廣西HIV感染兒童乙肝疫苗基礎(chǔ)免疫情況回顧性調(diào)查分析*

魯鴻燕，梁江明，陸春燕，韋利玲

（廣西壯族自治區(qū)疾病預(yù)防控制中心，南寧 530028）

廣西兒童HIV發(fā)病率高于全國(guó)平均水平，截至2016年6月30日，廣西接受抗病毒治療年齡＜15歲的人獲得性免疫缺陷病毒/艾滋病（HIV/AID）病人約707人[1]，約占全國(guó)治療人數(shù)的1/10。廣西同時(shí)是我國(guó)乙肝的高發(fā)地區(qū)，2006年全國(guó)乙肝血清流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)1～59歲人群乙肝表面抗原（HBsAg）陽(yáng)性率為7.18%,其中1～4 歲兒童HBsAg 陽(yáng)性率0.96%[2]，HIV感染者與健康人群相比乙型肝炎感染概率高[3]。國(guó)外研究顯示，HIV 感染兒童因免疫受損，接種疫苗后保護(hù)性抗體產(chǎn)生的速度、水平較正常兒童低且下降較快，疫苗保護(hù)作用降低[4-5]。國(guó)內(nèi)針對(duì)HIV 感染兒童乙肝疫苗接種效果的研究較少。本調(diào)查通過(guò)對(duì)到廣西壯族自治區(qū)疾病預(yù)防控制中心（廣西CDC）艾滋病門診首診的HIV 感染兒童乙肝疫苗基礎(chǔ)免疫情況進(jìn)行回顧性調(diào)查、統(tǒng)計(jì)分析，了解HIV感染兒童乙肝疫苗基礎(chǔ)免疫的情況。

1 對(duì)象與方法

1.1 調(diào)查對(duì)象

2007—2018年到廣西CDC 艾滋病門診首診的0～15歲未進(jìn)行HIV高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法（HARRT）治療的HIV 感染兒童347例，就診時(shí)進(jìn)行過(guò)HBsAg及乙肝表面抗原（HBsAb）等乙肝免疫標(biāo)志物的檢測(cè)。其中男185例（53.3%），女162例（46.7%），0～5歲170例（48.99%），≥5 歲177例（51.0%），母嬰傳播為主為334例（96.3%），CD4+T 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)＜200 cell/μL 95例(27.37%)，≥500 cell/μL 164例(48.13%)，WHO 分期中晚期（Ⅲ、Ⅳ期）78例(22.47%)，營(yíng)養(yǎng)不良患者200例（57.6%），HIV病毒載量（HIV RNA）中位數(shù)1×106copies/mL。

1.2 研究方法

1.2.1 通過(guò)查閱患兒就診病歷，收集隊(duì)列中兒童的人口學(xué)信息，根據(jù)WHO 艾滋病臨床分期標(biāo)準(zhǔn)對(duì)患兒疾病狀態(tài)進(jìn)行分期，根據(jù)參考文獻(xiàn)對(duì)兒童營(yíng)養(yǎng)狀況進(jìn)行評(píng)估[6-7]，將身高、體重標(biāo)準(zhǔn)差低于-2SD 以下者定義為營(yíng)養(yǎng)不良，并查閱患兒的預(yù)防接種證等資料，了解患兒的一般情況、營(yíng)養(yǎng)狀況、HIV 感染情況及乙肝疫苗基礎(chǔ)免疫的情況。

1.2.2 接種乙肝疫苗是阻斷乙肝傳播的有效手段，HBsAb 是反映接種乙肝疫苗后是否獲得免疫的一個(gè)重要指標(biāo)[8]，在查閱病歷時(shí)收集隊(duì)列中兒童的基線HBsAg，對(duì)HBsAg 檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行分析，以HBsAg＜10 IU/mL 且HBsAb≥10 mIU/mL（HBsAb 陽(yáng)性）作為乙肝接種有效的標(biāo)準(zhǔn)，分析患兒的乙肝疫苗基礎(chǔ)免疫效果及影響因素。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以百分率（%）或構(gòu)成比表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法；采用spearman 相關(guān)系數(shù)進(jìn)行差異性檢及相關(guān)分析。通過(guò)共線性診斷分析排除存在共線性問(wèn)題的因素后，對(duì)不存在共線性問(wèn)題的變量進(jìn)行多因素分析，采用多元逐步回歸分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 乙肝疫苗接種情況

347例HIV感染兒童按照國(guó)家免疫程序大部分在出生時(shí)接種乙肝疫苗。就診時(shí)調(diào)查發(fā)現(xiàn)乙肝疫苗接種率為89.3%（310/347），HBsAg 陽(yáng)性者7例（2%），HBsAb陽(yáng)性率為37.2%(129/347)，完成3針接種的比例為72.6%（252/347）。

