牙本質(zhì)發(fā)育不全的研究進(jìn)展與治療策略

章逸洲 金曉婷 李明星 徐婧秋 蔣文翔 傅柏平

（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬口腔醫(yī)院·浙江大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院·浙江省口腔生物研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，杭州 310006）

牙本質(zhì)發(fā)育不全（dentinogenesis imperfecta，DI）是一種以嚴(yán)重的牙本質(zhì)礦化不良和牙本質(zhì)結(jié)構(gòu)異常為特征的常染色體顯性遺傳病，發(fā)病率介于1/6 000～1/8 000之間。DI患者的特征性表現(xiàn)主要包括牙齒變色、磨耗、髓腔閉鎖和球狀牙冠伴有明顯的牙頸部縮窄，恒乳牙均可受累[1，2]。臨床醫(yī)師應(yīng)根據(jù)患者的病史、年齡、臨床表現(xiàn)以及治療需求等因素制定個(gè)性化治療方案。早診斷、早治療是目前DI的診療原則，盡早治療介入和長期隨訪可避免牙體硬組織喪失帶來的功能性改變，促進(jìn)顏面部肌肉、骨骼與顳下頜關(guān)節(jié)的正常發(fā)育，恢復(fù)顏面部的美觀，增強(qiáng)患者的社交自信。本文就DI牙列的研究進(jìn)展與治療策略作一綜述。

1 疾病分型

1973年，Shields等[3]根據(jù)患牙的臨床表現(xiàn)將DI可分為III型：I型（DI-I）屬于成骨發(fā)育不全（Osteogenesis imperfecta， OI）III型與IV型的一種表型。OI的常見臨床表現(xiàn)有藍(lán)色或正常鞏膜、進(jìn)行性四肢骨及脊椎變形及易骨折[2]，受累患牙萌出前后可出現(xiàn)髓腔閉鎖，牙根短且縮窄，牙冠部分呈典型的半透明琥珀色，常伴有嚴(yán)重磨耗；II型（DI-II）又稱遺傳性乳光牙本質(zhì)，患牙特征與DI-I型相似但不伴OI；III型（DI-III）為罕見型，特發(fā)于美國馬里蘭州的3個(gè)隔離民族，患牙萌出后迅速磨耗，可引起多個(gè)牙髓暴露，牙本質(zhì)呈光滑的琥珀色，髓腔與根管增大，呈特征性空殼狀改變[2,4]。隨著對(duì)致病機(jī)制與疾病表型的深入研究，Muriel等[4]將牙本質(zhì)涎磷蛋白（dentin sialophosphoprotein， DSPP）基因突變引起的牙本質(zhì)異常稱為DI，并結(jié)合臨床表現(xiàn)將DI分為輕至重型，其中DI-II為中型，DI-III為重型。Shields分類中的DI-I的致病基因?yàn)榫幋aI型膠原蛋白α1鏈（COL1A1）與α2鏈（COL1A2）的基因，所以并未被納入Muriel分類。盡管Muriel分類對(duì)DI的基因表型作出了重要補(bǔ)充，Shields分類仍是目前DI的最常用的分類方法[5]。

