金龍膠囊聯(lián)合經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)治療原發(fā)性肝癌的療效和安全性的Meta分析

顏克秋，王劍一，李格，何軍明

1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510000；2.廣東省中醫(yī)院肝膽外科，廣東 廣州 510000

原發(fā)性肝癌是目前我國第4 大常見惡性腫瘤，占腫瘤致死原因的第2 位[1]。由于早期不易被發(fā)現(xiàn)，病變迅速，80%的肝癌患者確診時(shí)已屬于中晚期，錯(cuò)過了最佳手術(shù)治療機(jī)會(huì)[2]。肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是目前肝癌非手術(shù)治療中最常用的方法之一，但存在多種不良反應(yīng)[3]。已有研究表明，TACE 聯(lián)合中醫(yī)藥治療明顯提高了患者的生存率和生活質(zhì)量，同時(shí)也減少了不良反應(yīng)的發(fā)生[4]。金龍膠囊由鮮守宮、鮮金錢白花蛇、鮮蘄蛇組成，有益氣養(yǎng)血、破瘀散結(jié)、解郁通絡(luò)的作用，現(xiàn)已被廣泛應(yīng)用于癌癥的輔助治療[5]?，F(xiàn)有文獻(xiàn)已對(duì)金龍膠囊治療原發(fā)性肝癌進(jìn)行臨床報(bào)道，但這些試驗(yàn)結(jié)果并不完全一致，金龍膠囊聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌的臨床療效和安全性尚未得到系統(tǒng)評(píng)估。本研究對(duì)金龍膠囊聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行Meta 分析，以期對(duì)金龍膠囊治療原發(fā)性肝癌的臨床效果和安全性做出評(píng)價(jià)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trials，RCTs）；②經(jīng)影像學(xué)或病理學(xué)確診為原發(fā)性肝癌的患者，無年齡、性別限制；③干預(yù)措施試驗(yàn)組為金龍膠囊聯(lián)合TACE，對(duì)照組為單純TACE治療，給藥方式、劑量、療程不限。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①轉(zhuǎn)移性肝癌或者合并有其他惡性腫瘤的患者；②治療組中只用金龍膠囊且無化療藥物，以及除了金龍膠囊還使用了其他藥物；③來源于同一機(jī)構(gòu)或重復(fù)報(bào)道的研究；④無關(guān)注的結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

檢索CochraneLibrary、Embase、PubMed、OVID、Scopus、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM）、中國知網(wǎng)(CNKI）、維普數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)庫文獻(xiàn)，文獻(xiàn)檢索限定時(shí)間均從建庫至2021 年2 月，并在手工檢索搜索結(jié)果納入的參考文獻(xiàn)。

本研究的檢索策略如下：中文主題詞搜索條件為“金龍膠囊”AND(“肝癌”O(jiān)R“肝惡性腫瘤”O(jiān)R“肝腫瘤”）。英文主題詞搜索條件為“Jinlong capsule”AND(“Hepatic Neoplasms”O(jiān)R“Cancer of Liver”O(jiān)R“Liver Neoplasms”O(jiān)R“Hepatic Cancers”O(jiān)R“Liver Cancer”）。

1.3 文獻(xiàn)資料提取

由2名研究者嚴(yán)格按照文獻(xiàn)的納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，獨(dú)立交叉核對(duì)納入文獻(xiàn)，并進(jìn)行數(shù)據(jù)提取。提取文獻(xiàn)數(shù)據(jù)包括基本信息(標(biāo)題、第一作者、發(fā)表時(shí)間）、研究方法、研究對(duì)象特征(樣本量、年齡、性別）、干預(yù)措施(劑量、頻率、療程）和結(jié)局指標(biāo)，如遇分歧，通過協(xié)商決定。結(jié)局指標(biāo)包括：①腫瘤客觀緩解率，根據(jù)世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO）2009年實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)新標(biāo)準(zhǔn)1.1版，分為完全緩解(complete response，CR）、部分緩解(partial response，PR）、穩(wěn)定(stable disease，SD）和進(jìn)展(progressive disease，PD），腫瘤客觀緩解率(objective response rate，ORR）=(CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%；②生活質(zhì)量評(píng)估，以KPS 評(píng)分為依據(jù)，觀察治療前后的評(píng)分變化。治療后增加≥10 分為提高，減少≤10 分為降低，增加或減少＜10 分為穩(wěn)定；③生存率包括半年、1 年、2 年和3 年的總生存率(overall survival，OS）；④免疫功能主要包括CD3+T 細(xì)胞、CD4+T 細(xì)胞、CD8+T 細(xì)胞、CD4+/CD8+、NK 細(xì)胞；⑤不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)和白細(xì)胞減少。

