六味地黃丸（湯）相關(guān)研究可視化分析*

趙博旭，王世東，趙能江，劉秀，張華，陳宇，陳小愚，宋德超，李狀，唐誠

1.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院，北京 100700；2.廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院，福建 廈門 361003；3.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長沙 410208

六味地黃丸最早記載于宋代錢乙的《小兒藥證直訣》，是中醫(yī)藥經(jīng)典名方，方中熟地黃為君藥，重用以填精益髓滋陰；山萸肉為臣藥，用以補(bǔ)肝益腎澀精；并以山藥補(bǔ)脾益腎。如此君臣相佐，肝脾腎同補(bǔ)，即所謂“三補(bǔ)”。又以澤瀉瀉濁利濕，并防熟地黃滋膩；以茯苓健脾祛濕，并助山藥補(bǔ)益脾胃；以牡丹皮清瀉相火，并制山萸肉溫澀。此三味藥合用，清火瀉濁祛濕，即所謂“三瀉”。全方補(bǔ)瀉兼施，共奏填精滋陰補(bǔ)腎之功［1］。隨著中醫(yī)藥的發(fā)展，對(duì)于中醫(yī)藥經(jīng)典名方的研究趨于活躍，CNKI自創(chuàng)刊至今收錄的六味地黃丸（“六味地黃丸（湯）”下文均以“六味地黃丸”統(tǒng)稱）的相關(guān)文獻(xiàn)多達(dá)6 000余篇，其衍生類方的相關(guān)文獻(xiàn)則多達(dá)17 000余篇，文獻(xiàn)涉及理論探討、醫(yī)家經(jīng)驗(yàn)、基礎(chǔ)與臨床研究等多個(gè)方面，且取得了一定的進(jìn)展。

CiteSpace軟件是由陳超美博士開發(fā)的基于Java環(huán)境下運(yùn)行的一款文本挖掘及分析軟件，是分析特定領(lǐng)域研究熱點(diǎn)、研究趨勢的重要工具，可通過對(duì)所關(guān)注學(xué)科的文獻(xiàn)信息中的關(guān)鍵點(diǎn)進(jìn)行計(jì)算測量和可視化分析形成知識(shí)圖譜，計(jì)算出相應(yīng)的數(shù)據(jù)［2］。

因六味地黃丸相關(guān)研究方向多樣、相關(guān)文獻(xiàn)收錄廣泛、各部分關(guān)聯(lián)錯(cuò)綜復(fù)雜，并且目前對(duì)于其整體研究的進(jìn)程又缺少系統(tǒng)的梳理，所以研究者往往對(duì)該領(lǐng)域的認(rèn)識(shí)模糊，無法及時(shí)跟蹤研究動(dòng)態(tài)，因此亟須對(duì)該類文獻(xiàn)進(jìn)行歸納分析。通過以“六味地黃”為主題詞對(duì)CNKI數(shù)據(jù)庫自創(chuàng)刊至今的文獻(xiàn)進(jìn)行初步檢索可以發(fā)現(xiàn)，如果以10年為一個(gè)階段進(jìn)行發(fā)文量統(tǒng)計(jì)，近10年六味地黃丸相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)文量最高，發(fā)文量在一定程度上可以反映一個(gè)研究領(lǐng)域的發(fā)展程度和研究水平［3］，所以由此可以推測近10年關(guān)于六味地黃丸的研究發(fā)展較前迅速。故本文嘗試通過“文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)”的角度運(yùn)用CiteSpace軟件對(duì)CNKI數(shù)據(jù)庫中近10年的六味地黃丸相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行分析探討，繪制近10年來中醫(yī)藥學(xué)者圍繞六味地黃丸研究的知識(shí)圖譜，從發(fā)文量、研究作者、研究團(tuán)隊(duì)、研究機(jī)構(gòu)、研究進(jìn)程、研究熱點(diǎn)等各方面探討該領(lǐng)域的研究現(xiàn)狀及研究趨勢，了解最新的研究方向，分析當(dāng)前研究的不足，認(rèn)識(shí)近10年六味地黃丸在臨床中應(yīng)用的范圍，希望可以為其后續(xù)的研究方向和臨床應(yīng)用提供參考，為經(jīng)典名方在臨床中的應(yīng)用起到一定的啟發(fā)作用。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象文獻(xiàn)來源：中國知網(wǎng)（CNKI）；檢索年限：2010年1月1日至2020年8月20日；檢索方式：檢索式SU＝“六味地黃”；共檢索出2 156篇文獻(xiàn)，其中中文文獻(xiàn)2 026篇，期刊1 726篇、博碩論文152篇、會(huì)議報(bào)道103篇、報(bào)紙45篇；為避免遺漏所以檢索范圍較大，故通過閱讀摘要及關(guān)鍵詞逐一篩選文獻(xiàn)，排除會(huì)議報(bào)道、報(bào)紙、科普、新聞、人物介紹、聲明、征稿啟事、重復(fù)及非醫(yī)學(xué)類文獻(xiàn)，共納入符合條件的文獻(xiàn)1 954篇。

