槲皮素治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的作用機(jī)制探討

葉香蘭 鄭鈺錚 邱志偉 謝新宇 李憲美 鄭春松 吳廣文 付長(zhǎng)龍

【摘 要】 目前，治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的優(yōu)選策略是控制炎癥與其他病理反應(yīng)，緩解其疼痛不適等臨床癥狀。槲皮素具有抑制炎癥介質(zhì)的表達(dá)和分泌、抗氧化、免疫調(diào)節(jié)、抑制基質(zhì)金屬蛋白酶的生成，以及抑制滑膜細(xì)胞增生等多種生物活性，可抑制類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的病理進(jìn)程。槲皮素在預(yù)防和治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎上具有廣闊的應(yīng)用和發(fā)展前景。

【關(guān)鍵詞】 關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕;槲皮素;炎癥介質(zhì);抗氧化;免疫調(diào)節(jié);作用機(jī)制

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以慢性多關(guān)節(jié)滑膜炎癥為主要臨床表現(xiàn)，具體病因尚未完全明確的系統(tǒng)性自身免疫性疾病[1]。在我國(guó)大陸地區(qū)，RA發(fā)病率為0.42%，且女性高于男性，比率約為3∶1。本病可發(fā)生于任何年齡段，以35～50歲人群多發(fā)，與遺傳因素密切相關(guān)[2]。RA發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，且頑固、易復(fù)發(fā)，嚴(yán)重影響患者的身體及精神健康[3-4]。因此，控制其炎癥和其他病理反應(yīng)，緩解患者的疼痛不適等臨床癥狀，是當(dāng)前治療RA的優(yōu)選策略[5]。

槲皮素（Quercetin）是一種從常見的天然植物中提取而成的典型黃酮類化合物，具有多種生物活性，如抗炎、抗氧化、免疫調(diào)節(jié)和關(guān)節(jié)滑膜組織增殖的抑制等，在延緩RA病理進(jìn)程中發(fā)揮良效[6-7]。鑒于槲皮素在治療RA上具有的潛力，本文通過查閱國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，對(duì)近年來槲皮素相關(guān)藥理藥效以及治療RA作用機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行初步探討，并在此基礎(chǔ)上對(duì)槲皮素治療RA的研究方向進(jìn)行展望。

1 槲皮素的藥理藥效研究

槲皮素屬于黃酮醇[8]，多存在于果蔬及中草藥的葉、花和果實(shí)中[9]。其藥理作用廣泛，具有抗氧化、抗腫瘤、抗炎、抑菌、降血脂、降血糖等作用[10]。以上功能的發(fā)揮可能與其分子結(jié)構(gòu)有關(guān)，如抗氧化性可能與其分子結(jié)構(gòu)中含2種抗氧化藥效分子基團(tuán)相關(guān)[11]，B環(huán)上存在2個(gè)羥基比B環(huán)上只有一個(gè)羥基的染料木黃酮對(duì)腫瘤壞死因子-α（TNF-α）釋放的抑制作用更強(qiáng)[12]。近年來，對(duì)槲皮素相關(guān)藥理藥效的研究是治療RA的熱點(diǎn)之一。