2.2 HBsAg陽(yáng)性率的影響因素分析

以HBsAg≥1 IU/mL 為陽(yáng)性是乙型肝炎病毒感染的標(biāo)志之一。研究對(duì)象中HBsAg 陽(yáng)性的病例數(shù)為7例（2%)，其中6例曾接種乙肝疫苗，1例未接種。7例HBsAg 陽(yáng)性的患兒中，CD4+＜200 cell/μL者5例（71.4%），CD4+≥500 cell/μL 者2例（28.6%）。CD4+在HBsAg陽(yáng)性和陰性人群中的分布比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），CD4+＜200 cell/μL HBsAg陽(yáng)性的比例高于CD4+≥200 cell/μL患兒，見表1。

表1 HBsAg陽(yáng)性率的影響因素分析 n(%)

2.3 HBsAb陽(yáng)性相關(guān)因素分析

將HBsAb≥10 mIU/mL 作為陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果顯示，年齡＜5 歲和≥5 歲及各WHO 分期之間HBsAb陽(yáng)性率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且與HBsAb 陽(yáng)性率呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，年齡≥5及WHO處于中晚期（Ⅲ、Ⅳ期）的患者陽(yáng)性率明顯低于＜5 歲及WHO 早期（Ⅰ、Ⅱ期）患者。不同分組的CD4+、CD8+和CD4+% HIV 感染兒童的HBsAb 陽(yáng)性率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），CD4+≥500 cell/μL、CD8≥1 000 cell/μL和CD4%≥15%，HBsAb陽(yáng)性率高，見表2。

表2 影響HBsAb陽(yáng)性率的單因素分析 n(%)

spearman 相關(guān)性分析結(jié)果顯示，HIV 感染兒童的HBsAb檢測(cè)年齡、WHO分級(jí)與HBsAb 陽(yáng)性率呈負(fù)相關(guān)關(guān)系（P＜0.05），而CD4+、CD8+和CD4+%與HBsAb陽(yáng)性率呈正相關(guān)關(guān)系（P＜0.05），見表3。

2.4 影響HBsAb陽(yáng)性結(jié)果的多因素分析。

進(jìn)一步進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示，CD4+是HBsAb陽(yáng)性的一個(gè)保護(hù)因素(P＜0.05)，見表4。

表3 各種因素與HBsAb 陽(yáng)性率的Spearman 相關(guān)性分析

表4 HBsAb陽(yáng)性影響因素多元逐步回歸分析結(jié)果

3 討論

本研究對(duì)347例0～15 歲HIV 感染兒童抗病毒治療前的信息進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，母嬰傳播為主334例（96.3%）；CD4+＜200 cell/μL 95例(27.37%)，200～500 cell/μL 88例(25.36%)，≥500 cell/μL 164例(48.13%)；WHO分期中Ⅲ、Ⅳ期78例(22.47%)，營(yíng)養(yǎng)不良患者200例（57.6%），這些特征與國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究結(jié)果相似[9]。雖然兒童在未接受HARRT 的情況下長(zhǎng)期存活，但缺乏藥物對(duì)HIV RNA 的有效抑制，本研究中低CD4+及WHO 中晚期患者比例高，免疫力低下所導(dǎo)致的各種機(jī)會(huì)性感染、急性感染會(huì)使體重減輕，長(zhǎng)期慢性疾病則會(huì)影響身高、體重的增長(zhǎng)，最終導(dǎo)致其免疫系統(tǒng)、生長(zhǎng)發(fā)育及營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)受到嚴(yán)重影響。

本調(diào)查結(jié)果顯示，HIV 兒童乙肝疫苗接種率為89.3%，與國(guó)內(nèi)另一項(xiàng)針對(duì)某地區(qū)的148例HIV感染者各類疫苗接種情況（77.7%）的調(diào)查結(jié)果相似[10]，均遠(yuǎn)低于全國(guó)水平（≥97%）[11]。分析其原因，除了受HIV影響，家庭無(wú)接種條件和醫(yī)生告知不能接種外，患兒家庭對(duì)疫苗副作用的擔(dān)憂、對(duì)個(gè)人HIV感染信息暴露的擔(dān)心及國(guó)內(nèi)沒(méi)有權(quán)威的的指南為HIV 感染兒童提供個(gè)體化的疫苗接種建議等，均可能是影響疫苗接種率的原因。