1.2 研究方法

1.2.1 數(shù)據(jù)處理將CNKI數(shù)據(jù)庫中篩選后所納入的文獻(xiàn)以Refworks的格式導(dǎo)出，并將其導(dǎo)入CiteSpace軟件（版本為5.7.R1.7z）中，然后完成數(shù)據(jù)格式的轉(zhuǎn)換。

1.2.2 軟件參數(shù)設(shè)置建立數(shù)據(jù)庫后在時(shí)間切片功能區(qū)“Time Slicing”中，將所研究文獻(xiàn)的起止時(shí)間設(shè)置為2010年1月至2020年8月，將時(shí)間切片“Year Per Slice”設(shè)置為1，以每1年為1個(gè)時(shí)間切片；在文本處理功能區(qū)“Text processing”中均設(shè)置為默認(rèn)選項(xiàng)；在網(wǎng)絡(luò)配置功能區(qū)“Network configuration”中，將分析的網(wǎng)絡(luò)類型“Node Types”根據(jù)CiteSpace兼容CNKI數(shù)據(jù)庫的特點(diǎn)選擇關(guān)鍵詞（Keyword）、發(fā)文機(jī)構(gòu)（Institution）、作者（Author）為可視化對(duì)象，將關(guān)系強(qiáng)度的計(jì)算“Links”分區(qū)設(shè)置為默認(rèn)，將提取節(jié)點(diǎn)閾值“Selection Criteria”分區(qū)設(shè)置為默認(rèn)值；在網(wǎng)絡(luò)裁剪功能區(qū)“Pruning”中，選擇尋徑網(wǎng)絡(luò)“Pathfinder Network”，對(duì)每個(gè)切片的網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行裁剪“Pruning sliced networks”，對(duì)合并后的網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行裁剪“Pruning the merged network”3個(gè)裁剪方式。

1.2.3 關(guān)鍵詞合并為保證研究的質(zhì)量，對(duì)表達(dá)方式不同但意義相同或同屬一個(gè)范疇的關(guān)鍵詞進(jìn)行合并，最后分別繪制關(guān)于本研究方向的作者合作、機(jī)構(gòu)合作以及關(guān)鍵詞共現(xiàn)等可視化圖譜，并進(jìn)行可視化分析。

2 結(jié)果

2.1 2010—2020年文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間分布近10年六味地黃丸相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)文量自2010年起至2014年逐漸上升，其中2014年發(fā)文量最多，達(dá)到209篇，2015年至2016年發(fā)文量降至最低169篇，2017年發(fā)文量較前上升顯著達(dá)到192篇，后2018、2019年發(fā)文量又回落至171、172篇。另因2020年所統(tǒng)計(jì)的發(fā)文量截止到8月份，所以暫不參與討論。見圖1。

圖1 2010—2020年六味地黃丸相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)表量分布

2.2 作者合作網(wǎng)絡(luò)分析在繪制的作者共現(xiàn)關(guān)系圖譜中，節(jié)點(diǎn)數(shù)為193，連線數(shù)為353，則表示共有193位作者被納入圖譜中，圖譜中彩色圓點(diǎn)代表作者，圓點(diǎn)的大小表示作者的發(fā)文量多少，圓點(diǎn)之間的連線表示作者間的合作關(guān)系，顏色由深至淺表示發(fā)表文獻(xiàn)的年份由遠(yuǎn)到近。將圖譜中的作者進(jìn)行聚類分析，聚類后的時(shí)間線視圖中顯示模塊值Q＝0.933 1＞0.3，說明劃分出的作者合作結(jié)構(gòu)是顯著的，平均輪廓值S＝0.614 1＞0.5說明合作機(jī)構(gòu)的聚類結(jié)果是合理的［4］。如圖2所示，圖譜中形成的有5人以上的合作團(tuán)隊(duì)共8個(gè)，其中最大的作者合作子網(wǎng)絡(luò)為湖南中醫(yī)藥大學(xué)唐群團(tuán)隊(duì)，其次是上海中醫(yī)藥大學(xué)張悅團(tuán)隊(duì)。唐群團(tuán)隊(duì)包含作者30人，在被納入圖譜的193位作者中發(fā)文量10篇以上的作者共4人，均屬于唐群團(tuán)隊(duì)，發(fā)文量5篇以上的作者共13人，有11人來自唐群團(tuán)隊(duì)。如圖3所示，唐群團(tuán)隊(duì)中，何澤云、肖子曾、戴冰、李旭星等人合作緊密，在近10年的研究發(fā)展中其影響持續(xù)存在；唐群、陳麗、曾海飛、張熙等人合作緊密，其研究時(shí)間主要在2010—2013年；李旭華、廖春來、何雅琴、彭亞軍等人合作緊密，其研究時(shí)間主要在2013—2015年。張悅團(tuán)隊(duì)包含作者15人，其中有2人發(fā)文量顯著，分別為張悅和李志杰，其研究時(shí)間主要在2011及2017年。

