各類降糖藥物的低血糖風(fēng)險(xiǎn)分析

張好好，王燕，彭曉青

作者單位：510180 廣東省廣州市第一人民醫(yī)院藥學(xué)部

對非糖尿病患者來說，低血糖診斷標(biāo)準(zhǔn)為血糖＜2.8 mmol/L，而接受藥物治療的糖尿病患者，血糖值≤3.9 mmol/L 即可診斷低血糖［1］。低血糖癥狀可以緩慢開始，也可以在幾分鐘內(nèi)突然發(fā)作。輕度反應(yīng)包括多汗、緊張、顫抖、心悸等，嚴(yán)重可表現(xiàn)為意識(shí)障礙、暈厥等［2］。長時(shí)間重度低血糖可導(dǎo)致永久性腦細(xì)胞損傷、致死或致殘［3］。低血糖是糖尿病患者長期維持正常血糖水平的制約因素，為降糖藥物的常見不良反應(yīng)之一。根據(jù)一項(xiàng)針對46 項(xiàng)真實(shí)世界研究、涉及53 萬例2型糖尿?。═2DM）患者大規(guī)模薈萃分析結(jié)果，使用胰島素降糖治療中，輕中度低血糖的發(fā)生率為45%，重度低血糖發(fā)生率為6%；使用磺脲類藥物的降糖治療中，輕中度低血糖的發(fā)生率為30%，重度低血糖的發(fā)生率為5%；不含磺脲類藥物的降糖治療中仍有5%的重度低血糖發(fā)生率［4］?；诟黝惤堤撬幬锏淖饔脵C(jī)制、藥代動(dòng)力學(xué)特性以及低血糖反應(yīng)發(fā)生率，可將降糖藥物的低血糖風(fēng)險(xiǎn)程度分為高風(fēng)險(xiǎn)、中度風(fēng)險(xiǎn)和低風(fēng)險(xiǎn)。本文就各類降糖藥物的低血糖風(fēng)險(xiǎn)做一綜述。

1 高風(fēng)險(xiǎn)

1.1 胰島素類 胰島素治療最常見的并發(fā)癥是低血糖，絕對或相對的胰島素過量均可引起醫(yī)源性低血糖。根據(jù)來源和化學(xué)結(jié)構(gòu)，胰島素可分為動(dòng)物胰島素、人胰島素和胰島素類似物。相比于人胰島素，胰島素類似物控制血糖的效能相似，但發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)更小［5］。根據(jù)不同的作用特點(diǎn)，胰島素又可分為短效、中效、長效和預(yù)混胰島素。長效胰島素如魚精蛋白鋅胰島素（PZI），長效胰島素類似物如甘精胰島素、地特胰島素和德谷胰島素。長效制劑由于無吸收峰或吸收峰平緩，更接近生理基礎(chǔ)胰島素的分泌，能夠減少空腹低血糖和夜間低血糖的發(fā)生［6-7］。預(yù)混胰島素是中效及短效胰島素的混合制劑，作用時(shí)間介于二者之間。研究顯示，使用預(yù)混胰島素患者無癥狀低血糖發(fā)生率及平均血糖波動(dòng)幅度（MAGE）依次高于長效胰島素組、胰島素促泌劑組、非胰島素促泌劑組［8］。另外，胰島素類似物如門冬胰島素、賴脯胰島素的預(yù)混制劑，相比于人胰島素的預(yù)混制劑，較少發(fā)生低血糖反應(yīng)［9］。

1.2 磺脲類 磺脲類藥物直接作用于胰島β-細(xì)胞膜上的磺脲受體，促進(jìn)胰島素分泌，其臨床應(yīng)用時(shí)間長、安全有效，低血糖是其最常見的不良反應(yīng)。有研究統(tǒng)計(jì)，正確使用磺脲類藥物單藥及聯(lián)合治療的患者，輕、中度低血糖發(fā)生率為1.92例/（患者·年），重度低血糖發(fā)生率為0.01 例/（患者·年）［10］。作用強(qiáng)且持續(xù)時(shí)間長的磺脲類藥物，低血糖發(fā)生率較高?；请孱愃幬锏牡脱欠磻?yīng)容易發(fā)生在肝腎功能不全、老年人及進(jìn)食少的患者中。目前所有的磺脲類藥物說明書均將重度肝功能不全列為禁忌證，不同的磺脲類藥物經(jīng)腎臟排泄比例不一，針對不同程度的腎功能不全患者可使用的磺脲類藥物種類不同。

