雜，屬厥陰病范疇，臨證以厥陰病主方烏梅丸辨證施治，卓有成效。本文旨在探析烏梅丸治療晚期食管癌的理論依據(jù)。

1 晚期食管癌寒熱特點(diǎn)

食管的主要功能為通過肌肉有節(jié)律地蠕動(dòng)及分泌黏液，促進(jìn)食物運(yùn)送入胃，并阻止胃內(nèi)容物逆流入食管。晚期食管癌的局部癥狀主要由食管功能障礙所致，具體表現(xiàn)為：腫瘤向食管管腔內(nèi)生長(zhǎng)凸出，引起管道狹窄，食物通過時(shí)出現(xiàn)滯留、阻擋；腫瘤增長(zhǎng)突破包膜，異常供血血管管壁質(zhì)脆，導(dǎo)致腫瘤易潰破而見消化道出血；腫瘤侵犯食管肌層，致使病變局部管壁僵硬、彈性下降而無法充分?jǐn)U張，食管肌肉運(yùn)動(dòng)受限而無以從上自下推動(dòng)食物轉(zhuǎn)運(yùn)；腫瘤或殘留食物促使食管分泌黏液，加之胃酸反流刺激食道，而見嘔吐黏液、胸部灼熱、脹滿不適。全身癥狀多因長(zhǎng)期吞咽困難、食量下降引起營(yíng)養(yǎng)障礙及代謝異常，表現(xiàn)為神疲乏力、進(jìn)行性消瘦、大便干結(jié)。若腫瘤侵犯喉則見嗆咳聲嘶；遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移則出現(xiàn)相應(yīng)體征。

劉培民教授認(rèn)為，根據(jù)晚期食管癌患者的癥狀、體征及舌脈，中醫(yī)辨證多將其辨為上熱下寒、寒熱錯(cuò)雜證。“人生有形，不離陰陽(yáng)”，人體寒熱本質(zhì)總因陰陽(yáng)相勝。陰陽(yáng)學(xué)說以“水火”為陰陽(yáng)之征兆，主升、主動(dòng)為陽(yáng)；主凝、主靜為陰。食管癌有形可查、黏滯不化，是陰寒之邪凝聚在食道、留滯不去而成的產(chǎn)物。其通過不斷消耗機(jī)體以發(fā)展、轉(zhuǎn)移、擴(kuò)散，又表現(xiàn)為陽(yáng)動(dòng)的特征。且晚期食管癌患者見上腹部脹滿不適、胸部灼熱、嘔吐黏液、食道出血等癥狀，為陽(yáng)熱之象；伴神疲乏力、形寒怕冷、大骨枯槁、下肢欠溫，為虛寒之征。筆者經(jīng)過長(zhǎng)期臨床觀察發(fā)現(xiàn)，晚期食管癌患者舌質(zhì)多淡胖、少苔，脈多沉細(xì)或細(xì)弱，證實(shí)晚期食管癌多為上熱下寒、寒熱錯(cuò)雜證。且晚期食管癌患者經(jīng)過手術(shù)、放療、化療等多種治療后，往往臟腑功能受損、正氣更傷，局部為實(shí)、全身為虛，表現(xiàn)為寒熱錯(cuò)綜復(fù)雜。

2 晚期食管癌基本病機(jī)為陰陽(yáng)不相順接

古代醫(yī)籍并未出現(xiàn)食管癌病名，根據(jù)其臨床癥狀可參考“噎膈”“噎”“噎塞”“噎食”“膈”“膈塞”“膈氣”等病辨證施治。該病最早可追溯至《黃帝內(nèi)經(jīng)》中“膈塞閉絕，上下不通，則暴憂之病也”，強(qiáng)調(diào)本病以進(jìn)食梗阻不暢為主要臨床癥狀。劉培民教授認(rèn)為，食管癌或因飲食無度、釀濕生痰，或因進(jìn)食不潔、損傷脈絡(luò)，或因憂思恚怒、氣結(jié)氣郁，或因年老腎虛、津液枯槁，致脾胃肝腎功能失調(diào)，氣、痰、瘀膠結(jié)凝聚而發(fā)病。癌瘤已成，氣血津液運(yùn)行不暢、蓄積食道，加之手術(shù)、化療等療法在攻邪之時(shí)往往傷正，最終導(dǎo)致機(jī)體臟腑出現(xiàn)嚴(yán)重的陰陽(yáng)失衡，發(fā)展為晚期食管癌。綜上所述，晚期食管癌病機(jī)本質(zhì)為陰陽(yáng)不相順接。