圖2 作者合作圖譜

圖3 作者合作時(shí)間線視圖

2.3 機(jī)構(gòu)合作網(wǎng)絡(luò)分析在繪制的機(jī)構(gòu)共現(xiàn)關(guān)系圖譜中，節(jié)點(diǎn)數(shù)為67，連線數(shù)為25，表示共有67家機(jī)構(gòu)被納入圖譜中，圖譜中彩色圓點(diǎn)代表機(jī)構(gòu)，圓點(diǎn)的大小表示機(jī)構(gòu)的發(fā)文量多少，圓點(diǎn)之間的連線表示機(jī)構(gòu)間的合作關(guān)系，顏色由深至淺表示發(fā)表文獻(xiàn)的年份由遠(yuǎn)到近。如圖4所示，該領(lǐng)域的機(jī)構(gòu)合作網(wǎng)絡(luò)圖譜的圖譜密度Density為0.011 3，圖譜密度較低，則代表圖譜中各機(jī)構(gòu)間合作較為分散［4］，其中由三家及以上機(jī)構(gòu)組成的合作團(tuán)隊(duì)有5個(gè)，這些團(tuán)隊(duì)中的合作機(jī)構(gòu)多在同一地區(qū)，且以中醫(yī)藥大學(xué)及其附屬醫(yī)院之間的合作為主。根據(jù)發(fā)文量統(tǒng)計(jì)，湖南中醫(yī)藥大學(xué)發(fā)文量最多為67篇（作者來自唐群團(tuán)隊(duì)），與其第一附屬醫(yī)院和病理教研室合作緊密，然后是天津中醫(yī)藥大學(xué)發(fā)文量為18篇，與其第一附屬醫(yī)院和中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院合作緊密。由此可以看出，六味地黃丸的研究機(jī)構(gòu)主要集中在湖南中醫(yī)藥大學(xué)及其第一附屬醫(yī)院和病理教研室。

圖4 機(jī)構(gòu)合作圖譜

2.4 關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)分析在繪制的關(guān)鍵詞共現(xiàn)關(guān)系圖譜中，節(jié)點(diǎn)數(shù)為822，連線數(shù)為1 458，表示共有822個(gè)關(guān)鍵詞被納入圖譜中。如圖5所示，圖譜中彩色十字架代表關(guān)鍵詞，十字架的大小表示關(guān)鍵詞出現(xiàn)的頻次，十字架之間的連線表示關(guān)鍵詞之間的聯(lián)系，兩個(gè)關(guān)鍵詞在同一篇文獻(xiàn)中出現(xiàn)的次數(shù)越多，十字架之間的連線越粗，十字架及連線的顏色由深至淺表示關(guān)鍵詞出現(xiàn)的年份由遠(yuǎn)到近。在圖譜中出現(xiàn)的頻次在15次及以上的關(guān)鍵詞共30個(gè)，包含了六味地黃丸主要適用的疾病及證候：如糖尿病、糖尿病腎病、高血壓、圍絕經(jīng)期綜合征、骨質(zhì)疏松、慢性腎臟病、胰島素抵抗、老年性陰道炎、肝腎陰虛證等；包含了六味地黃丸中的有效成分及其測定方法：如馬錢苷、丹皮酚、高效液相色譜法、含量測定、莫諾苷、山萸肉等；包含了六味地黃丸及其加減方的基礎(chǔ)、臨床、文獻(xiàn)研究方法：如六味地黃丸、臨床療效、六味地黃丸加減、二甲雙胍、大鼠、臨床研究、中醫(yī)藥療法、中西醫(yī)結(jié)合療法、臨床應(yīng)用、金匱腎氣丸、隨機(jī)平行對(duì)照研究、Meta分析等。中介中心性是測度一個(gè)節(jié)點(diǎn)在網(wǎng)絡(luò)中重要性的指標(biāo)，其取值在0-1之間，≥0.1說明其中心性較高，而具有高中介中心性的節(jié)點(diǎn)通常是連接兩個(gè)不同領(lǐng)域的關(guān)鍵樞紐，所以在CiteSpace中通常使用此指標(biāo)來發(fā)現(xiàn)和衡量文獻(xiàn)的重要性［4］。在關(guān)鍵詞共現(xiàn)圖譜中，中介中心性≥0.1的關(guān)鍵詞共22個(gè)，中介中心性＞0.3的關(guān)鍵詞按數(shù)值由高到低排序分別為：胰島素抵抗、小鼠、糖代謝和骨鈣素，提示六味地黃丸以這4個(gè)關(guān)鍵詞為中心點(diǎn)展開的研究較多。