1.2.1 第一代磺脲類 第一代磺脲類藥物包括甲苯磺丁脲、氯磺丙脲，對磺脲類受體的親和力低、脂溶性差、細(xì)胞膜通透性差、降糖作用弱，需口服較大劑量（幾百毫克以上）才能達(dá)到降糖效果。甲苯磺丁脲作用持續(xù)6～12 h，t1/2為4.5～6.5 h，低血糖反應(yīng)多見于老年患者。氯磺丙脲排泄較慢，作用持續(xù)24～48 h 以上，t1/2約25～60 h，高齡可使藥物t1/2延長，從而引起持久而嚴(yán)重的低血糖和抗利尿激素分泌異常綜合征（SIADH），老年患者應(yīng)避免使用。第一代磺酰脲類藥物已漸被第二代磺酰脲類藥物取代。

1.2.2 第二代磺脲類（1）格列本脲：格列本脲是作用強(qiáng)度最大的一種磺脲類藥物，其蛋白結(jié)合率高，肝臟代謝和腎小球排除的速度較低，持續(xù)作用時(shí)間長達(dá)24 h，藥物血漿t1/2為10 h，低血糖反應(yīng)多發(fā)，尤其在伴有腎功能不全的老年患者中。老年患者如需聯(lián)用磺脲類藥物，宜選用降糖作用溫和、時(shí)間短、低血糖風(fēng)險(xiǎn)小的磺脲類藥物，避免使用格列本脲［11］。另外應(yīng)特別注意一些中藥降糖藥，如消渴丸這種中西藥復(fù)方制劑含有格列本脲，常被誤認(rèn)為是純中藥而忽略其降糖作用導(dǎo)致嚴(yán)重低血糖。（2）格列齊特：格列齊特口服3～4 h 可達(dá)血漿峰值，t1/2為10～12 h。幾種格列齊特緩釋片由于緩釋材料的不同，藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)不一，服用后約6～20 h 達(dá)穩(wěn)定狀態(tài)，清除t1/2約為12～20 h。格列齊特降糖作用強(qiáng)度低于格列本脲，低血糖風(fēng)險(xiǎn)相對較小，因此更適用于老年患者［12］。研究顯示，格列齊特緩釋片與常規(guī)劑型的治療效果相似，而低血糖風(fēng)險(xiǎn)更?。?3］。（3）格列吡嗪：格列吡嗪普通片吸收起效快，達(dá)峰時(shí)間為1～2 h，維持降糖作用10 h 以上，t1/2為2～7 h，為短效制劑；格列吡嗪緩釋片6～17 h 達(dá)峰，t1/2為6～13 h，為長效制劑；格列吡嗪控釋片口服2 h 以后，開始穩(wěn)定釋放有效成分可維持約8 h，之后釋放速度逐漸下降，至服藥后約16 h 釋放完畢，吸收入血的格列吡嗪t1/2為2.5～4 h。格列吡嗪降糖作用雖強(qiáng)，但峰值持續(xù)時(shí)間短為1～3 h，因此出現(xiàn)低血糖的機(jī)會(huì)較小，格列吡嗪普通片和緩釋片偶見低血糖，有研究發(fā)現(xiàn)控釋片低血糖發(fā)生率低于普通片。（4）格列喹酮：格列喹酮與格列吡嗪同屬短效藥物，其降糖作用較弱，口服2～2.5 h血藥濃度達(dá)到峰值，作用時(shí)間持續(xù)2～3 h，t1/2為1.5 h，低血糖發(fā)生率低。格列喹酮是磺酰脲類降糖藥中唯一主要不從腎臟排泄的藥物，只有5%經(jīng)腎排出，95%經(jīng)肝膽排泄。因此，格列喹酮特別適用于糖尿病腎病早期等輕中度腎功能不全者，嚴(yán)重腎功能不全時(shí)仍應(yīng)改用胰島素為宜。