2 致病基因

早在20世紀(jì)80年代，研究者開展大量工作試圖解密牙本質(zhì)發(fā)育異常的病因。直至2001年，有學(xué)者首次提出遺傳性牙本質(zhì)發(fā)育異常的致病基因是位于常染色體4q21上的DSPP基因[6]?，F(xiàn)已證實(shí)DI-II、DI-III的病因是DSPP基因的突變[7]。DSPP包含一種可編碼的前體蛋白的基因序列，該前體蛋白可被水解為牙本質(zhì)涎蛋白（ dentin sialoprotein，DSP） 和 牙 本 質(zhì) 磷 蛋 白 （ dentin phosphoprotein，DPP）。DSP與DPP是牙本質(zhì)中主要的非膠原蛋白，在牙本質(zhì)的礦化中起重要作用，其中DSP調(diào)節(jié)礦化的開始，而DPP與礦化成熟相關(guān)[8]。由于DPP區(qū)域主要為由絲氨酸-絲氨酸-天冬氨酸構(gòu)成的短片段高度重復(fù)序列，難以測(cè)序，所以早期的研究局限于DSP區(qū)域，2008年起對(duì)DPP區(qū)域的成功測(cè)序是DI的病因研究的重大突破[9]。目前發(fā)現(xiàn)的DSPP基因突變位點(diǎn)達(dá)40余個(gè)，包括位于信號(hào)肽區(qū)和DSP區(qū)的無義、錯(cuò)義和剪切位突變及位于DPP區(qū)的移碼突變[2]。這些突變不影響mRNA的剪切，但會(huì)引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)滯留和蛋白分泌缺陷[7]。DI-I是OI伴發(fā)的口腔臨床表現(xiàn)，致病基因?yàn)镺I 的致病基因，即編 碼I型膠原的COL1A1與COL1A2基因[10]。Lei等[11]經(jīng)過回顧性研究揭示了中國OI患者的3個(gè)熱點(diǎn)突變。基因型與表型一直是DI領(lǐng)域多年來的研究熱點(diǎn)，揭示兩者之間的內(nèi)在機(jī)制可為個(gè)性化精準(zhǔn)防治創(chuàng)造條件，也有助于進(jìn)一步揭示牙本質(zhì)的生成機(jī)制。

3 治療策略

DI的最佳治療時(shí)機(jī)目前尚無定論，大部分學(xué)者認(rèn)為應(yīng)盡早介入[12]。美國兒童牙科學(xué)會(huì)指南提出，早期干預(yù)對(duì)避免口頜系統(tǒng)功能障礙與社交障礙至關(guān)重要，其內(nèi)容包括定期復(fù)查、牙周健康維護(hù)、氟化物與脫敏劑脫敏[13]。臨床醫(yī)師應(yīng)重視未成年患者的追蹤復(fù)查，密切關(guān)注牙列的替換與頜骨的發(fā)育，評(píng)估咬合，必要時(shí)對(duì)充填物與修復(fù)體進(jìn)行調(diào)，重襯活動(dòng)義齒甚至重新制作[14]。患者成年后可根據(jù)具體情況考慮永久修復(fù)。由此可見，累及全生命周期的DI患者需要多學(xué)科聯(lián)合治療。

牙齒磨耗和髓腔閉鎖是DI的兩大特征性表現(xiàn)。本節(jié)內(nèi)容將采用Smith和Knight[15]提出的牙齒磨耗分級(jí)法將磨耗分為0-IV級(jí)：0-無磨耗；I-僅牙釉質(zhì)磨耗；II-輕度牙本質(zhì)磨耗，牙本質(zhì)暴露面積＜2 mm2；III-重度牙本質(zhì)磨耗，牙本質(zhì)暴露面積＞2 mm2；IV-繼發(fā)牙本質(zhì)磨耗（牙髓腔暴露），并就不同發(fā)育階段的DI牙列的特征性治療進(jìn)行逐一闡述。

3.1 乳牙列DI的治療

乳牙列DI的治療應(yīng)在不影響恒牙胚的發(fā)育與恒牙萌出的前提下進(jìn)行。術(shù)者應(yīng)首先考慮患兒的配合度，配合度不佳的患兒可行鎮(zhèn)靜或全身麻醉。術(shù)者應(yīng)動(dòng)作輕柔，實(shí)時(shí)關(guān)注患兒的反應(yīng)，本著“愛傷”和“組織保健”原則進(jìn)行操作。