圖5 關(guān)鍵詞共現(xiàn)圖譜

關(guān)鍵詞共現(xiàn)可通過關(guān)鍵詞頻次和中介中心性初步了解近10年六味地黃丸相關(guān)研究的一般規(guī)律，但因關(guān)鍵詞間的聯(lián)系錯(cuò)綜復(fù)雜，較難直觀看出其整體的分布特征及具體涉及的領(lǐng)域，所以需通過關(guān)鍵詞聚類和關(guān)鍵詞突現(xiàn)結(jié)合時(shí)間線視圖進(jìn)一步發(fā)掘該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)及核心內(nèi)容。

2.5 關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)聚類分析對(duì)關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行聚類分析，共得到29個(gè)聚類，聚類后的視圖中顯示模塊值Q＝0.928 8＞0.3說明劃分出的關(guān)鍵詞聚類結(jié)構(gòu)是顯著的，平均輪廓值S＝0.7226＞0.7說明關(guān)鍵詞聚類結(jié)果是高效率的。如圖6所示，選取前20個(gè)聚類形成關(guān)鍵詞聚類圖譜，每個(gè)色塊代表一個(gè)聚類，聚類的編號(hào)越小表示聚類的規(guī)模越大，也就是聚類中包含的成員數(shù)量越多［4］。對(duì)關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)聚類分析后分別使用LSI（潛語義索引算法）、LLR（對(duì)數(shù)似然率算法）及MI（互信息算法）算法從施引文獻(xiàn)關(guān)鍵詞中提取研究術(shù)語，因?yàn)橥ㄟ^LLR算法和MI算法提取的研究術(shù)語強(qiáng)調(diào)的是研究特點(diǎn)且結(jié)果高度相似，故使用LLR算法提取的術(shù)語來顯示聚類命名。通過使用LLR算法得到的關(guān)鍵詞聚類標(biāo)簽列表可知，聚類主要涉及六味地黃丸兩大研究方向，一是關(guān)于六味地黃丸的臨床適應(yīng)證及其臨床治療有效性的研究；二是關(guān)于六味地黃丸的臨床前研究，臨床前研究主要涉及藥物的制備工藝、純度、檢驗(yàn)方法、劑型、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、藥理學(xué)、毒理學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)、主要藥效學(xué)等方面。通過使用LSI算法得到的研究術(shù)語可以看出除聚類＃3二甲雙胍、＃6骨質(zhì)疏松、＃17透明質(zhì)酸、＃18腎間質(zhì)纖維化、＃19中西醫(yī)結(jié)合外，其余聚類提取的術(shù)語均為六味地黃丸或六味地黃湯，說明納入圖譜的文獻(xiàn)均與六味地黃丸緊密相關(guān)，且其主要研究的疾病包括糖尿病、骨質(zhì)疏松和腎臟病。其中聚類＃2和＃16的輪廓數(shù)值為1，表明其聚類的關(guān)鍵詞相似性高，同質(zhì)性結(jié)果好。

圖6 關(guān)鍵詞聚類圖譜

2.6 關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)突發(fā)性探測分析對(duì)關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行突發(fā)性探測分析，通過分析圖譜可以看出研究對(duì)象在不同時(shí)期的研究熱點(diǎn)并預(yù)測其未來的研究趨勢。如圖7所示，共有27個(gè)關(guān)鍵詞被納入圖譜，2010—2015年間具有突現(xiàn)性的關(guān)鍵詞主要包括帕金森病、圍絕經(jīng)期綜合征和慢性腎小球腎炎3種六味地黃丸適用的臨床疾病，包括山萸肉和丹皮酚兩種主要有效成分，包括指紋圖譜、含量測定和溶出度等，對(duì)藥物進(jìn)行質(zhì)量分析所使用的方法，以及包括中醫(yī)治療、中醫(yī)藥療法、中西醫(yī)結(jié)合療法、隨機(jī)平行對(duì)照研究、銀杏葉片、逍遙丸等關(guān)于六味地黃丸及其聯(lián)合使用的中西醫(yī)藥物治療疾病的臨床研究和藥效學(xué)研究方法。其中突現(xiàn)詞“含量測定”的突發(fā)持續(xù)時(shí)間最長，從2010年持續(xù)至2014年，而六味地黃丸適用的疾病中突現(xiàn)詞“慢性腎小球腎炎”的突發(fā)持續(xù)時(shí)間最長，從2013年持續(xù)至2015年。2015—2020年具有突現(xiàn)性的關(guān)鍵詞主要包括椎間盤退變、2型糖尿病、老年性陰道炎和氣陰兩虛等六味地黃丸適用的臨床疾病和證候，以及臨床療效、消渴丸、左歸丸、二甲雙胍和治療效果等關(guān)于與六味地黃丸聯(lián)合使用的中西醫(yī)藥物，以及其治療疾病的臨床研究。其中突現(xiàn)詞“二甲雙胍”的突發(fā)持續(xù)時(shí)間最長，從2017年持續(xù)至2020年，且突現(xiàn)詞“二甲雙胍”和“治療效果”的突發(fā)時(shí)間均持續(xù)至2020年。而圖譜中27個(gè)突現(xiàn)關(guān)鍵詞的突發(fā)強(qiáng)度最大的是“2型糖尿病”，突發(fā)起始時(shí)間為2016年，其次是“臨床療效”和“二甲雙胍”，突發(fā)起始時(shí)間分別為2016和2017年。