1.2.3 第三代磺脲類 格列美脲的胰外作用較強(qiáng)，可加強(qiáng)葡萄糖的利用和清除并減少胰高血糖素的分泌。格列美脲口服吸收迅速完全，2～3 h 達(dá)血漿峰濃度，t1/2為5～8 h。其與磺脲類受體結(jié)合和解離速度快，既降低血糖又減少胰島素的分泌，低血糖發(fā)生率少，但肝腎功能不全者仍需注意。

2 中度風(fēng)險(xiǎn)

非磺脲類胰島素促泌劑格列奈類，目前國內(nèi)上市的有瑞格列奈、那格列奈和米格列奈，t1/2分別為：1 h、1.5 h、1.2 h。格列奈類既不會(huì)獨(dú)立對胰島素的釋放進(jìn)行刺激，也不會(huì)生物合成胰島素類似物，為短效胰島素促泌劑，只依照葡萄糖的變化促使胰島素的早時(shí)相分泌從而降低血糖，與生理狀態(tài)下的胰島素分泌相似。因此需在餐前即刻服用，具有吸收快、起效快，時(shí)間短的特點(diǎn)。與磺脲類藥物相比，格列奈類藥物降糖強(qiáng)度相似，低血糖反應(yīng)仍較為常見但風(fēng)險(xiǎn)相對更小。當(dāng)二甲雙胍聯(lián)合磺脲類藥物且低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高時(shí)，可考慮選用二甲雙胍聯(lián)合格列奈類藥物。

3 低風(fēng)險(xiǎn)

此類藥物單獨(dú)使用一般不會(huì)導(dǎo)致低血糖，但應(yīng)注意與其他降糖藥物尤其是胰島素和胰島素促分泌劑聯(lián)用時(shí)仍可引發(fā)低血糖。二甲雙胍不刺激胰島β-細(xì)胞，t1/2短為1.5～1.8 h，對正常人幾乎無降糖作用；α-糖苷酶抑制劑主要抑制復(fù)雜碳水化合物和雙糖的分解和消化從而降低餐后血糖，單獨(dú)使用不會(huì)發(fā)生低血糖，聯(lián)用其他藥物發(fā)生低血糖時(shí)，應(yīng)及時(shí)給予葡萄糖口服或靜脈注射，進(jìn)食雙糖或淀粉類食物無效；胰島素增敏劑主要提高胰島素敏感性，羅格列酮和吡格列酮峰值作用時(shí)間較短分別為1 h 和3～4 h；二肽基肽酶4（DPP-4）抑制劑與胰高血糖素樣肽1（GLP-1）受體激動(dòng)劑均通過升高內(nèi)源性GLP-1 的水平，以葡萄糖濃度依賴的方式增強(qiáng)胰島素分泌和抑制胰高血糖素分泌；SGLT2 抑制劑促進(jìn)尿葡萄糖排泄，從而降低血液循環(huán)中葡萄糖水平，作用機(jī)制不依賴胰島素，降糖效果與二甲雙胍相當(dāng)。

4 小 結(jié)

在降糖治療中，預(yù)防糖尿病患者出現(xiàn)低血糖至關(guān)重要。針對老年人及肝腎功能不全者，應(yīng)選擇適宜藥物，避免聯(lián)用同類降糖藥物；使用胰島素和胰島素促泌劑應(yīng)從小劑量開始，逐漸加量，謹(jǐn)慎調(diào)量；改用不同的口服降糖藥物，亦應(yīng)從小劑量開始，以避免前后藥物累加作用引發(fā)低血糖；使用長效降糖藥如PZI、格列本脲等若發(fā)生嚴(yán)重低血糖，得到糾正后應(yīng)繼續(xù)觀察2～3 d，以預(yù)防低血糖再次發(fā)生；另外應(yīng)注意與降糖藥聯(lián)用時(shí)可增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)的藥物如：普萘洛爾、奎寧、氯霉素、胍乙啶、單胺氧化酶抑制劑、保泰松、羥保泰松、丙磺舒、水楊酸鹽、磺胺類、氟康唑、雷米普利等。