1.4 納入文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

根據(jù)循證醫(yī)學(xué)研究指南建議，采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，包括隨機(jī)序列生成、分配隱藏、盲法(受試者及研究人員、結(jié)局評(píng)估者）、結(jié)果數(shù)據(jù)完整性、選擇性報(bào)告結(jié)果、其他偏倚。每一個(gè)條目的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為低、未知、高偏倚風(fēng)險(xiǎn)3種。對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究進(jìn)一步按Jadad 量表進(jìn)行評(píng)分，1～3 分視為低質(zhì)量，4～7分視為高質(zhì)量，并剔除評(píng)分小于3分的研究。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用RevMan 5.3 軟件進(jìn)行Meta 分析。采用Q檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)對(duì)納入研究進(jìn)行異質(zhì)性分析，如各研究結(jié)果間異質(zhì)性較低(P≥0.1，I2≤50%），則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并數(shù)據(jù)。如各研究結(jié)果間異質(zhì)性較高(P＜0.1，I2＞50%），則需探索其異質(zhì)性的來源，必要時(shí)根據(jù)其異質(zhì)性予以進(jìn)行亞組分析，在排除明顯臨床異質(zhì)性后，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料采用風(fēng)險(xiǎn)比(odds ratio，OR）作為合并統(tǒng)計(jì)量；計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差(weighted mean difference，WMD）作為合并統(tǒng)計(jì)量；所有統(tǒng)計(jì)量均計(jì)算95%可信區(qū)間(confidence interval，CI），P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用倒漏斗圖(funnel plot）對(duì)潛在的發(fā)表偏倚進(jìn)行評(píng)價(jià)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

共檢索出文獻(xiàn)314 篇，其中英文58 篇，中文256篇。將檢索結(jié)果題錄導(dǎo)入NoteExpress軟件進(jìn)行文獻(xiàn)管理，經(jīng)除重和篩選，納入22篇研究[6-27]，根據(jù)Jadad 評(píng)分，有3 篇[15，18，19]研究評(píng)分為2 分，質(zhì)量較低，考慮不納入Meta 分析。最終納入Meta 分析的研究為19 篇，其中英文文獻(xiàn)1 篇，中文文獻(xiàn)18篇，其中有2 篇文獻(xiàn)[9，27]為會(huì)議論文，均有完整數(shù)據(jù)且有提及方法學(xué)，考慮納入Meta 分析，文獻(xiàn)篩選流程見圖1。其中5 個(gè)試驗(yàn)[6-8，10，16]具體描述了隨機(jī)分組序列產(chǎn)生的方法，其余僅提及“隨機(jī)”二字；僅1 個(gè)試驗(yàn)[20]采用了信封法的分配隱藏方法；所有試驗(yàn)均未明確說明是否采用盲法；1個(gè)試驗(yàn)[23]報(bào)道了脫落情況，但未說明原因；所有研究均不存在選擇性報(bào)告；其他偏倚報(bào)告均不詳，各文獻(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估見圖2。試驗(yàn)均明確指出兩組基線情況可比，并有詳細(xì)資料，納入文獻(xiàn)的基線特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)見表1。

2.2 Meta分析結(jié)果

圖1 文獻(xiàn)篩選流程示意圖Figure 1 The literature screening process

圖2 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)Figure 2 Risk bias assessment results of included studies

2.2.1 腫瘤客觀緩解率 共納入17篇文獻(xiàn)[6-14，16，17，20，21，23，25-27]，各組間異質(zhì)性較低(P=0.88，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型，Meta 分析結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組的ORR 更高，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=2.23，95%CI(1.78，2.80），P＜0.001](見圖3）。

2.2.2 KPS評(píng)分 共納入7篇文獻(xiàn)[9，10，14，17，20，25，26]，各組間異質(zhì)性較低(P=0.88，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型，Meta 分析結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組的KPS 評(píng)分更高，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=2.59，95%CI(1.86，3.60），P＜0.001](見圖4）。