圖7 關(guān)鍵詞突發(fā)性探測分析圖譜

2.7 關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)時(shí)間線視圖分析對(duì)關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行時(shí)間線圖譜“Timeline View”展示，如圖8所示，在圖譜中以關(guān)鍵詞為聚類的標(biāo)簽，相同聚類的關(guān)鍵詞被放置在同一水平線上，越向右時(shí)間越近，視圖中每個(gè)節(jié)點(diǎn)代表一個(gè)關(guān)鍵詞，節(jié)點(diǎn)越大代表其相關(guān)文獻(xiàn)的數(shù)量越多，代表相關(guān)研究在其聚類領(lǐng)域中越重要［4］。同時(shí)，還可以結(jié)合突發(fā)性探測和中介中心性指標(biāo)來測度各個(gè)聚類中的重要文獻(xiàn)。所以通過時(shí)間線視圖可以得到各聚類及其某一研究的時(shí)間跨度和發(fā)展進(jìn)程，能夠直觀了解該學(xué)科在某時(shí)間段內(nèi)的發(fā)展趨勢。

圖8 關(guān)鍵詞時(shí)間線圖譜

結(jié)合前文得到的高頻關(guān)鍵詞、高中介中心性關(guān)鍵詞及關(guān)鍵詞聚類結(jié)果，對(duì)其中重點(diǎn)的內(nèi)容進(jìn)行時(shí)間線分析，按照其研究方向可分為以下兩個(gè)部分：第一部分：六味地黃丸治療多種疾病的臨床療效觀察及機(jī)制探索。由聚類＃2和＃14可知在臨床研究方面2010年已開始有關(guān)六味地黃丸治療糖尿病臨床療效的大量研究，后至2012年在臨床研究的選方用藥方面開始通過辨證論治糖尿病對(duì)六味地黃丸進(jìn)行加減運(yùn)用，同時(shí)開始逐步增加有關(guān)其聯(lián)合西醫(yī)降血糖藥物如二甲雙胍等治療糖尿病及其并發(fā)癥的臨床研究，至2018年更關(guān)注其對(duì)糖尿病患者生活質(zhì)量及患者滿意度的影響，至2019年則進(jìn)一步研究其聯(lián)合多種中成藥如參芪降糖片、復(fù)方丹參注射液等治療糖尿病及其并發(fā)癥的臨床療效。而在病理分子機(jī)制探索方面，2015年開始研究六味地黃湯水提醇溶部位對(duì)糖尿病模型大鼠信號(hào)通路、腎臟及胰島功能的影響，至2019年則通過動(dòng)物、細(xì)胞實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步探索其對(duì)基因表達(dá)的影響；由聚類＃10和＃11可知，2010年已開始六味地黃丸治療慢性腎臟病的研究，在臨床療效觀察方面的研究以其治療糖尿病腎病居多，研究用藥多以六味地黃丸加減或聯(lián)合其他方劑如補(bǔ)腎益氣湯、黃芪益腎湯等，至2020年則在文獻(xiàn)研究方面開始基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)探索其治療糖尿病腎病的作用機(jī)制，并基于臨床研究的結(jié)果對(duì)其加減方治療糖尿病腎病進(jìn)行有效性及安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。在分子機(jī)制學(xué)方面的研究以其治療慢性腎臟病居多，2010年已開始探索其對(duì)慢性腎臟病大鼠腎功能、細(xì)胞凋亡的影響，后進(jìn)一步通過探究其對(duì)慢性腎臟病大鼠腎組織中蛋白水平、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和基因表達(dá)的影響，探索其抗腎間質(zhì)纖維化及抗炎癥損傷的機(jī)制；由聚類＃3可知，在臨床研究方面2011年已開始探索六味地黃丸對(duì)糖尿病或其他疾病患者的胰島素抵抗情況的影響，此類研究一直持續(xù)至今，在機(jī)制探索方面自2011年已開始通過探索其對(duì)2型糖尿病小鼠的空腹血糖、糖代謝、脂聯(lián)素水平及炎性反應(yīng)程度等的影響，探討其改善胰島素抵抗的機(jī)制，后所研究的疾病逐漸延申至伴有胰島素抵抗的多囊卵巢綜合征、妊娠期糖尿病或其他疾病等；由聚類＃6可知在臨床研究方面，自2010年已開始有關(guān)六味地黃丸聯(lián)合其他方劑如桃紅四物湯、八珍湯、壯筋養(yǎng)血湯等治療骨質(zhì)疏松的療效觀察，后臨床研究中聯(lián)合使用的方劑種類逐漸增加如左歸丸等，同時(shí)在臨床研究中主要關(guān)注其對(duì)骨質(zhì)疏松患者的骨密度、骨鈣素的改善情況。至2019年進(jìn)一步進(jìn)行其聯(lián)合西藥治療骨質(zhì)疏松的療效觀察，并在文獻(xiàn)研究方面基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)探索其治療骨質(zhì)疏松的藥效成分和作用靶點(diǎn)。在分子機(jī)制學(xué)方面，2014年至2020年主要通過動(dòng)物、細(xì)胞實(shí)驗(yàn)探索其對(duì)骨密度、骨鈣素、JAK/STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路及基因表達(dá)的影響，并自2019年起逐漸關(guān)注其方劑中抗骨質(zhì)疏松的活性成分。第二部分：六味地黃丸有效成分的測定及藥代動(dòng)力學(xué)研究。由聚類＃12和＃14可知，2010—2020年研究初始通過使用高效液相色譜法、近紅外光譜法等測定方法測定六味地黃丸中主要成分如馬錢苷、芍藥苷、丹皮酚、莫諾苷等，并繪制指紋圖譜，到后續(xù)用指紋圖譜對(duì)其進(jìn)行市場質(zhì)量評(píng)估，并通過動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)進(jìn)行其主要成分的藥代動(dòng)力學(xué)研究，后進(jìn)一步探索其提取物對(duì)相關(guān)信號(hào)通路的影響。

