1例肺鱗癌患者口服阿法替尼導(dǎo)致頑固性皮疹伴瘙癢的病例分析

張露，陳岷，彭楊，朱必敏（. 重慶市墊江縣人民醫(yī)院藥劑科，重慶 408300；. 四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院 四川省人民醫(yī)院藥學(xué)部，成都 6003）

肺癌在惡性腫瘤中的發(fā)病率和死亡率均排在首位[1]，鱗狀細胞癌是非小細胞肺癌中第二常見的病理組織學(xué)類型，治療手段單一，預(yù)后較差，5年總生存率小于5%。目前研究最多的肺癌靶向藥物主要是表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs），皮膚毒性反應(yīng)是EGFR-TKIs最常見的治療相關(guān)性不良反應(yīng)，包括痤瘡樣皮疹、瘙癢、皮膚干燥、毛發(fā)改變、甲溝炎及黏膜炎等。阿法替尼為第二代EGFR-TKIs，是新型苯胺喹唑啉衍生物，作用靶點廣泛，可用于含鉑化療期間或化療后疾病進展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性肺鱗癌患者，為二線治療肺鱗癌的首個TKI類靶向藥物。皮疹是阿法替尼最常見的治療相關(guān)性皮膚毒性反應(yīng)[2]，往往影響患者的生存質(zhì)量，帶來不好的用藥體驗，甚至中斷治療?，F(xiàn)對1例口服阿法替尼導(dǎo)致頑固性皮疹伴瘙癢的肺鱗癌患者的病例進行分析。

1 病例概況

1.1 基本信息

患者，男，59歲，身高 167 cm，體質(zhì)量50 kg。2019年12月患者因頸部包塊入院，胸部CT提示：右肺下葉一2.4 cm×3.3 cm腫塊影，右肺門多發(fā)腫大淋巴結(jié)。頸部淋巴結(jié)穿刺活檢結(jié)果：（右頸部4區(qū)淋巴結(jié)穿刺）見鱗狀細胞癌，免疫組織化學(xué)染色（IHC）：細胞角蛋白（CK）（＋）、上皮膜抗原（EMA）（＋）、細胞角蛋白5/6（CK5/6）（＋）、細胞角蛋白47（CK47）（＋）、抑癌基因P63（＋）、抑癌基因P40（＋）、細胞周期相關(guān)抗原（Ki-67）40%（＋）。診斷：右肺鱗癌伴縱膈及右鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（T2N3M0 Ⅲb期）。GP方案（吉西他濱 1.4 g，d1、8＋奈達鉑 600 mg，d1）靜脈化療兩周期后行右肺病灶、縱膈淋巴結(jié)及右鎖骨上淋巴結(jié)放療。放療后包塊縮小，繼續(xù)GP方案化療兩周期后疾病進展（PD），遂調(diào)整為NP方案（長春瑞濱 40 mg ivgtt，d1、8＋奈達鉑130 mg ivgtt，d1）＋重組人血管內(nèi)皮抑制素（15 mg ivgtt q12 h，d1～7）化療兩周期，因患者疲乏無力于2020年8月12日開始口服烏苯美司膠囊（30 mg qd）增強免疫力。第三周期化療后復(fù)查胸部CT提示包塊增多增大，考慮PD。遂于9月1日開始口服馬來酸阿法替尼片（40 mg qd）靶向治療，同時口服安康欣膠囊（4粒，tid）輔助抗腫瘤治療。9月9日患者面部出現(xiàn)Ⅰ度皮疹伴瘙癢。院外自行使用阿達帕林凝膠治療3 d，效果欠佳，皮疹加重，遂于2020年9月12日入院?；颊邿o藥物過敏史，家族史無特殊，既往喜吸煙，每日30支，抽煙30余年，診斷后已戒煙。余無特殊。