2.2.3 生存率 2 篇文獻(xiàn)[10，23]比較了半年生存率，3 篇文獻(xiàn)[9，10，23]比較了1 年生存率，3 篇文獻(xiàn)[10，23，26]比較了2 年生存率，異質(zhì)性分析顯示各組間異質(zhì)性較低，故均采用固定效應(yīng)模型，Meta 分析結(jié)果顯示，治療組在半年生存率[OR=1.54，95% CI(0.92，2.57），P=0.10]無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，1年生存率[OR=1.77，95%CI(1.14，2.76），P=0.01]、2 年生存率[OR=1.76，95%CI(1.12，2.75），P=0.01]明顯優(yōu)于對(duì)照組，僅1 篇文獻(xiàn)[23]報(bào)道了3 年生存率，其結(jié)果顯示試驗(yàn)組的生存率為19.0%，明顯高于對(duì)

照組的10.2%(見圖5）。

表1 納入文獻(xiàn)基線特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)表Table 1 General characteristics and quality evaluation of the included studies

圖3 兩組腫瘤客觀緩解率的森林圖Figure 3 forest map of ORR in two groups

圖4 兩組KPS評(píng)分變化的森林圖Figure 4 forest map of KPS in two groups

2.2.4 免疫功能 3篇文獻(xiàn)[12，16，26]比較了CD3+，3篇文獻(xiàn)[12，16，26]比較了CD4+，3 篇文獻(xiàn)[12，16，26]比較了CD8+，5 篇文獻(xiàn)[7，12，20，22，26]比較了CD4+/CD8+，2 篇文獻(xiàn)[12，20]比較了NK 細(xì)胞。納入CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK細(xì)胞的研究均異質(zhì)性較高，均采用隨機(jī)效應(yīng)模型；提及CD8+的研究則異質(zhì)性較低，故采用固定效應(yīng)模型。兩組免疫功能的Meta 分析結(jié)果見表2。

2.2.5 不良反應(yīng) 4 篇文獻(xiàn)[7，8，13，26]報(bào)道了胃腸道反應(yīng)，9篇文獻(xiàn)[7，8，10，13，14，17，20，25，26]報(bào)道了白細(xì)胞減少，各研究間異質(zhì)性較低，故采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示，金龍膠囊聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌的胃腸道反應(yīng)[OR=0.43，95% CI(0.24，0.78），P=0.005]、白細(xì)胞減少[OR=0.36，95%CI(0.27，0.49），P＜0.001]等不良反應(yīng)均低于對(duì)照組(見圖6）。

2.3 發(fā)表偏倚評(píng)估

本研究中，以腫瘤客觀緩解率為結(jié)局指標(biāo)，對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行倒漏斗圖分析，結(jié)果顯示漏斗圖基本對(duì)稱(見圖7），故可以認(rèn)為發(fā)表偏倚存在的可能性較小，本研究的結(jié)論可靠。

圖5 兩組生存率的森林圖Figure 5 forest map of survival rate in two groups

表2 兩組免疫功能的比較Table 2 Comparison of immune function in two groups

圖6 兩組不良反應(yīng)的森林圖Figure 6 forest map of adverse reaction in two groups

圖7 以腫瘤客觀緩解率為結(jié)局的漏斗圖Figure 7 Funnel chart of ORR

3 討論

當(dāng)前針對(duì)無法行手術(shù)切除或拒絕手術(shù)切除的原發(fā)性肝癌患者，大多采用姑息治療方法，如TACE、射頻消融法、放射性核素治療或者多種方法聯(lián)合治療。TACE是大多數(shù)晚期肝癌患者減輕痛苦、提高生活質(zhì)量的姑息性治療方法，也是最廣泛使用的晚期肝癌的主要治療方法[28]。但是，TACE 有其自身的局限性，可導(dǎo)致多種不良反應(yīng)，嚴(yán)重者甚至導(dǎo)致死亡。因此，有效防治TACE后的不良反應(yīng)，對(duì)提高患者的生活質(zhì)量有積極作用。已有研究表明中藥在減少TACE后不良反應(yīng)上顯示出優(yōu)勢(shì)[4]。