3 討論

3.1 文獻(xiàn)發(fā)表趨勢通過前文對(duì)發(fā)文量的分析發(fā)現(xiàn)，近10年發(fā)文量整體波動(dòng)在169～209篇之間，雖趨于平穩(wěn)但整體處于較高水平，發(fā)文量在一定程度上可以反映研究人員對(duì)某一領(lǐng)域的關(guān)注度和一定時(shí)間內(nèi)的研究趨勢，由此可以推測，近10年有關(guān)六味地黃丸的研究受關(guān)注程度較高，且發(fā)展較為平穩(wěn)。究其原因可能是有關(guān)六味地黃丸的研究很早就已開始，且研究數(shù)量較大、研究方向多樣且臨床應(yīng)用廣泛，所以有關(guān)研究范圍廣泛且趨于成熟。

3.2 核心作者合作團(tuán)隊(duì)通過前文對(duì)作者合作網(wǎng)絡(luò)的分析發(fā)現(xiàn)，最突出的團(tuán)隊(duì)為包含作者30人的湖南中醫(yī)藥大學(xué)唐群團(tuán)隊(duì)，且高發(fā)文量作者也多來自于此團(tuán)隊(duì)；其次是包含作者15人的張悅團(tuán)隊(duì)。結(jié)合時(shí)間線視圖可知，唐群團(tuán)隊(duì)中何澤云、肖子曾、戴冰、李旭星等人合作緊密，在近10年的研究發(fā)展中持續(xù)致力于六味地黃丸的藥代動(dòng)力學(xué)和主要藥效學(xué)研究，研究主要涉及六味地黃湯主要成分的藥代動(dòng)力學(xué)［5-6］、六味地黃湯的補(bǔ)腎［7］和防治2型糖尿?。I陰虛證）的作用機(jī)制［8-9］，及其補(bǔ)瀉藥對(duì)腎陰虛模型小鼠下丘腦-垂體-性腺（HPG）軸功能及性腺組織形態(tài)的影響［10］、金匱腎氣湯與六味地黃湯不同的補(bǔ)腎作用機(jī)制［11］、六味地黃丸治療2型糖尿病的療效和安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)［12］等；唐群、陳麗、曾海飛、張熙等合作緊密，在2010—2013年主要研究六味地黃湯防治慢性腎臟病的作用機(jī)制［13-14］及其防治腎纖維化［15］與抑制腎小管上皮細(xì)胞間充質(zhì)轉(zhuǎn)化的相關(guān)性［16］；李旭華、廖春來、何雅琴、彭亞軍等人合作緊密，在2013—2015年間主要研究六味地黃丸防治IgA腎?。?7-18］及其保護(hù)腎功能、延緩腎損害的作用機(jī)制［19］。張悅團(tuán)隊(duì)在2011及2017年間主要研究六味地黃丸延緩腎臟衰老［20］、防治糖尿病腎?。?1］、防治阿霉素腎病［22-23］及其防治腎纖維化的作用機(jī)制［24］。合作團(tuán)結(jié)緊密且發(fā)文量多、研究持續(xù)時(shí)間長的團(tuán)隊(duì)對(duì)相關(guān)領(lǐng)域有很好的推動(dòng)作用，由以上結(jié)果可知，唐群和張悅團(tuán)隊(duì)對(duì)該領(lǐng)域研究深入持久且發(fā)表了較多成果，對(duì)六味地黃丸的基礎(chǔ)研究起到了很大的推進(jìn)作用。