1.2 治療經(jīng)過

入院后查體（9月12日）：生命體征平穩(wěn)。雙眼瞼及面部稍腫脹伴發(fā)紅，皮溫稍高，患者面部大片彌漫潮紅，可見明顯化膿性小丘樣皮疹凸起，伴明顯瘙癢。胸部可見散在新發(fā)丘疹樣皮疹。輔助檢查：白細胞總數(shù)3.4×109·L－1↓，中性粒細胞絕對值1.8×109·L－1↓，嗜酸粒細胞百分比1%↑，糖類抗原（CA12-5）10.1 U·mL－1（8月30日結(jié)果為43 U·mL－1↑）。余無特殊。入院診斷：右肺鱗癌伴縱膈及右鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（T2N3M0 Ⅲb期）。入院予以紅霉素軟膏外用（tid），氯雷他定片（10 mg po qn）治療。入院第3日患者面部仍明顯發(fā)紅，皮溫稍高，膿皰狀皮疹未見明顯好轉(zhuǎn)，同時頸部新增皮疹，可見抓痕，瘙癢較前加重，影響睡眠。采用美國國立癌癥研究院通用不良事件術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)4.03版（NCICTCAE v 4.03）[3]進行皮疹及瘙癢分級?；颊呷朐簳r皮疹出現(xiàn)在面部及胸壁，隨后頸部新發(fā)，約占10%～20%體表面積，屬2級皮疹；瘙癢伴有抓痕，夜間睡眠受影響，屬2級瘙癢。綜合分析患者屬中度皮膚反應(yīng)。因高脂餐會降低阿法替尼的暴露量，故本藥需空腹服用，臨床藥師建議患者于飯前1 h或飯后3 h口服馬來酸阿法替尼（40 mg qd）；避免抓撓；加用氫化可的松乳膏交替涂抹，口服米諾環(huán)素膠囊（100 mg q12 h），加巴噴丁膠囊（300 mg tid，逐漸增加劑量）。醫(yī)師采納建議。入院第7日患者面部皮膚顏色稍變淺，皮溫仍稍高，面部膿皰狀丘疹數(shù)量及性狀較前變化不明顯，頸部及胸壁皮疹同前，仍述瘙癢難耐，夜間休息差。經(jīng)查閱文獻，臨床藥師建議：白日交替使用紅霉素軟膏與氫化可的松乳膏，睡前使用重組人表皮生長因子（EGF）凝膠；繼續(xù)口服米諾環(huán)素和加巴噴丁。對癥處理2 d，患者瘙癢癥狀稍有緩解，皮疹緩解不明顯。肺鱗癌患者基因突變率低（＜5%），經(jīng)傳統(tǒng)治療后進展的晚期患者治療方案有限。基于患者目前口服阿法替尼治療有效，為減緩PD，醫(yī)師及患者不愿中止阿法替尼治療。查閱相關(guān)文獻后臨床藥師再次建議：調(diào)整阿法替尼劑量為30 mg·d－1。入院第12日（9月23日）患者皮疹有所好轉(zhuǎn)，顏色轉(zhuǎn)淡，部分糜爛膿點有所收斂，瘙癢較前有所緩解。經(jīng)過16 d的積極治療后，患者頸部及胸部皮疹基本消失，面部皮疹數(shù)量明顯減少，顏色變淺，膿點明顯收斂，瘙癢明顯減輕，患者遂出院繼續(xù)治療。出院兩周后隨訪患者，皮疹基本消失。復(fù)查胸部CT提示病灶較前稍有縮小，臨床評價疾病穩(wěn)定（SD）。

2 討論

2.1 阿法替尼與皮疹的關(guān)聯(lián)性評價

本患者出現(xiàn)皮疹時服用的藥物有烏苯美司膠囊、阿法替尼片及安康欣膠囊。根據(jù)《藥品不良反應(yīng)的因果關(guān)系評價原則》從以下五方面進行關(guān)聯(lián)性分析：

①烏苯美司說明書提及本藥偶有皮疹伴瘙癢，患者化療后單用該藥18 d并未發(fā)生皮疹，聯(lián)合阿法替尼后出現(xiàn)皮疹，故烏苯美司無時間相關(guān)性。Braden等[4]研究發(fā)現(xiàn)：表皮生長因子受體拮抗劑（EGFRIs）治療相關(guān)皮疹一般在給藥后7～10 d出現(xiàn)，1～2周達最嚴重?；颊咴诜冒⒎ㄌ婺岬?日開始出現(xiàn)皮疹，并逐漸加重，具有時間相關(guān)性。

②阿法替尼藥品說明書指出，本藥最常見的不良反應(yīng)為腹瀉和皮膚相關(guān)不良事件。安康欣為中成藥，輔助抗腫瘤治療，未見有皮疹相關(guān)的文獻報道。

③本患者無相關(guān)合并癥，肺癌本身不會導(dǎo)致皮疹，排除疾病導(dǎo)致；合并用藥中烏苯美司無時間相關(guān)性，安康欣無皮疹相關(guān)不良反應(yīng)，排除合并用藥導(dǎo)致。

④患者出現(xiàn)皮疹后經(jīng)積極對癥支持治療癥狀無緩解，期間烏苯美司及安康欣均未停藥未減量，將阿法替尼減量后患者皮疹癥狀有所緩解。

⑤為保證抗腫瘤治療效果，患者一直未停藥，沒有再激發(fā)結(jié)果。

綜合以上結(jié)果分析，臨床藥師考慮患者的皮疹為阿法替尼導(dǎo)致的皮膚毒性反應(yīng)，不良反應(yīng)評價結(jié)果為：很可能。

2.2 阿法替尼導(dǎo)致皮疹的機制

EGFR在皮膚角質(zhì)形成細胞、皮脂腺、毛囊上皮和肺周圍組織中均有表達。EGFR相關(guān)性皮疹發(fā)生主要涉信號通路、基因多態(tài)性及藥代動力學(xué)等機制幾方面[5-7]。尋常痤瘡是由毛囊不同深度的炎癥以及其他繼發(fā)性反應(yīng)造成的，初發(fā)損害常為白頭粉刺及黑頭粉刺，伴炎性丘疹、結(jié)節(jié)和囊腫，常伴有疼痛，皮脂溢出部位好發(fā)[8]；而EGFR-TKI所致的皮疹形態(tài)單一，以丘疹膿皰疹為主，可伴有瘙癢，在臨床和組織病理學(xué)特征方面都不同于尋常痤瘡[9-10]。患者入院前所用阿達帕林凝膠主要適用于以粉刺、丘疹和膿皰為主要表現(xiàn)的輕中度尋常型痤瘡的局部治療，故效果欠佳。