《黃帝內(nèi)經(jīng)》認(rèn)為：“天為陽(yáng)，地為陰”。人稟天地之氣之所生，因而“效象天地，準(zhǔn)繩陰陽(yáng)（《脾胃論》）”。人體借助“陽(yáng)化氣、陰成形”的作用，不斷與環(huán)境進(jìn)行物質(zhì)和能量交換，通過攝取合成及分解代謝完成能量的吸收產(chǎn)生及轉(zhuǎn)換利用?！叭宋╆?yáng)得下行以接乎陰，則陰中有陽(yáng)，而無厥證；惟陰得上行以接乎陽(yáng)，則陽(yáng)中有陰，而無發(fā)熱證（《傷寒論后條辨直解》）”［8］。陽(yáng)降陰升、陰陽(yáng)相交，升降出入平衡，五臟六腑得以發(fā)揮正常的生理功能，此為“順”；如果陰陽(yáng)氣不相順接，機(jī)體氣血津液失調(diào)，臟腑功能紊亂，癥瘕積聚則生。陰陽(yáng)是臟腑的狀態(tài)，氣是生理病理功能，氣機(jī)運(yùn)行的升降出入是通過臟腑的功能活動(dòng)來實(shí)現(xiàn)的。胃為水谷之海，正常狀態(tài)下，食飲入胃，經(jīng)過胃陰脾陽(yáng)的腐熟運(yùn)化，精氣輸脾歸肺，滋養(yǎng)周身，濁氣下大小腸。食管癌本為機(jī)體陰陽(yáng)失衡的產(chǎn)物，晚期食管癌患者因有形病理產(chǎn)物阻滯食道，氣機(jī)紊亂、升降失調(diào)，加之進(jìn)食困難，導(dǎo)致后天生化乏源，病久遷延消耗元陰元陽(yáng)。正如李東垣所言：“脾胃虛弱，陽(yáng)氣不能生長(zhǎng)，是春夏之令不行，五臟之氣不生”，進(jìn)一步導(dǎo)致臟腑失養(yǎng)、陰陽(yáng)失調(diào)、功能衰敗。食管與胃相連，為胃氣所主，脾陽(yáng)胃陰失衡引起脾升胃降失司，直接導(dǎo)致食管氣機(jī)升降失常，飲食、水谷無法攝入、廢濁糟粕無法排出。肝失疏泄、橫逆犯脾，導(dǎo)致津液疏布代謝障礙、脾胃運(yùn)化失常，而見嘔吐黏液?！拔迮K之傷，窮必及腎”，命門火衰、無以溫煦，而見大肉盡脫并終成陰陽(yáng)離決。是以晚期食管癌病機(jī)多為臟腑陰陽(yáng)不相順接。

3 厥陰病與食管癌

3.1 厥陰病病機(jī)本為陰陽(yáng)割裂《說文解字》注：“厥，發(fā)石也”，引申為凡有發(fā)掘之義皆為“厥”。何謂厥陰？《素問》言：“兩陰交盡。”《黃帝內(nèi)經(jīng)》認(rèn)為，太陰為三陰，少陰為二陰，厥陰為一陰，陰分最少。陰窮極則陽(yáng)氣始生，故在陰陽(yáng)消長(zhǎng)轉(zhuǎn)化的過程中，厥陰處于“陰盡陽(yáng)出、少陽(yáng)相火寄生其間”的特殊階段，陰氣漸退、稚陽(yáng)內(nèi)生。疾病在此階段，若陽(yáng)氣由陰而出，邪氣漸退，則疾病向愈；若陰陽(yáng)割裂，陽(yáng)無以生，邪氣無所勝，則為病進(jìn)。由此可見，厥陰病是以陰極生陽(yáng)之氣與邪氣相斗爭(zhēng)為主的演變過程，其病機(jī)本質(zhì)為陰陽(yáng)轉(zhuǎn)化的停止與割裂。承上所述，劉培民教授提出，局部有熱、全身陽(yáng)虛，或寒熱錯(cuò)雜、氣血不均，均屬厥陰病范疇。

