貝伐單抗聯(lián)合PC方案化療治療非小細(xì)胞肺癌惡性胸腔積液的效果

周明慧，寧劍偉

(河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科二病區(qū)，河南 洛陽 471000)

非小細(xì)胞肺癌為臨床常見惡性腫瘤，在肺癌患者中占比超過80%，且5 a生存率極低[1]。惡性胸腔積液是晚期非小細(xì)胞肺癌常見并發(fā)癥，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，可引起肺部反復(fù)感染、肺不張等臨床癥狀，甚至?xí)?dǎo)致患者出現(xiàn)呼吸困難，降低患者生存質(zhì)量。目前，對非小細(xì)胞肺癌惡性胸腔積液臨床采用化學(xué)療法進(jìn)行治療，可有效控制病情發(fā)展，但仍對部分患者治療效果欠佳。貝伐單抗為單克隆抗體，能抑制血管內(nèi)皮生長因子[2]。本研究分析貝伐單抗聯(lián)合培美曲塞聯(lián)合順鉑(PC)方案化療對非小細(xì)胞肺癌惡性胸腔積液的治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018年3月至2019年9月河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的97例非小細(xì)胞肺癌惡性胸腔積液患者作為研究對象，依據(jù)治療方案分為對照組和觀察組。對照組：男29例，女19例；年齡38～62歲，平均(50.19±5.37)歲；癌癥類型為腺癌31例，鱗癌17例。觀察組：男28例，女21例；年齡38～62歲，平均(51.34±5.29)歲；癌癥類型為腺癌者30例，鱗癌19例。兩組患者一般資料(性別、年齡、癌癥類型)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)臨床確診為非小細(xì)胞肺癌者，且經(jīng)B超檢查確認(rèn)伴有惡性胸腔積液；②Karnofsky評分>70分；③預(yù)計生存期>3個月；④臨床資料完整；⑤無嚴(yán)重先天性心臟病。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①化療禁忌證；②癌細(xì)胞重度轉(zhuǎn)移；③嚴(yán)重肝、腎功能障礙；④入組前接受胸腔注射、抗腫瘤、生物制劑等相關(guān)藥物治療；⑤中途死亡；⑥對本研究藥物過敏。

1.3 治療方法兩組均接受胸腔穿刺，并采用中心靜脈導(dǎo)管定期引流積液。對照組接受PC方案化療：采用注射用培美曲塞二鈉(江蘇奧賽康藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20123213)以500 mg·m-2的劑量靜脈滴注，順鉑注射液(Hospira Australia Pty Ltd，批準(zhǔn)文號H20140372)以40 mg·m-2的劑量靜脈滴注，每日1次。觀察組接受貝伐單抗聯(lián)合PC方案化療：貝伐單抗注射液(Roche Diagnostics GmbH，批準(zhǔn)文號S20170035)以5 mg·kg-1的劑量靜脈滴注，每日1次；PC方案化療方法同對照組。治療21 d為1個周期，兩組均持續(xù)治療3個周期。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1療效 采用實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評估。完全緩解：臨床癥狀顯著緩解，所有胸腔積液全部消失，并維持4周及以上。部分緩解：臨床癥狀有所改善，胸腔積液減少>30%，并維持4周及以上。疾病穩(wěn)定：臨床癥狀無改變，胸腔積液增加<20%或減少≤30%。疾病進(jìn)展：胸腔積液增加≥20%?？傆行Оㄍ耆徑?、部分緩解。

1.4.2腫瘤標(biāo)志物 分別于治療前后采集患者胸腔積液5 mL，采用生化分析儀檢測癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原(squamous cell carcinoma antigen，SCCAg)和神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron specific enolase，NSE)水平，采用雙抗夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)和低氧誘導(dǎo)因子(hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α)水平。

1.4.3血清炎癥因子 分別于治療前后采集患者空腹靜脈血3 mL，采用放射免疫分析法檢測血清白細(xì)胞介素-4(interleukin-4，IL-4)和白細(xì)胞介素-10(interleukin-10，IL-10)水平。

2 結(jié)果

2.1 療效對照組治療3個周期后完全緩解4例，部分緩解29例，疾病穩(wěn)定11例，疾病進(jìn)展4例，總有效率為68.75%(33/48)。治療3個周期后觀察組完全緩解9例，部分緩解31例，疾病穩(wěn)定7例，疾病進(jìn)展2例，總有效率為81.63%(40/49)。與對照組比較，觀察組總有效率較高(P<0.05)。