Shabtai等[16]提出了乳牙列DI的分階段治療策略：第一階段為18～20個(gè)月，乳切牙行直接樹脂充填，預(yù)成冠保護(hù)第一乳磨牙；第二階段為28～30個(gè)月，乳尖牙行直接樹脂充填，預(yù)成冠保護(hù)第二乳磨牙。I～I(xiàn)I度磨耗的乳牙可選擇直接樹脂充填修復(fù)；III度磨耗的乳牙則需預(yù)成冠修復(fù)。乳磨牙選擇不銹鋼預(yù)成冠或氧化鋯全瓷冠以阻止進(jìn)一步磨耗[17]，而乳前牙可選擇美學(xué)預(yù)成冠如氧化鋯全瓷冠等。而IV度磨耗的乳牙無足夠的牙本質(zhì)肩領(lǐng)為其提供全冠必須的固位力，此時(shí)可選擇3種治療方案：①全口磨耗至齦緣的乳牙列可選用無頂蓋的覆蓋義齒以恢復(fù)咀嚼功能與垂直距離[14]，3歲及以上的兒童即可耐受，需每2～4個(gè)月進(jìn)行復(fù)查，不斷調(diào)改以適應(yīng)牙弓的發(fā)育[12]；②在乳磨牙面充填玻璃離子并放置正畸帶環(huán)，該方法被用于無法用不銹鋼預(yù)成冠修復(fù)的患牙[18]，具有不損傷牙體組織的優(yōu)點(diǎn)；③置入髓周固位釘、樹脂堆核后行全冠修復(fù)，固位釘可增加全冠的固位力[16]，但是操作過程中存在穿髓風(fēng)險(xiǎn)，需要提前進(jìn)行影像學(xué)檢查評(píng)估髓角位置。嚴(yán)重根尖炎或因嚴(yán)重磨耗、大量齲壞、髓腔閉鎖而無法修復(fù)的患牙可考慮拔除并維持缺牙間隙[19]，若同時(shí)存在錯(cuò)頜畸形，可考慮同期接受正畸治療。

3.2 混合牙列DI的治療

治療替牙期的患者應(yīng)重點(diǎn)保護(hù)恒牙，密切關(guān)注恒牙的磨耗情況，根據(jù)恒牙的萌出與頜骨的改建情況酌情調(diào)。建后的恒后牙可用復(fù)合樹脂封閉面，減少咬合產(chǎn)生的磨耗。當(dāng)累及恒牙釉牙骨質(zhì)界時(shí)，需要用間接修復(fù)體或不銹鋼冠保護(hù)牙齒[20]。III度磨耗伴咬合接觸喪失的恒后牙可行全冠修復(fù)[21]，或在無牙體預(yù)備的情況下用樹脂高嵌體行后牙區(qū)咬合重建[22]。III度磨耗的恒前牙可根據(jù)剩余臨床牙冠的高度行直接樹脂充填[22]。Maria等[21]用數(shù)字化印模技術(shù)結(jié)合計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)/計(jì)算機(jī)輔助制作（computer-aided design/computeraided manufacturing ， CAD /CAM）技術(shù)實(shí)現(xiàn)了III度磨耗混合牙列的全冠修復(fù)，3年隨訪發(fā)現(xiàn)修復(fù)體功能穩(wěn)定。CAD/CAM后牙全冠可個(gè)性化、精準(zhǔn)地抬高咬合垂直距離，數(shù)字化印模技術(shù)則可以獲得高精確度的印模，避免了傳統(tǒng)托盤取模給患者帶來的不適感。當(dāng)全口恒乳牙均為IV度磨耗、恒牙髓腔完全閉鎖時(shí)，可在息止間隙充足的前提下行全口覆蓋義齒過渡修復(fù)[23]。CAD/CAM全口覆蓋義齒曾被報(bào)道應(yīng)用于此類牙列，半年隨訪顯示覆蓋義齒穩(wěn)定性佳，美觀效果好。與傳統(tǒng)工藝制作的覆蓋義齒相比，CAD/CAM技術(shù)減少了基托的形變，數(shù)字化排牙增加了咬合的精確度，義齒的適應(yīng)性與固位力也得到了提高[23]。