3.2 晚期食管癌與厥陰病的關(guān)系晚期食管癌為有形之邪膠著，致氣機(jī)轉(zhuǎn)樞不利、陰陽(yáng)不相順接，故外在證候表現(xiàn)為上熱下寒、寒熱錯(cuò)雜之象，本質(zhì)與厥陰病病機(jī)一致。從厥陰論治晚期食管癌，即恢復(fù)機(jī)體陰陽(yáng)轉(zhuǎn)化、陽(yáng)氣由陰而出的過程。厥陰病雖是六經(jīng)病的最后階段，但內(nèi)蘊(yùn)生機(jī)，正如《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》載：“蓋肝主疏泄，原為風(fēng)木之臟，于時(shí)應(yīng)春，實(shí)為發(fā)生之始。肝膈之下垂者，又與氣海相連，故能宣通先天之元?dú)?，以敷布于周身，而周身之氣化，遂無處不流通也?！必赎帪槎M春來之象，陰盡陽(yáng)生，厥陰肝木以發(fā)達(dá)為性，其主疏泄，可調(diào)節(jié)全身氣機(jī)的升降出入，疏調(diào)臟腑功能、暢達(dá)氣血，從而使機(jī)體功能恢復(fù)正常。陰陽(yáng)相續(xù)，則脾升胃降有度，氣血津液歸于常道。臨床治療晚期食管癌，非單用熱藥或單用寒藥可治，當(dāng)寒溫并用、補(bǔ)瀉兼施、通調(diào)陰陽(yáng)。經(jīng)方烏梅丸作為厥陰病主方，承陰啟陽(yáng)、寒熱并調(diào)，可用于晚期食管癌的治療。

4 厥陰病主方烏梅丸

4.1 烏梅丸主治及方藥分析烏梅丸出自《傷寒論》厥陰病篇第338條，“厥陰之為病，消渴，氣上撞心，心中疼熱，饑而不欲食，食則吐蛔，下之利不止”。原文用于治療蛔厥證。清代柯琴在《傷寒來蘇集》中言：“烏梅丸為厥陰主方，非只為蛔厥之劑矣?！被棕剩且蜇屎肱K，蛔蟲喜溫惡寒而見躁動(dòng)不安，其本質(zhì)亦為陰陽(yáng)割裂，浮熱于上、虛寒于下。