2.3 阿法替尼導(dǎo)致的痤瘡樣皮疹的治療

2.3.1 皮疹的對癥支持治療 《EGFR-TKI不良反應(yīng)管理》專家共識[11]推薦的治療方案為：輕度（1級）皮疹通常只需局部使用低-中效皮質(zhì)類固醇藥物＋局部抗菌藥物或夫西地酸乳膏，每日用1次，直至皮疹緩解；合并瘙癢可聯(lián)合抗組胺藥。中度（2級）皮疹還需口服四環(huán)素類藥物預(yù)防或治療繼發(fā)感染，必要時可調(diào)整靶向藥物劑量。重度（3～4級）皮疹需暫停靶向藥物，必要時口服強的松片，重度瘙癢可口服加巴噴丁/普瑞巴林/阿瑞匹坦。本患者采用以上方案治療后癥狀仍改善不明顯。一個韓國多中心Ⅱ期臨床試驗研究[12]表明，EGF凝膠局部應(yīng)用可改善厄洛替尼導(dǎo)致的痤瘡樣皮疹的綜合癥狀，臨床藥師遂建議該患者加用EGF凝膠聯(lián)合治療，患者瘙癢癥狀有所改善。同時進行患者教育：保持局部皮膚清潔，皮膚干燥時注意保濕，避免使用刺激性護膚品，出門注意防曬，穿戴寬松衣物及鞋襪，清淡飲食。

2.3.2 阿法替尼劑量調(diào)整 阿法替尼說明書指出，出現(xiàn)不能耐受的2級或3級以上不良反應(yīng)需中斷治療，待不良反應(yīng)恢復(fù)至0/1級后減量10 mg繼續(xù)使用。Nasu等[13]發(fā)現(xiàn)阿法替尼出現(xiàn)2級以上皮疹反應(yīng)可能是患者長期治療有效的一個指標(biāo)。笪美紅等[14]研究同樣表明，阿法替尼治療肺癌時，導(dǎo)致皮疹的嚴重程度分級越高，阿法替尼的療效越顯著?；颊咭蚱ふ钊朐?，經(jīng)過一系列對癥處理后，患者癥狀無明顯改善，無法耐受，為保證抗腫瘤治療效果，醫(yī)師及患者不愿中斷治療。多數(shù)皮膚不良反應(yīng)呈劑量相關(guān)性及可逆性，臨床藥師積極查閱相關(guān)文獻[15]發(fā)現(xiàn)：阿法替尼降低劑量為30 mg·d－1與標(biāo)準(zhǔn)劑量（40 mg·d－1）組治療6個月的無進展生存期（PFS）相似，但標(biāo)準(zhǔn)劑量組患者阿法替尼相關(guān)的不良反應(yīng)（包括皮疹和腹瀉等）更嚴重。另一項多中心隨機開放的Ⅱ期前瞻性臨床試驗[16]，阿法替尼從小劑量（20 mg·d－1）開始，根據(jù)患者耐受性，逐漸增加至50 mg·d－1，小劑量時患者的中位PFS達到預(yù)期標(biāo)準(zhǔn)，且耐受性好。但當(dāng)患者劑量增加到40 mg·d－1時，常發(fā)生3/4級治療相關(guān)不良事件。以上文獻結(jié)果均提示：根據(jù)患者耐受性下調(diào)阿法替尼劑量后，可降低治療相關(guān)不良事件的發(fā)生率及嚴重程度，同時不影響治療效果。結(jié)合以上研究結(jié)果，臨床藥師遂提出建議，下調(diào)阿法替尼的劑量為30 mg·d－1，醫(yī)師及患者采納建議，減量使用后患者皮疹及瘙癢癥狀明顯緩解。通過積極對癥支持治療既保證了抗腫瘤治療的連續(xù)性又提高了患者的耐受性。

3 小結(jié)

該肺鱗癌患者口服阿法替尼后出現(xiàn)了頑固性皮疹伴瘙癢，為確?；颊叩纳钯|(zhì)量和抗腫瘤治療的連續(xù)性，臨床藥師積極查閱相關(guān)文獻，全程協(xié)助醫(yī)師，通過積極對癥支持治療及下調(diào)靶向藥物阿法替尼的劑量后，在未中斷治療的前提下，頑固性皮疹伴瘙癢得到有效控制，同時保證了抗腫瘤治療的效果。