HBsAg陽(yáng)性是乙型肝炎病毒感染的標(biāo)志之一，本研究中HIV 感染兒童HBsAg 陽(yáng)性率為2%，高于健康兒童（0.09%）[12]。Mbangiwwa 等［13］研究也發(fā)現(xiàn)，HIV陽(yáng)性人群的慢性HBV感染率明顯高于HIV陰性人群。我國(guó)的多項(xiàng)多中心研究顯示，HIV 成人HBV 感染率為8.7%～12.5%，相對(duì)于HIV 單獨(dú)感染者，HIV/HBV 合并感染者的免疫抑制程度更加強(qiáng)烈，對(duì)急性HBV 感染清除率更少，HIV 感染發(fā)展成為慢性感染的概率更加高[14-17]。本研究中，HIV兒童HBsAg 陽(yáng)性率為2%，低于HIV 成人。一些研究表明，HBeAg患病率與年齡呈負(fù)相關(guān)關(guān)系[18]。我國(guó)從1992年開始將乙肝疫苗納入計(jì)劃免疫管理，要求所有新生兒接種乙肝疫苗，雖然現(xiàn)在疫苗在新生兒和兒童中的覆蓋率高，但在成人中的覆蓋率仍然處于較低水平［19］。因此，考慮本研究中HIV 兒童的HBsAg 陽(yáng)性率低于HIV 成人，與成人乙肝疫苗接種率低有關(guān)系。

本調(diào)查結(jié)果顯示，HIV 兒童乙肝疫苗接種后HBsAb陽(yáng)性率低，為37.5%(129/347)，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于正常兒童(84.83%)[12]，分析結(jié)果均顯示年齡及WHO分期與HBsAb 陽(yáng)性率呈負(fù)相關(guān)關(guān)系（P＜0.05），年齡大、WHO分期晚，HBsAb陽(yáng)性率低；年齡＜5及WHO分期處于Ⅰ期，陽(yáng)性率明顯高于其他組別。一項(xiàng)國(guó)外研究顯示，HIV 感染兒童因免疫受損，接種疫苗后HBsAb產(chǎn)生的速度、滴度較非HIV感染兒童低且下降較快，疫苗保護(hù)作用降低[20]；多項(xiàng)研究表明，HIV感染者成功接種乙肝疫苗后，保護(hù)性抗體滴度可能會(huì)隨著時(shí)間的推移而降低，而抑制HIV RNA可以提高HBsAb滴度的持久性［21-22］。本研究中患者均未進(jìn)行抗病毒治療，HIV RNA 高（中位數(shù)1×106copies/mL），隨著年齡增加，雖然大部分兒童出生時(shí)成功的注射了乙肝疫苗，但是產(chǎn)生的抗體滴度會(huì)隨著年齡增加逐漸降低，HBsAb 陽(yáng)性率隨之降低。CD4+、CD8+和CD4+% 與HIV 感染兒童的HBsAb 陽(yáng)性率呈正相關(guān)關(guān)系（P＜0.05），CD4+≥500 cell/μL、CD8+≥1 000 cell/μL 和CD4+%≥15%，HBsAb 陽(yáng)性率高，CD4+是HBsAb陽(yáng)性的一個(gè)保護(hù)因素（P＜0.05）。國(guó)外兩項(xiàng)針對(duì)HIV 兒童乙肝疫苗接種免疫效果的研究中發(fā)現(xiàn)，低CD4+水平是乙肝疫苗免疫失敗的主要預(yù)測(cè)因子，CD4+水平與HBsAb的滴度呈弱線性正相關(guān)關(guān)系[23-24]。一個(gè)國(guó)外的研究發(fā)現(xiàn)，HIV感染者接種乙肝疫苗后，體內(nèi)發(fā)生的細(xì)胞免疫主要由CD8+細(xì)胞介導(dǎo)，CD8+的計(jì)數(shù)與乙肝疫苗免疫反應(yīng)有關(guān)[25]。以上研究結(jié)論與本文結(jié)論相似。

綜上所述，乙肝疫苗是遏制乙肝傳播最有效手段，雖然大部分HIV 兒童在出生時(shí)接種了乙肝疫苗，但由于HIV感染、免疫系統(tǒng)受損等原因，導(dǎo)致對(duì)乙肝疫苗的免疫效果差，即使出生時(shí)成功接種了乙肝疫苗，隨著年齡增加抗體滴度及HBsAb陽(yáng)性率會(huì)逐漸降低。有指南推薦給沒(méi)有乙肝病毒感染的HIV兒童接種乙肝疫苗，在疫苗接種后1～2 個(gè)月進(jìn)行HBsAb 檢測(cè)，如果HBsAb＜10 mIU/mL，且沒(méi)有進(jìn)行HIV HARRT 治療的，應(yīng)給予抗病治療，抑制HIV RNA后再重新接種乙肝疫苗，或者給予更優(yōu)化的乙肝疫苗接種方案增加免疫效果[26]，以達(dá)到有效的免疫效果。