烏梅丸為酸、辛、苦并用之劑，寒熱同調(diào)，作為厥陰病的主方，原方用藥“烏梅三百枚、細(xì)辛六兩、干姜十兩、黃連十六兩、附子六兩、當(dāng)歸四兩、黃柏六兩、桂枝六兩、人參六兩、蜀椒四兩”?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》記載烏梅“味酸，入肝”，補(bǔ)肝之體、助肝之用，主“下氣、除熱、煩滿（《本草經(jīng)解》）”，加之以苦酒漬烏梅一宿，更增強(qiáng)其酸以補(bǔ)肝、酸以收斂之功效。細(xì)辛“味大辛，陽(yáng)也”，稟春生之木氣入肝，可溫肺散寒以降上逆之氣。桂枝“辛，氣大熱，陽(yáng)中之陽(yáng)（《本草新編》）”，能宣通胸中之宗氣、平上沖之肝氣，助陽(yáng)化氣，散經(jīng)中之寒。附子“味辛溫”，可“除中焦之寒”，亦可“破癥堅(jiān)積聚”。干姜，陽(yáng)中陰也，與附子同為辛熱之藥，卻專顧中焦，二者合用可健脾還陽(yáng)，溫中焦之寒。人參“乃補(bǔ)氣之圣藥，活人之靈苗也”，可扶助正氣，方中與附子、干姜合用，附子可攜人參直入于至陰之中而祛腹中之寒；合干姜走而不守，使“同隊(duì)而并逐也”。蜀椒為“足太陰及右腎氣分之藥（《本草思辨錄》）”，性溫燥，下行去脾腎之寒濕。陰陽(yáng)割裂，陽(yáng)浮于上，故以苦寒之黃連、黃柏，清厥陰病在上的標(biāo)熱之證。晚期食管癌患者全身氣血俱虛，當(dāng)歸入脾經(jīng)，不僅能健脾運(yùn)脾氣以生化氣血、補(bǔ)脾胃之虛，還可活血通脈。最后煉蜜為丸，甘緩和中。劉力紅教授認(rèn)為，縱觀烏梅湯全方，仲景意在“將欲升發(fā)之，必固酸斂之”。川椒、當(dāng)歸溫厥陰，細(xì)辛入太陰少陰，干姜偏溫太陰，附子偏溫少陰，桂枝則溫太陽(yáng)厥陰，加之重用味酸之烏梅，可使諸藥聚于厥陰，助陰極生陽(yáng)之氣突破束縛，實(shí)現(xiàn)陰陽(yáng)的順接。將其用于晚期食管癌患者，可調(diào)和陰陽(yáng)、消瘤扶正，促使陰陽(yáng)之氣流通，進(jìn)而恢復(fù)陽(yáng)降陰升的生理狀態(tài)。

4.2 烏梅丸的現(xiàn)代研究烏梅丸或其加減方用于惡性腫瘤的治療早有記載。葉天士曾有運(yùn)用烏梅丸加減方治療癥瘕的相關(guān)論述。初世榮［9］以烏梅丸為主方用于胃癌治療，結(jié)果顯示，烏梅丸可明顯改善胃癌患者腹脹、食少、噯氣、嘔吐等癥狀。張凌云［10］通過研究發(fā)現(xiàn)，烏梅丸加減方在一定程度上可降低結(jié)腸腺瘤的術(shù)后復(fù)發(fā)率，有效降低促生長(zhǎng)因子（IGF-1）、血清C肽的表達(dá)。黃金昶［11］等發(fā)現(xiàn)，加味烏梅丸可緩解胰腺癌患者疼痛、改善食欲，提高生活質(zhì)量。在聯(lián)合治療方案的探尋中，唐冠豪［12］以加味烏梅丸方聯(lián)合阿法替尼參治療膽道癌，結(jié)果顯示，患者臨床癥狀得到顯著改善，靶向藥物毒副作用發(fā)生率降低。相關(guān)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)［13-14］，烏梅丸可通過多個(gè)成分及靶點(diǎn)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡、減少腫瘤壞死因子α的分泌，提高機(jī)體免疫力。張然等［15］研究顯示，加味烏梅丸可減弱癌細(xì)胞的體外遷移及侵襲力，其作用機(jī)制與結(jié)腸癌模型小鼠Wnt、JNK的表達(dá)受到抑制有關(guān)。Ma N X等［16］觀察了體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中烏梅丸對(duì)胃癌細(xì)胞的影響，結(jié)果表明，烏梅丸可能借助Cox-2、PGE2-PI3K、AKT/GSK3β、β-catenin信號(hào)通路，從而發(fā)揮抑制腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的作用。

5 總結(jié)

晚期食管癌寒熱錯(cuò)雜，究其基本病機(jī)為陰陽(yáng)不相順接。臨證當(dāng)謹(jǐn)守病機(jī)，以烏梅丸辛開苦降、寒熱同調(diào)、收散并行，使氣機(jī)升降有序、臟腑陰陽(yáng)調(diào)和，機(jī)體恢復(fù)陽(yáng)自陰出、陰陽(yáng)順接的生理狀態(tài)。則雖為疾病終末期，沉疴痼疾尤可起。