2.2 腫瘤標(biāo)志物治療前，兩組腫瘤標(biāo)志物水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組CEA、VEGF、SCCAg、HIF-1α和NSE水平均較治療前降低，與對照組比較，觀察組CEA、VEGF、SCCAg、HIF-1α和NSE水平均較低(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前后腫瘤標(biāo)志物水平比較

2.3 血清炎癥因子治療前，兩組血清炎癥因子水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組血清IL-4和IL-10水平均較治療前降低，與對照組比較，觀察組血清IL-4和IL-10水平均較低(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后炎癥因子水平比較

3 討論

惡性胸腔積液與非小細(xì)胞肺癌預(yù)后密切相關(guān)，大量積液可導(dǎo)致壓迫性肺不張，加重肺部感染，長此以往將引起肺實變，造成不可逆肺功能損傷。在癌細(xì)胞浸潤胸膜并形成胸腔積液的過程中，癌細(xì)胞能合成CEA、SCCAg、HIF-1α等多種標(biāo)志分子并進(jìn)入胸腔積液，其中VEGF是惡性腫瘤細(xì)胞分泌的因子，通過與VEGF受體特異性結(jié)合，能激活一系列信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，促進(jìn)血管生成，增加微血管通透性，誘導(dǎo)惡性胸腔積液產(chǎn)生；CEA、NSE均為臨床上常用的判斷腫瘤患者病情的標(biāo)志物，其水平升高可表明患者病情較重；SCCAg為宮頸癌、肺鱗癌等鱗狀上皮細(xì)胞癌中特異性高表達(dá)的腫瘤標(biāo)志物，對臨床上診斷非小細(xì)胞肺癌具有輔助價值；在腫瘤產(chǎn)生初期，腫瘤組織內(nèi)部處于低氧狀態(tài)，HIF-1α表達(dá)可顯著升高，以增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對低氧狀態(tài)的耐受能力，并能促使腫瘤內(nèi)部血管增生，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖[3-6]。化療為臨床上常用的治療非小細(xì)胞肺癌惡性胸腔積液的方法，可緩解壓迫癥狀，最大限度地貼合壁層胸膜、臟層胸膜，促使胸腔閉合，減少惡性胸腔積液產(chǎn)生，但順鉑穿透能力較低，導(dǎo)致臨床治療的效果欠佳。本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率高于對照組，且治療后觀察組CEA、VEGF、SCCAg、HIF-1α、NSE水平均低于對照組，提示對非小細(xì)胞肺癌惡性胸腔積液患者采用貝伐單抗聯(lián)合PC方案化療治療效果顯著，能有效降低腫瘤標(biāo)志物水平。貝伐單抗為重組人源化VEGF單克隆抗體，通過與內(nèi)源性VEGF競爭性結(jié)合VEGF受體，能抑制血管新生，改善腫瘤血管結(jié)構(gòu)功能，恢復(fù)血管通透性，降低腫瘤組織間滲透壓，促使藥物進(jìn)入腫瘤組織，提高局部藥物濃度，促使腫瘤血管退化，抑制腫瘤細(xì)胞生長、轉(zhuǎn)移[7-8]，且聯(lián)合PC方案化療能減少胸腔積液滲出，降低VEGF表達(dá)水平，提高治療效果。

IL-4和IL-10等炎癥因子能激活B細(xì)胞，促使免疫球蛋白分泌，介導(dǎo)體液參與免疫反應(yīng)，在系統(tǒng)性免疫疾病發(fā)病過程中發(fā)揮作用，導(dǎo)致機(jī)體免疫功能失衡，加重患者病情。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組血清IL-4和IL-10水平均較對照組低，提示貝伐單抗聯(lián)合PC方案化療治療非小細(xì)胞肺癌惡性胸腔積液，能降低患者血清IL-4和IL-10水平。

綜上所述，對非小細(xì)胞肺癌惡性胸腔積液患者采用貝伐單抗聯(lián)合PC方案化療，治療效果顯著，能有效降低腫瘤標(biāo)志物水平，減少炎癥因子生成。