3.3 核心機(jī)構(gòu)合作團(tuán)隊(duì)通過前文對(duì)機(jī)構(gòu)合作網(wǎng)絡(luò)的分析發(fā)現(xiàn)，同一團(tuán)隊(duì)的合作機(jī)構(gòu)多處于同一地區(qū)且多為中醫(yī)藥大學(xué)及其附屬醫(yī)院，考慮這與六味地黃丸的學(xué)科屬性及應(yīng)用范圍相關(guān)。形成的團(tuán)隊(duì)中湖南中醫(yī)藥大學(xué)團(tuán)隊(duì)發(fā)文量最多，作者來自唐群團(tuán)隊(duì)，文獻(xiàn)主要涉及六味地黃丸的基礎(chǔ)研究。其次是天津中醫(yī)藥大學(xué)團(tuán)隊(duì)，發(fā)文量較湖南中醫(yī)藥大學(xué)明顯減少，文獻(xiàn)主要涉及六味地黃丸的臨床研究及經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，但根據(jù)上文作者合作網(wǎng)絡(luò)可知該機(jī)構(gòu)作者未形成緊密合作的團(tuán)隊(duì)。由以上結(jié)果可知，就目前研究現(xiàn)狀而言有關(guān)六味地黃丸的基礎(chǔ)研究比較容易形成團(tuán)隊(duì)，發(fā)展較為成體系，而臨床研究機(jī)構(gòu)較為分散，研究團(tuán)隊(duì)有待進(jìn)一步建立，且整體缺少跨區(qū)域合作。

3.4 主要研究內(nèi)容結(jié)合關(guān)鍵詞共現(xiàn)、聚類及時(shí)間線視圖分析結(jié)果可知，有關(guān)六味地黃丸的主要研究內(nèi)容可大體分為兩類：一是關(guān)于六味地黃丸有效成分的測定及其藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)的研究。其研究進(jìn)程主要是早期通過多種測定方法測定其中有效成分并通過繪制指紋圖譜對(duì)其進(jìn)行市場質(zhì)量評(píng)估，后發(fā)展為對(duì)其進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究并探索其提取物對(duì)臨床應(yīng)用疾病的相關(guān)信號(hào)通路的影響；一是關(guān)于六味地黃丸應(yīng)用于多種疾病的有效性和機(jī)制研究。其研究進(jìn)程主要是初期通過臨床試驗(yàn)觀察其單藥或聯(lián)合他藥治療疾病的有效性，后通過動(dòng)物或細(xì)胞實(shí)驗(yàn)進(jìn)行病理分子機(jī)制探索，研究其對(duì)疾病相關(guān)臟器功能、信號(hào)通路和基因表達(dá)的影響。同時(shí)，結(jié)合關(guān)鍵詞中介中心性結(jié)果可知，六味地黃丸對(duì)胰島素抵抗、糖代謝和骨鈣素的影響為研究的重點(diǎn)。由此可推測臨床中六味地黃丸適用于辨證為肝腎陰虛證或兒童的諸多疾病，且多用于治療糖尿病、糖尿病腎病和骨質(zhì)疏松，并對(duì)此類疾病相關(guān)臟器功能、信號(hào)通路和基因表達(dá)產(chǎn)生了影響。

而近年的Meta分析結(jié)果也對(duì)前文的研究結(jié)論進(jìn)行了證實(shí)。Meta分析發(fā)現(xiàn)，六味地黃丸單藥或聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病療效顯著，安全有效。其與西藥對(duì)照組在改善胰島素的釋放、臨床有效率、腎上腺皮質(zhì)及髓質(zhì)激素的代謝產(chǎn)物、清除自由基的損傷和改善胰島素抵抗方面存在顯著性差異；其聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病在提高有效率、降低HbA1c、FPG及2h-PBG方面優(yōu)于單獨(dú)使用二甲雙胍［12，25］。其聯(lián)合常規(guī)治療可以降低24小時(shí)尿蛋白、Ⅲ期患者尿白蛋白排泄率、Ⅳ期患者血肌酐以及三酰甘油和膽固醇水平，改善患者的腎功能，防止腎小球硬化［26-27］。其聯(lián)合常規(guī)西藥治療骨質(zhì)疏松癥比單用常規(guī)西藥療效更好，且改善相應(yīng)指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組，不良反應(yīng)較對(duì)照組水平更低。