2 槲皮素治療RA的機(jī)制研究

2.1 抑制炎癥介質(zhì)的表達(dá)和分泌 炎癥伴隨炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，當(dāng)炎癥反應(yīng)調(diào)控失常時(shí)，則會(huì)使炎癥介質(zhì)的表達(dá)與分泌增加，從而可能導(dǎo)致慢性疾病的發(fā)生，如RA。RA的發(fā)病與TNF-α、白細(xì)胞介素（IL）-1β和IL-6等炎癥因子的活性表達(dá)水平明顯升高有密切的聯(lián)系，且這些細(xì)胞因子的表達(dá)大多受核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）和活化蛋白-1（AP-1）的調(diào)節(jié)[13]。LIN等[14]研究表明，槲皮素能有效阻止p65和C-JUN的核定位，從而減弱NF-κB和AP-1活性的升高。因此，抑制炎性細(xì)胞因子可能成為治療RA的重要靶點(diǎn)。TNF-α主要由巨噬細(xì)胞分泌，是一種強(qiáng)有力的促炎性細(xì)胞生長(zhǎng)因子。病變中炎癥細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α是RA發(fā)病機(jī)制的標(biāo)志，而針對(duì)TNF的治療則可顯著改善RA患者的臨床癥狀[15]。KAWAGUCHI等[16]研究探討了槲皮素對(duì)小鼠膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎炎癥反應(yīng)的防治作用，發(fā)現(xiàn)小鼠炎癥評(píng)分顯著降低，膝關(guān)節(jié)中TNF-α的表達(dá)被抑制。另有研究發(fā)現(xiàn)，槲皮素可減輕因高嶺土/角叉菜膠給藥引起的炎癥和繼發(fā)性機(jī)械性痛覺過敏，降低小鼠滑膜囊中細(xì)胞因子TNF-α、IL-1β、IL-6水平[17]。IL-1β主要由活化的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌產(chǎn)生[18]，是多種炎癥免疫反應(yīng)發(fā)生的重要介質(zhì)之一，參與多種細(xì)胞活動(dòng)，包括增殖、分化和凋亡等。通過調(diào)節(jié)NF-κB和AP-1誘導(dǎo)的基因表達(dá)在復(fù)雜的炎癥過程中發(fā)揮重要作用[19]。CHENG等[20]研究發(fā)現(xiàn)，槲皮素減弱了人單核細(xì)胞白血病細(xì)胞系THP-1對(duì)IL-1β刺激的ARPE-19細(xì)胞的黏附，同時(shí)也抑制了與炎癥過程相關(guān)的信號(hào)傳導(dǎo)途徑，包括NF-κB激酶（IKKα/β）抑制基因、C-JUN、促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）的磷酸化等，激活轉(zhuǎn)錄因子-2（ATF2）和NF-κBp65，并阻止NF-κB p65進(jìn)入核內(nèi)。SALEEM等[21]研究表明，含有槲皮素的紫莖澤蘭根提取物減少了關(guān)節(jié)炎動(dòng)物的血管翳形成、炎癥發(fā)生和滑膜增生，減輕爪水腫，恢復(fù)免疫器官和體質(zhì)量，改善血液參數(shù)水平，并且使TNF-α、IL-6、IL-1β、環(huán)氧合酶-2（COX-2）、NF-κB明顯下調(diào)，IL-4、IL-10和IκB的水平上調(diào)。IL-6主要來源于機(jī)體內(nèi)單核巨噬細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞等[22]。當(dāng)機(jī)體內(nèi)IL-1β或者TNF-α表達(dá)增高時(shí)，IL-6的表達(dá)就會(huì)被激活[23]，從而可以誘導(dǎo)體內(nèi)炎癥反應(yīng)發(fā)生，并且促進(jìn)Th17細(xì)胞分化和B細(xì)胞終末分化[24-25]。ZHENG等[26]研究表明，槲皮素可降低NF-κB、IL-1β、IL-6和TNF-α基因和蛋白的表達(dá)。研究證實(shí)，槲皮素可抑制炎性介質(zhì)的分泌與釋放，其作用機(jī)制與槲皮素調(diào)控NF-κB密切相關(guān)[27]。