金龍膠囊是以鮮守宮、鮮金錢白花蛇、鮮蘄蛇為原料，經(jīng)特殊方法提取制成，具有益氣養(yǎng)血、破瘀散結(jié)和解郁通絡(luò)之功。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，從守宮中提取出的抗腫瘤的活性成分守宮硫酸多糖(Gekko）在100 g/mL 和200 g/mL 濃度時(shí)可顯著抑制肝癌SMMC-7721 細(xì)胞的增殖，并且對(duì)正常肝細(xì)胞無明顯細(xì)胞毒作用[29]。同時(shí)，能促使NK細(xì)胞的活性增強(qiáng)，使巨噬細(xì)胞激活，使T細(xì)胞、B細(xì)胞的增殖能力增強(qiáng)，進(jìn)而可以刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)淋巴細(xì)胞對(duì)肝癌細(xì)胞的殺傷力，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)[30]。

本研究對(duì)金龍膠囊聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)，最終納入22 項(xiàng)研究，共1 740例患者。Meta分析結(jié)果顯示，與單純TACE 相比，金龍膠囊聯(lián)合TACE 在治療原發(fā)性肝癌上取得了更好的療效。與單純TACE相比，金龍膠囊能顯著提高原發(fā)性肝癌的疾病緩解率，延緩病情進(jìn)展。KPS 評(píng)分改善情況也明顯優(yōu)于單純TACE治療，從而改善肝癌患者的生活質(zhì)量。在生存率方面，兩組半年生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但1 年、2 年、3 年總生存率上，金龍膠囊聯(lián)合TACE 具有優(yōu)勢(shì)，說明金龍膠囊聯(lián)合TACE 可延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，但這一結(jié)論與韓娜娜[31]、馬文華[32]的結(jié)論相比存在出入，本研究相對(duì)于兩篇研究?jī)H多納入1篇研究[26]，由于納入研究數(shù)量有限，金龍膠囊聯(lián)合TACE是否能改善肝癌患者長(zhǎng)期生存率有待進(jìn)一步研究。在免疫功能方面，聯(lián)合金龍膠囊治療后原發(fā)性肝癌患者CD3+、CD4+以及CD4+/CD8+比值有明顯升高，提示金龍膠囊可以改善患者的免疫功能。在安全性方面，接受金龍膠囊聯(lián)合TACE的患者發(fā)生胃腸道反應(yīng)和白細(xì)胞減少的風(fēng)險(xiǎn)較低，提示金龍膠囊對(duì)原發(fā)性肝癌患者是一種安全的抗腫瘤藥物，可降低TACE后的副反應(yīng)。

本研究存在一定的局限性：①本Meta 分析納入所有研究的原始數(shù)據(jù)均來自中國，樣本來源單一；②納入的研究在方法學(xué)上存在一定的局限性，如隨機(jī)方法描述不具體，存在“偽隨機(jī)”；對(duì)分配隱藏重視程度不夠，未具體描述是否使用盲法等問題，產(chǎn)生的實(shí)施偏倚和測(cè)量偏倚會(huì)對(duì)研究結(jié)論的可靠性產(chǎn)生影響；③各研究對(duì)于肝癌患者分期、分型未進(jìn)行限定，不同研究中TACE藥物組成以及金龍膠囊的服用療程也存在差異，造成臨床異質(zhì)性的客觀存在，會(huì)影響本研究的可信度；④目前國外對(duì)于腫瘤治療的療效評(píng)價(jià)，重視對(duì)總生存期(overall survival，OS）、無進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS）、無病生存期(disease-free survival，DFS）等時(shí)間指標(biāo)的評(píng)價(jià)。而本研究?jī)H對(duì)于總體生存率進(jìn)行了評(píng)價(jià)，且納入數(shù)量不多，未對(duì)一些重要的時(shí)間指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)，從而降低了本研究的實(shí)用價(jià)值。

綜上所述，金龍膠囊聯(lián)合TACE可以提高對(duì)原發(fā)性肝癌的療效，改善患者生存質(zhì)量，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，但是否能改善肝癌患者長(zhǎng)期生存率有待進(jìn)一步研究。因各研究間存在臨床使用和方法學(xué)上存在異質(zhì)性，今后仍需開展高質(zhì)量、大樣本和多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以期獲得更可靠的結(jié)論來指導(dǎo)臨床應(yīng)用。