131 I 聯(lián)合甘氨雙唑鈉治療分化型甲狀腺癌骨轉(zhuǎn)移的臨床療效

孫 策

南陽市第一人民醫(yī)院核醫(yī)學科 (南陽 473000)

甲狀腺癌已成為當今世界發(fā)病率增長速度最快的惡性腫瘤之一, 發(fā)病率居于頭頸部惡性腫瘤首位, 占全身惡性腫瘤的1%[1], 其中約90%的甲狀腺癌表現(xiàn)為分化型甲狀腺癌 (differentiated thyroid carcinoma, DTC)。 據(jù)報道, 大部分 DTC 患者的臨床預后情況較好, 生存率超過90%, 但約2% ～15%的DTC 患者會在預后過程中發(fā)生骨轉(zhuǎn)移, 十年生存率明顯下降, 僅為13% ～21%[2]。目前,131I已被常規(guī)應用于甲狀腺癌術后殘留甲狀腺組織的消融治療及轉(zhuǎn)移灶的治療[3-4], 針對DTC骨轉(zhuǎn)移患者,131I 屬無創(chuàng)治療, 且能被癌組織高度選擇性地吸收, 療效確切, 因此可選擇131I 治療DTC 伴發(fā)骨轉(zhuǎn)移。 然而轉(zhuǎn)移灶內(nèi)存在的乏氧細胞對131I 產(chǎn)生的輻射殺傷作用具有抵抗性, 需進行多次131I 治療, 反復大劑量的131I 容易在患者體內(nèi)大量蓄積, 從而對正常組織產(chǎn)生較多的不良反應[5]。甘氨雙唑鈉高效低毒, 對腫瘤細胞具有一定放射增敏作用, 已廣泛應用于臨床并取得了一定的認可。 本研究旨在觀察臨床治療分化型甲狀腺癌骨轉(zhuǎn)移時131I 聯(lián)合放療增敏劑甘氨雙唑鈉及單用131I的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2016 年7 月—2020 年10 月于本院行甲狀腺切除術的96 例DTC 骨轉(zhuǎn)移患者為研究對象,將研究對象隨機分為對照組和觀察組, 每組48例。 兩組患者的性別、 年齡、 病程比較差異均無統(tǒng)計學意義 (P＞0.05), 具有可比性。 本研究經(jīng)醫(yī)學倫理委員會審核批準, 患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 選擇標準

納入標準: ①符合DTC 診斷標準; ②經(jīng)病理學檢查和影像學檢查有明確骨轉(zhuǎn)移; ③未發(fā)現(xiàn)其他部位腫瘤; ④積極配合治療并能長期隨訪。 排除標準: ①患有陳舊性骨折、 骨退行性變者;②對研究使用藥物過敏; ③有精神病家族史者;④有嚴重心肝腎等重要臟器疾病病史。

1.3 方法

131I 治療前所有患者停用任何含碘藥物并低碘飲食4 周, 行血清甲狀腺球蛋白 (thyroglobulin,Tg) 及全身骨顯像掃描檢查。 檢查完畢后對照組僅給予131I 口服溶液 (北京原子高科股份有限公司, 國藥準字 H10960249) 3.70 ～4.81 GBq, 空腹, 往后根據(jù)患者的后續(xù)情況選擇適宜劑量 (約5.55 ～7.40 GBq), 并于131I 治療前靜脈滴注生理鹽水, 30 min 內(nèi)滴注完畢, 滴注后60 min 內(nèi)進行放射治療。 觀察組給予131I 口服溶液聯(lián)合甘氨雙唑鈉治療, 于131I 治療前靜脈滴注甘氨雙唑鈉 (山東綠葉制藥有限公司, 國藥準字 H20070031),30 min 內(nèi)滴注完畢, 滴注后60 min 內(nèi)進行放射治療。 療程 2 ～4 次, 每次治療間隔 4 ～6 個月,131I 累積劑量為 14.80 ～34.41 GBq。