2.2 抗氧化與免疫調(diào)節(jié)作用 活性氧簇（ROS）是由少量通過氧化還原反應(yīng)未能完全消耗的氧產(chǎn)生的各種氧自由基和活性氧分子的總稱，可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)其他分子成分發(fā)生氧化[28]。在正常情況下，ROS可促進(jìn)細(xì)胞的增殖和存活[29]，但機(jī)體內(nèi)存在過量的ROS時(shí)則會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞毒性，促進(jìn)細(xì)胞凋亡、壞死和炎癥反應(yīng)的發(fā)生[30]。除了直接損傷機(jī)體內(nèi)的細(xì)胞和分子，ROS亦可參與炎癥反應(yīng)。RA組織中氧自由基的水平升高可引起關(guān)節(jié)損傷。ROS能夠通過激活NF-κB和AP-1誘導(dǎo)產(chǎn)生炎性介質(zhì)[31]。

研究表明，槲皮素可清除體內(nèi)氧自由基，抑制ROS的生成，降低體內(nèi)的氧化應(yīng)激反應(yīng)水平以保護(hù)機(jī)體組織[32-33]，其作用機(jī)理為槲皮素通過與自由基發(fā)生反應(yīng)形成分子內(nèi)氫鍵（直接）和與自由基相關(guān)的酶相互作用（間接）兩種途徑清除體內(nèi)的氧自由基。槲皮素可以直接與自由基發(fā)生反應(yīng)，達(dá)到清除體內(nèi)自由基的目的;此外，槲皮素可憑借其結(jié)構(gòu)上的酚羥基，通過電子轉(zhuǎn)移方式與氧自由基（主要是羥自由基和超氧陰離子）發(fā)生反應(yīng)以形成分子內(nèi)氫鍵，增加穩(wěn)定性，從而可以防止脂質(zhì)過氧化、生物膜的破壞、酶功能的喪失和DNA損傷。另有研究表明，槲皮素也可以與自由基的酶相互作用，間接清除體內(nèi)的自由基，即與其相關(guān)蛋白進(jìn)行沉淀反應(yīng)[34]。GRANATO等[35]研究發(fā)現(xiàn)，槲皮素抑制了EBV感染誘導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活因子-3（STAT3）的活性，并減少了IL-6和ROS。另有研究表明，槲皮素氧化代謝產(chǎn)物BZF能保護(hù)ROS暴露的Caco2細(xì)胞免受氧化的損害，并且其抗氧化能力明顯高于槲皮素的抗氧化能力[36]。

正常濃度下的一氧化氮（NO）為生物信使分子，可參與機(jī)體免疫反應(yīng)正常進(jìn)行，拮抗氧化損害反應(yīng)。但是，當(dāng)機(jī)體內(nèi)存在過量的NO時(shí)會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞毒性，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)和免疫損傷;在RA中，則可誘導(dǎo)炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生而引起滑膜細(xì)胞增生和軟骨損壞[37]。MARUTHAMUTHU等[38]研究發(fā)現(xiàn)，含有槲皮素成分的干預(yù)措施可降低LPS刺激的RAW 264.7巨噬細(xì)胞中NO、ROS和細(xì)胞因子（IL-4、IL-5、IL-13）水平，并抑制COX-2、iNOS蛋白表達(dá)。槲皮素可以降低RA患者體內(nèi)ROS、NO水平，調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)的免疫反應(yīng)，在治療RA方面發(fā)揮作用。

2.3 抑制基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）的生成 MMPs屬于鋅蛋白酶家族M10基質(zhì)蛋白亞家族，來源為單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、炎性T淋巴細(xì)胞等。MMPs可特異性降解細(xì)胞外基質(zhì)（ECM），直接降解軟骨和骨質(zhì)，從而導(dǎo)致RA。TNF-α、IL-1β、IL-6等細(xì)胞因子可通過MAPKs、NF-κB、AP-1等信號(hào)傳導(dǎo)途徑激活MMPs基因，促進(jìn)MMPs的分泌，故MMPs可作為RA治療效果監(jiān)測(cè)的標(biāo)志物和治療藥物研發(fā)的重要靶點(diǎn)[39]。研究表明，槲皮素可顯著降低Ⅱ型膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎大鼠關(guān)節(jié)腔液與軟骨組織中MMP-13的表達(dá)[40]。另有研究對(duì)Ⅱ型膠原免疫性關(guān)節(jié)炎小鼠使用槲皮素灌胃治療，結(jié)果表明，小鼠血漿中的TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-17、MMP-3、MMP-9及C反應(yīng)蛋白均顯著降低;同時(shí)，小鼠爪部的TNF-α、CCL2、MMP-3和MMP-9表達(dá)也明顯降低[41]。