3.3 恒牙列DI的治療

從12歲恒牙建到18～19歲頜骨發(fā)育完成之前，術(shù)者可參照混合牙列的治療方法進(jìn)行預(yù)防性或過渡性治療；頜骨完成發(fā)育后可進(jìn)行個(gè)性化的永久性修復(fù)。“冠根一體化”理念啟示我們?cè)谥委熯^程中需兼顧牙冠與牙根的情況。而牙冠磨耗與髓腔閉鎖是DI牙列的兩個(gè)典型的臨床表現(xiàn)，下文將從這兩個(gè)角度闡述DI牙列的治療方法。

3.3.1 磨耗 I～I(xiàn)I度磨耗的患牙可選擇樹脂直接充填修復(fù)，前牙可選擇貼面修復(fù)。DI前牙采用玻璃陶瓷貼面修復(fù)，13年隨訪僅出現(xiàn)貼面的老化，未出現(xiàn)粘接失敗[24]。III～I(xiàn)V度磨耗的患牙通常伴有髓腔閉鎖，咬合關(guān)系的紊亂和咬合垂直距離的不足，需行功能性咬合重建。其中III度磨耗的患牙一般選擇全冠修復(fù)，也有超嵌體成功修復(fù)的病例，13年隨訪顯示修復(fù)體功能穩(wěn)定[24]。IV度磨耗的患牙因臨床牙冠過短、牙本質(zhì)肩領(lǐng)不足，無法提供全冠修復(fù)所需的固位力，因此治療前需評(píng)估是否具有修復(fù)價(jià)值?？尚迯?fù)的患牙應(yīng)根據(jù)髓腔閉鎖情況確定治療方案：無閉鎖或輕度閉鎖的患牙在進(jìn)行完善的根管治療后可行樁核冠固定修復(fù)；中重度閉鎖、無法行根管治療的患牙可置入髓周固位釘、樹脂堆核后行全冠修復(fù)，或選擇更為經(jīng)濟(jì)的覆蓋義齒修復(fù)。覆蓋義齒在修復(fù)前可在殘根上選擇性安裝金屬頂蓋以增加義齒的固位力[25]。閉鎖的髓腔可避免操作過程發(fā)生露髓等并發(fā)癥。Ginjupally等[26]行牙根潛沒術(shù)，即將根尖周組織無異常的殘根埋入軟組織內(nèi)，營造“假性牙列缺失”，行全口義齒修復(fù)，義齒的固位與穩(wěn)定良好。學(xué)者認(rèn)為保留的殘根減緩了牙槽嵴的吸收，增加了全口義齒的穩(wěn)定性。半年隨訪發(fā)現(xiàn)義齒功能行使良好，患者對(duì)治療表示滿意，影像學(xué)檢查顯示殘根未出現(xiàn)根尖病變。而無修復(fù)價(jià)值的患牙可在拔除3個(gè)月?lián)衿谛蟹N植義齒或活動(dòng)義齒修復(fù)。DI患者的種植修復(fù)需重點(diǎn)考慮種植時(shí)機(jī)和患者全身情況。關(guān)于前者，頜骨發(fā)育完全的成年DI患者可考慮種植修復(fù)，過早的種植手術(shù)會(huì)引起低位咬合[27]，存在二次修復(fù)的可能。關(guān)于后者，DI-I患者伴有OI，常有雙膦酸鹽類藥物服用史，種植體植入后可能出現(xiàn)雙膦酸鹽相關(guān)性頜骨壞死[28]。因此，對(duì)于種植手術(shù)的禁忌證，且美觀要求低的患者，活動(dòng)義齒是一種良好的修復(fù)選擇。