1.4 療效評價

①骨痛評定標準: 經(jīng)治療后骨痛完全緩解為顯效; 治療后疼痛明顯減輕, 正常生活基本無影響為有效; 骨痛較治療前無明顯減輕, 或與治療前相比加劇, 正常生活受到影響為無效; ②Tg 水平評定標準: 經(jīng)治療后Tg 與治療前比較下降幅度＞25%為顯效; 治療后Tg 與治療前比較下降幅度＜25%, 或有所上升但是上升幅度＜25%為有效;治療多次后Tg 不下降反而上升且上升幅度＞25%為無效; ③影像學評定標準: 經(jīng)治療后骨轉(zhuǎn)移病灶完全消失維持4 周以上為顯效; 治療后骨轉(zhuǎn)移影像學檢查見病灶縮小或鈣化維持4 周以上為有效;治療后患者骨轉(zhuǎn)移病灶無明顯變化維持8 周以上,或患者治療后病灶進一步擴大為無效。 ④統(tǒng)計治療期間兩組的不良反應。

1.5 統(tǒng)計學分析

運用SPSS 20.0 進行統(tǒng)計分析, 計數(shù)資料以率(%) 表示, 采取χ2檢驗應用于組間比較,P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 骨痛緩解程度比較

按照骨痛緩解評價標準, 對照組48 例患者中,顯效10 例, 有效13 例, 無效25 例, 總有效人數(shù)23例, 總有效率為48.00%; 觀察組48 例患者中, 顯效15 例, 有效19 例, 無效14 例, 總有效人數(shù)34例, 總有效率為71.00%。 觀察組的總有效率高于對照組 (χ2=5.23,P＜0.05), 結(jié)果見表1。

2.2 Tg 水平變化比較

按照Tg 水平變化評價標準, 對照組48 例患者中, 顯效11 例, 有效17 例, 無效20 例, 總有效人數(shù)28 例, 總有效率為58.00%; 觀察組48 例患者中, 顯效16 例, 有效21 例, 無效11 例, 總有效人數(shù)37 例, 總有效率為77.00%。 觀察組的總有效率高于對照組 (χ2=3.86,P＜0.05), 結(jié)果見表2。

表1 患者的基本資料 n=48

表2 患者經(jīng)治療后骨痛緩解情況比較 [n=48, n (%)]

2.3 骨轉(zhuǎn)移影像學比較

按照骨轉(zhuǎn)移影像學評價標準, 對照組48 例患者中, 顯效4 例, 有效9 例, 無效35 例, 總有效人數(shù)13 例, 總有效率為27.00%; 觀察組48 例患者中, 顯效9 例, 有效14 例, 無效25 例, 總有效人數(shù)23 例, 總有效率為48.00%。 觀察組的總有效率高于對照組 (χ2=4.44,P＜0.05), 結(jié)果見表3。

表3 患者經(jīng)治療后Tg 水平情況比較 [n=48, n (%)]

2.4 不良反應比較

兩組患者治療期間及治療后發(fā)生的不良反應統(tǒng)計中, 其中對照組患者出現(xiàn)消化系統(tǒng)癥狀3 例,神經(jīng)系統(tǒng)癥狀1 例, 唾液腺不適2 例, 共6 例不良反應癥狀, 總發(fā)生率為12.50%; 觀察組患者出現(xiàn)消化系統(tǒng)癥狀4 例, 神經(jīng)系統(tǒng)癥狀1 例, 唾液腺不適3 例, 共 8 例不良反應癥狀, 總發(fā)生率為16.67%, 不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.33,P＞0.05), 結(jié)果見表 4。

表4 患者經(jīng)治療后骨轉(zhuǎn)移影像學情況比較 [n=48, n (%)]

表5 患者治療期間及治療后不良反應情況比較 [n=48, n (%)]