2.4 誘導(dǎo)滑膜樣成纖維細(xì)胞（FLSs）凋亡 FLSs的異常增生和炎性細(xì)胞浸潤(rùn)在RA發(fā)生、發(fā)展中起決定性的作用[42]。當(dāng)機(jī)體內(nèi)FLSs增長(zhǎng)和凋亡失衡，或者異常增殖時(shí)，會(huì)直接導(dǎo)致關(guān)節(jié)滑膜增厚，進(jìn)而侵蝕關(guān)節(jié)軟骨，甚至導(dǎo)致嚴(yán)重的關(guān)節(jié)畸形和其他關(guān)節(jié)炎癥[43-44]。有研究發(fā)現(xiàn)，槲皮素提高miR-146a的RNA水平，降低FLSs中GATA6的表達(dá)，F(xiàn)LSs的遷移和侵襲被顯著抑制，F(xiàn)-肌動(dòng)蛋白表達(dá)降低，槲皮素通過調(diào)節(jié)miR-146a/GATA6軸抑制了FLSs的遷移和侵襲[45]。肖鵬等[46]發(fā)現(xiàn)，槲皮素能夠通過調(diào)控B淋巴細(xì)胞瘤-2（Bcl-2）和Bcl-2相關(guān)X蛋白（Bax）的表達(dá)誘導(dǎo)人RA-FLS的凋亡，且RA-FLSs凋亡率與Bcl-2/Bax值呈反比。PAN等[47]研究表明，槲皮素通過上調(diào)lncRNA-MALAT1促進(jìn)RA-FLS凋亡。

3 小結(jié)和展望

槲皮素具有抑制炎性細(xì)胞因子、抗氧化、清除氧自由基、免疫調(diào)節(jié)、抑制MMPs和滑膜細(xì)胞增生等多種生物活性。因其來源廣泛，且整體不良反應(yīng)小，在預(yù)防和治療RA及其他相關(guān)各類慢性關(guān)節(jié)炎癥性疾病上具有廣闊的應(yīng)用和發(fā)展前景。因此，進(jìn)一步探究槲皮素治療RA及其并發(fā)癥的作用機(jī)制，具有很大的研究?jī)r(jià)值和意義。目前，關(guān)于槲皮素治療RA大多局限于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，缺乏嚴(yán)格和標(biāo)準(zhǔn)化的大樣本臨床試驗(yàn)，應(yīng)開展大樣本隨機(jī)雙盲分組對(duì)照臨床試驗(yàn)對(duì)其進(jìn)行研究;其次，進(jìn)一步深入研究總黃酮類以及各單體、相關(guān)衍生物的構(gòu)效關(guān)系、藥理活性及其干預(yù)RA的相關(guān)炎性信號(hào)通路、抗氧化信號(hào)通路、凋亡通路等，并進(jìn)行有效化學(xué)成分的結(jié)構(gòu)模擬，以期進(jìn)行提純并通過對(duì)結(jié)構(gòu)的改造和優(yōu)化進(jìn)一步提高藥效。

參考文獻(xiàn)

[1] 王文炎，馬志毅.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中醫(yī)病名的探討[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2017，6（10）：59-61.

[2] 王濤，李志軍.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的診斷與治療[J].中華全科醫(yī)學(xué)，2020，18（2）：170-171.

[3] 蔡燈塔，王新春，王景春.雷公藤甲素聯(lián)合來氟米特治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床效果及對(duì)患者血清炎性因子的影響[J].陜西中醫(yī)，2018，39（9）：1260-1262.