直接樹脂充填與固定修復(fù)需要考慮到粘接問題。DI患牙的牙本質(zhì)結(jié)構(gòu)異常，Gallusi等[29]在掃描電鏡下發(fā)現(xiàn)DI-II的牙本質(zhì)-樹脂粘接界面無高質(zhì)量的混合層形成。因此，盡管未有體外研究對(duì)粘接強(qiáng)度進(jìn)行測(cè)定，但是仍可認(rèn)為DI患牙的牙本質(zhì)與樹脂的粘接強(qiáng)度低于正常牙齒。筆者回顧文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)樹脂水門汀多被用于全瓷冠[30，31]和樹脂粘接冠[20]的粘接，玻璃離子多被用于烤瓷冠的粘接[31，32]。光固化復(fù)合樹脂被報(bào)道通過樹脂加壓粘接技術(shù)粘接樹脂超嵌體，13年內(nèi)未出現(xiàn)粘接失敗[24]。由此，筆者推測(cè)，間接粘接修復(fù)體（indirect adhesive restoration， IAR）未來或許可在DI牙列的治療中得到廣泛的應(yīng)用。IAR主要依賴粘接固位，相較于傳統(tǒng)的全冠牙體預(yù)備量少，對(duì)于常伴有磨耗的DI患牙而言是一種微創(chuàng)的修復(fù)方式。

迄今，已有學(xué)者報(bào)道了數(shù)字化技術(shù)在DI恒牙列中的應(yīng)用[30，33]。Shi等[30]利用數(shù)字化微笑設(shè)計(jì)（Digital Smilie Design， DSD）軟件行上前牙微笑美學(xué)設(shè)計(jì)，ARCUSdigma超聲下頜運(yùn)動(dòng)測(cè)量?jī)x記錄個(gè)性化下頜運(yùn)動(dòng)軌跡，CAD/CAM技術(shù)制作前牙臨時(shí)冠與氧化鋯全瓷冠，實(shí)現(xiàn)了前牙區(qū)的功能與美學(xué)重建，6個(gè)月復(fù)查顯示良好的美觀效果與穩(wěn)定的咬合，1年復(fù)查未發(fā)現(xiàn)明顯的修復(fù)體缺陷。Fan等[33]在DSD技術(shù)的輔助下，結(jié)合正畸治療與冠延長術(shù)，進(jìn)行前牙區(qū)的美學(xué)修復(fù)，病人在3個(gè)月的復(fù)查中對(duì)修復(fù)體的美學(xué)與功能均表示滿意。

3.3.2 髓腔閉鎖 髓腔的部分或完全閉鎖是DI牙列常見的特征性影像學(xué)表現(xiàn)之一。隨著髓腔的鈣化，DI患牙的牙髓逐漸壞死，易引起根尖炎癥，此時(shí)需要進(jìn)行根管治療。有時(shí)為滿足后期樁冠修復(fù)需提前行根管治療。但是髓腔的閉鎖會(huì)造成根管治療器械難以完全進(jìn)入根管，給根管治療帶來較大的困難。因此，有學(xué)者提出應(yīng)在患牙髓腔完全閉鎖前進(jìn)行完善的根管治療，以利于預(yù)后和后期修復(fù)[6]。對(duì)于根管治療無法進(jìn)行的急慢性根尖炎患牙，可在評(píng)估牙根長度后行根尖外科手術(shù)[6]，但大部分患牙最終都被拔除[34]。近年來屢被報(bào)道的“引導(dǎo)性牙髓治療”，即在數(shù)字化導(dǎo)板的引導(dǎo)下疏通鈣化根管并行根充[35]，或許可用于疏通閉鎖的DI患牙根管[20]，提高根尖炎患牙的留存率。

4 總結(jié)

DI作為一種常見的常染色體遺傳病，DI-II與DI-III的致病基因?yàn)镈SPP基因，DI-I的致病基因?yàn)镃OL1A1和COL1A2基因，目前已有多個(gè)突變位點(diǎn)被報(bào)道。DI患牙常出現(xiàn)牙齒變色、磨耗與髓腔閉鎖，給臨床診療帶來一定困難。早診斷、早治療對(duì)獲得良好的遠(yuǎn)期療效具有重要意義。醫(yī)生應(yīng)根據(jù)與臨床表現(xiàn)、患者年齡與意愿等因素個(gè)性化制定治療方案以恢復(fù)牙列的咀嚼功能與面部美觀。對(duì)于復(fù)雜病例，需從全生命周期和口頜系統(tǒng)整體性出發(fā)進(jìn)行多學(xué)科聯(lián)合診療。