結(jié)合現(xiàn)代研究考慮六味地黃丸的臨床適用疾病可能與其組成藥物的藥理作用相關(guān)。經(jīng)查找文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，學(xué)者已經(jīng)進(jìn)行了大量的實(shí)驗(yàn)來闡明其組成藥物的藥理作用，如研究發(fā)現(xiàn)多糖作為熟地黃的重要化學(xué)成分具有抗糖尿?。?8］、抗焦慮［29］、抗疲勞［30］、抗腫瘤［31］、緩解腸黏膜炎［32］和增強(qiáng)免疫力［33］等功效；山藥多糖通過提高己糖激酶、琥珀酸脫氫酶和蘋果酸脫氫酶等關(guān)鍵酶的活性發(fā)揮降血糖作用［34-35］，山藥還可以改善果糖誘導(dǎo)的大鼠的胰島素抵抗［36］等；山萸肉的提取物能降低糖尿病小鼠的血清三酰甘油水平［37］，可能是六味地黃丸降血糖作用的主要貢獻(xiàn)者［38］，且山萸肉通過抑制糖尿病腎病大鼠腎臟轉(zhuǎn)化生長因子TGF-β1/Smad7信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活而減輕早期糖尿病腎病［39］；牡丹皮具有廣泛的藥理活性，包括抗氧化、抗炎［40］、抗腫瘤［41］、抗糖尿病［42］等，且對(duì)糖尿病大鼠的血管內(nèi)皮細(xì)胞有保護(hù)作用［43］；澤瀉也具有廣泛的藥理作用，即利尿、降血脂、抗代謝紊亂、降血糖、免疫調(diào)節(jié)、抗炎等［44］，其降血糖機(jī)制可能與促進(jìn)胰島β細(xì)胞釋放胰島素有關(guān)［45］；茯苓亦具有廣泛的藥理活性，茯苓多糖則具有降血糖和抗脂質(zhì)過氧化作用，其降血糖機(jī)制可能與抑制活性氧生成，減輕胰島β細(xì)胞損傷［46］有關(guān)。

3.5 研究熱點(diǎn)與趨勢通過前文對(duì)關(guān)鍵詞突現(xiàn)結(jié)果的分析發(fā)現(xiàn)，2010—2015年間有關(guān)其治療帕金森病、圍絕經(jīng)期綜合征和慢性腎小球腎炎的研究，和有關(guān)其主要成分的含量測定為研究熱點(diǎn)。2015—2020年有關(guān)其治療椎間盤退變、2型糖尿病、老年性陰道炎和氣陰兩虛證的研究，和有關(guān)其治療疾病的臨床療效的研究為研究熱點(diǎn)，其中有關(guān)2型糖尿病的研究從2016年起迅速增多，且增多幅度最大。由此可推測，隨著時(shí)間的變化、研究的進(jìn)展以及疾病發(fā)病率的改變，六味地黃丸治療疾病的種類不斷擴(kuò)充，研究重點(diǎn)也在不斷變化，2014年前對(duì)于其組成藥物的含量測定為研究的熱點(diǎn)，而近幾年有關(guān)其治療疾病的臨床療效研究成了新的熱點(diǎn)，尤其是其聯(lián)合二甲雙胍治療糖尿病的臨床療效為研究重點(diǎn)，且其研究持續(xù)至今，熱度仍不斷增長，而有關(guān)其臨床療效的研究也極大可能會(huì)促進(jìn)人們對(duì)其藥效學(xué)和藥理學(xué)的探索，所以有關(guān)其治療糖尿病的臨床研究和臨床前研究以及繼續(xù)探索其治療疾病的種類和臨床療效可能是未來的研究方向。

綜上所述，本文基于CNKI數(shù)據(jù)庫對(duì)近10年六味地黃丸的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行了整理，綜合分析了其相關(guān)知識(shí)圖譜，基本了解了該領(lǐng)域的主要研究作者、研究機(jī)構(gòu)、研究演進(jìn)過程及研究熱點(diǎn)與趨勢。雖因CNKI數(shù)據(jù)庫只是多個(gè)中文數(shù)據(jù)庫之一，且未納入英文數(shù)據(jù)庫相關(guān)文獻(xiàn)，本文在一定程度上存在選擇偏倚，但仍可為相關(guān)學(xué)者快速了解該領(lǐng)域提供一定的參考。