[4] 張廣輝，張超，郭占非.頑痹形羸飲聯(lián)合來氟米特治療痰瘀痹阻型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎50例臨床觀察[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2020，9（6）：24-26.

[5] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì).2018中國(guó)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診療指南[J].中華內(nèi)科雜志，2018，57（4）：242-251.

[6] HUGHES SD，KETHEESAN N，HALEAGRAHARA N.The therapeutic potential of plant flavonoids on rheumatoid arthritis[J].Crit Rev Food Sci Nutr，2017，57（17）：3601-3613.

[7] 黃敬群，孫文娟，王四旺，等.尿酸鈉致急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎模型大鼠與槲皮素的抗炎作用[J].中國(guó)組織工程研究，2012，16（15）：2815-2819.

[8] 徐苗，張?zhí)煲唬g，等.八種黃酮類天然產(chǎn)物對(duì)高危型HPV16/18 E6蛋白的分子對(duì)接研究[J].化學(xué)通報(bào)，2020，83（2）：144-149.

[9] 周雅琳，張敏佳，劉偉，等.PM2.5暴露對(duì)小鼠妊娠結(jié)局的影響及槲皮素干預(yù)作用研究[J].中國(guó)生育健康雜志，2020，31（3）：233-238.

[10] 葉苗，劉麗仙，梁曉美.槲皮素對(duì)大鼠腎缺血再灌注損傷模型的保護(hù)作用[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2019，20（12）：1041-1043.

[11] BOOTS AW，HAENEN G，BAST A.Health effects of quercetin：from antioxidant to nutraceutical[J].Eur J Pharmacol，2008，585（2/3）：325-337.

[12] COMALADA M，BALLESTER I，BAIL?N E，et al.Inhibition of pro-inflammatory markers in primary bone marrow-derived mouse macrophages by naturally occurring flavonoids：analysis of the structure-activity relationship[J].Biochem Pharmacol，2006，72（8）：1010-1021.

[13] LEYVA-L?PEZ N，GUTIERREZ-GRIJALVA EP，AMBRIZ-PEREZ DL，et al.Flavonoids as cytokine modulators：a possible therapy for inflammation-related diseases[J].

Int J Mol Sci，2016，17（6）：921.

[14] LIN XX，PENG QZ，ZHANG JJ，et al.Quercetin prevents lipopolysaccharide-induced experimental preterm labor in mice and increases offspring survival rate[J].Reprod Sci，2020，27（4）：1047-1057.

[15] JAHID M，REHAN UL H，JHA PK，et al.Tumor necrosis factor-alpha-308 polymorphism in North Indian rheumatoid arthritis patients and association with mRNA and serum TNF-alpha[J].Clin Rheumatol，2017，36（10）：2209-2216.

[16] KAWAGUCHI K，KANEKO M，MIYAKE R，et al.Potent inhibitory effects of quercetin on inflammatory responses of collagen-induced arthritis in mice[J].Endocr Metab Immune Disord Drug Targets，2019，19（3）：308-315.

[17] VARGAS-RUIZ R，MONTIEL-RUIZ RM，HERRERA-RUIZ M，et al.Effect of phenolic compounds from oenothera rosea on the kaolin-carrageenan induced arthritis model in mice[J].J Ethnopharmacol，2020，253（10）：112711.

[18] 魯英杰，李君，趙威，等.益氣養(yǎng)陰法治療老年心力衰竭的療效觀察[J].世界中醫(yī)藥，2020，15（6）：869-873.

[19] KIM EJ，PARK SY，BAEK SE，et al.HMGB1 increases IL-1 beta production in vascular smooth muscle cells via NLRP3 inflammasome[J].Front Physiol，2018，9（1）：313.