3 討 論

DTC 是來源于甲狀腺濾泡上皮細胞的惡性腫瘤, 包含了甲狀腺乳頭狀癌和濾泡狀癌兩種類型,其與正常甲狀腺組織一樣可以具有攝取碘的能力,其它正常器官對131I 幾乎無攝取功能, 對周圍組織的副作用較小[6], 因此131I 成了分子靶向治療DTC的特殊手段。 骨轉(zhuǎn)移是DTC 轉(zhuǎn)移中比較常見的一種, DTC 骨轉(zhuǎn)移患者多采用手術切除病灶進行治療, 但創(chuàng)傷性較大, 對局部骨骼肌肉功能影響較大。 針對DTC 伴發(fā)骨轉(zhuǎn)移, 臨床中多采用131I 大劑量的方法來提高臨床療效, 單次給藥劑量可達9 GBq, 但131I 累積劑量較高時可引起人體一系列嚴重的不良反應, 例如嘔吐、 乏力、 唾液腺損傷、血管神經(jīng)性水腫等癥狀。 部分轉(zhuǎn)移灶雖經(jīng)多次131I治療, 但療效依然不盡人意, 甚至出現(xiàn)失分化現(xiàn)象, 這就大大限制了131I 的臨床應用。 因此, 如何在不降低藥物療效的情況下, 找到一個適合的劑量以及適合的聯(lián)用藥物, 最大程度降低對消化系統(tǒng)、 神經(jīng)系統(tǒng)和唾液腺等的損傷, 是我們應該關注的重要問題之一。

目前大部分的研究認為, 病灶部位的乏氧細胞是影響131I 效果的重要原因, 其對放射線的敏感性僅為有氧細胞的1/3。 當有氧細胞在放療時經(jīng)射線輻射殺死后, 乏氧細胞的乏氧環(huán)境得到改善,細胞可繼續(xù)分裂, 容易導致腫瘤的復發(fā)及轉(zhuǎn)移[7]。因此, 在放療期間的治療手段應盡量實現(xiàn)有氧細胞及乏氧細胞均可同時被殺滅, 從而進一步減少腫瘤復發(fā)及轉(zhuǎn)移的發(fā)生率。 甘氨雙唑鈉是我國自行設計合成的硝基咪唑類放療增敏劑, 在臨床研究中已證明其具有明顯的放射增敏作用。 當甘氨雙唑鈉與病灶部位的乏氧細胞結(jié)合后, 通過與放療誘導產(chǎn)生的生物靶分子自由基競爭性結(jié)合電子,從而促進放射線對乏氧細胞DNA 的損傷。 此外還可抑制DNA 修復酶的活性達到抑制乏氧細胞DNA自我損傷修復的目的, 進一步增強放療的分子損傷效應[5,8], 需要明確指出的是, 甘氨雙唑鈉對正常組織無此效應。 臨床前研究的藥代動力學結(jié)果表明, 甘氨雙唑鈉半衰期短, 無論單劑量還是多劑量,在間隔不小于48 h 多次給藥不會在體內(nèi)發(fā)生蓄積,可在人體中快速分布和消除, 安全性較高[9]。本研究選取了96 例DTC 骨轉(zhuǎn)移患者, 其中對照組48 例僅采用131I 單獨治療, 觀察組48 例采用131I 聯(lián)合放射增敏劑甘氨雙唑鈉治療, 以兩組患者的骨痛程度、 血清Tg 水平、 骨轉(zhuǎn)移病灶顯像進行臨床療效的評價, 并探討了不良反應的發(fā)生情況。 研究結(jié)果表明, 無論是骨痛緩解程度或是血清Tg 水平下降程度, 亦或是影像學檢查骨轉(zhuǎn)移病灶變化, 觀察組的總有效率均顯著高于對照組 (P ＜0.05), 表明131I 聯(lián)用放射增敏劑甘氨雙唑鈉可提高DTC 骨轉(zhuǎn)移患者的臨床療效。 在不良反應的統(tǒng)計中, 對照組與觀察組的消化系統(tǒng)、 神經(jīng)系統(tǒng)、 唾液腺不適的發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義 (P ＞0.05), 表明131I聯(lián)用甘氨雙唑鈉治療DTC 骨轉(zhuǎn)移患者時的安全性與僅用131I 治療相近。 綜上所述,131I 聯(lián)合放射增敏劑甘氨雙唑鈉治療DTC 骨轉(zhuǎn)移患者的療效確切,可顯著緩解患者的骨痛情況, 清除DTC 轉(zhuǎn)移灶,是治療DTC 骨轉(zhuǎn)移的有效手段, 值得進一步臨床推廣。