[20] CHENG SC，HUANG WC，PANG JHS，et al.Quercetin inhibits the production of IL-1 beta-induced inflammatory cytokines and chemokines in ARPE-19 cells via the MAPK and NF-kappa B signaling pathways[J].Int J Mol Sci，2019，20（12）：2957.

[21] SALEEM A，SALEEM M，AKHTAR MF，et al.Polystichum braunii extracts inhibit Complete Freund's adjuvant-induced arthritis via upregulation of I-κB，IL-4，and IL-10，downregulation of COX-2，PGE2，IL-1β，IL-6，NF-κB，and TNF-α，and subsiding oxidative stress[J].Inflammopharmacology，2020，28（6）：1633-1648.

[22] 任牧，王飛燕.千金葦莖湯聯(lián)合莫西沙星及鹽酸氨溴索治療老年性肺炎的療效及對(duì)患者IL-6、IL-10、TNF-α和生活質(zhì)量的影響[J].海南醫(yī)學(xué)，2020，31（3）：309-312.

[23] 帕提古麗·毛拉紅.甘草皂苷對(duì)LPS誘導(dǎo)的山羊瘤胃上皮細(xì)胞損傷的炎性影響研究[D].阿拉爾：塔里木大學(xué)，2018.

[24] 謝葉文，寧永玲，潘潔，等.全葡聚糖顆粒對(duì)DC誘導(dǎo)CD4+T細(xì)胞向Th17細(xì)胞分化的影響[J].免疫學(xué)雜志，2020，36（6）：504-509.

[25] 何驍雋，吳顥昕，吳周燁，等.黃芪升麻柴胡治療實(shí)驗(yàn)性自身免疫性重癥肌無力大鼠的量效關(guān)系及免疫學(xué)機(jī)制研究[J].中國(guó)免疫學(xué)雜志，2018，34（9）：1336-1343.

[26] ZHENG JY，WU JH，CHEN J，et al.Therapeutic effects of quercetin on early inflammation in hypertriglyceridemia-related acute pancreatitis and its mechanism[J].Pancreatology，2016，16（2）：200-210.

[27] NAIR MP，MAHAJAN S，REYNOLDS JL，et al.The flavonoid quercetin inhibits proinflammatory cytokine （tumor necrosis factor alpha） gene expression in normal peripheral blood mononuclear cells via modulation of the NF-kappa beta system[J].Clin Vaccine Immunol，2006，13（3）：319-328.

[28] MAGDER S.Reactive oxygen species：toxic molecules or spark of life？[J].Crit Care，2006，10（1）：208.

[29] SCHUMACKER PT.Reactive oxygen species in cancer：a dance with the devil[J].Cancer Cell，2015，27（2）：156-157.

[30] 霍艷萍，焦安德，劉玉梅，等.卡托普利通過抑制氧化應(yīng)激損傷和減輕炎癥反應(yīng)對(duì)冠脈微栓塞大鼠發(fā)揮心肌保護(hù)作用[J].中國(guó)病理生理雜志，2019，35（9）：1614-1619.

[31] RAHMAN I，GILMOUR PS，JIMENEZ LA，et al.Oxidative stress and TNF-alpha induce histone acetylation and NF-kappaB/AP-1 activation in alveolar epithelial cells：potential mechanism in gene transcription in lung inflammation[J].Mol Cell Biochem，2002，234-235（1/2）：239-248.

[32] PANDA S，KAR A，BANERJEE T，et al.Combined effects of quercetin and atenolol in reducing isoproterenol-induced cardiotoxicity in rats：possible mediation through scavenging free radicals[J].Cardiovasc Toxicol，2012，12（3）：235-242.

[33] ZHU XB，LI N，WANG YL，et al.Protective effects of quercetin on UVB irradiation-induced cytotoxicity through ROS clearance in keratinocyte cells[J].Oncol Rep，2017，37（1）：209-218.

[34] 肖鵬.槲皮素對(duì)人類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎成纖維樣滑膜細(xì)胞凋亡及其機(jī)制的研究[D].鄭州：鄭州大學(xué)，2013.

[35] GRANATO M，RIZZELLO C，GILARDINI MONTANI MS，et al.Quercetin induces apoptosis and autophagy in primary effusion lymphoma cells by inhibiting PI3K/AKT/mTOR and STAT3 signaling pathways[J].

J Nutrl Biochem，2017，41（1）：124-136.

[36] FUENTES J，ARIAS-SANT? MF，ATALA E，et al.Low nanomolar concentrations of a quercetin oxidation product，which naturally occurs in onion peel，protect cells against oxidative damage[J].Food Chem，2020，314（1）：126166.

[37] 彭力陽(yáng)，陳榮彬，李勇.MRI結(jié)合血清、關(guān)節(jié)液中NO、MMP3水平在膝關(guān)節(jié)類風(fēng)濕與骨性關(guān)節(jié)炎的診斷價(jià)值[J].中國(guó)CT和MRI雜志，2020，18（2）：138-141.

[38] MARUTHAMUTHU V，HENRY LJK，RAMAR MK，et al.

Myxopyrum serratulum ameliorates airway inflammation in LPS-stimulated RAW 264.7 macrophages and OVA-induced murine model of allergic asthma[J].

J Ethnopharmacol，2020，255（12）：112369.

[39] 方歡英，楊術(shù)生.基質(zhì)金屬蛋白酶與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)

炎[J].生命的化學(xué)，2020，40（2）：216-221.

[40] 王友慶，陳士芳，梅玨.槲皮素通過抑制NF-κB減弱類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎大鼠軟骨細(xì)胞基質(zhì)降解和細(xì)胞凋

亡[J].免疫學(xué)雜志，2019，35（6）：485-491.

[41] HALEAGRAHARA N，HODGSON K，MIRANDA-HERNANDEZ S，et al.Flavonoid quercetin-methotrexate combination inhibits inflammatory mediators and matrix metalloproteinase expression，providing protection to joints in collagen-induced arthritis[J].Inflammopharmacology，2018，26（5）：1219-1232.

[42] 李娜，張俊強(qiáng)，曹威，等.白藜蘆醇抑制低濃度H2O2處理佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠成纖維樣滑膜細(xì)胞增殖的機(jī)制研究[J].安徽醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2017，52（10）：1446-1449.

[43] 趙俊云，楊向竹，郭健.丹皮酚對(duì)人類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎滑膜成纖維細(xì)胞增殖與凋亡的影響[J].中醫(yī)藥學(xué)報(bào)，2019，47（6）：27-30.

[44] 汪陶榮.慢病毒介導(dǎo)的過表達(dá)或沉默MnSOD對(duì)Res處理的RA-FLSs增殖和凋亡的影響[D].合肥：安徽醫(yī)科大學(xué)，2019.

[45] ZHAO JY，CHEN B，PENG XD，et al.Quercetin suppresses migration and invasion by targeting miR-146a/GATA6 axis in fibroblast-like synoviocytes of rheumatoid arthritis[J].Immunopharmacol Immunotoxicol，2020，42（3）：221-227.

[46] 肖鵬，王浦，朱旭，等.槲皮素調(diào)控B細(xì)胞淋巴瘤/

白血病-2、B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2相關(guān)X蛋白的表達(dá)及其對(duì)人類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎成纖維樣滑膜細(xì)胞凋亡的影響[J].中華實(shí)驗(yàn)外科雜志，2016，33（10）：2378-2380.

[47] PAN F，ZHU LH，LV HZ，et al.Quercetin promotes the apoptosis of fibroblast-like synoviocytes in rheumatoid arthritis by upregulating lncRNA MALAT1[J].Int J Mol Med，2016，38（5）：1507-1514.

收稿日期：2020-09-15;修回日期：2020-10-20