賈英杰從正虛毒瘀論治肺癌方藥挖掘

謝紅霞，孔凡銘，樊一樺，姚楊，鄧仁芬，左金輝，廖冬穎，賈英杰

1.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，天津 300382；2.國家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津 300382

2018 年全球癌癥統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，肺癌診斷率最高(占11.6%），肺癌在男性中發(fā)病率居于首位，在女性中僅次于乳腺癌，成為癌癥死亡的主要原因(占癌癥死亡總數(shù)的18.4%）[1]。肺癌病理類型多樣，以非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC）較為多見，占肺癌總數(shù)的80%～85%[2]。西醫(yī)局部治療常采用手術(shù)和放療，全身治療包括化療和分子生物學(xué)指導(dǎo)下的精確治療(分子靶向、抗血管生成和免疫治療），短期內(nèi)可以緩解癥狀，但抗腫瘤藥物長期使用經(jīng)濟(jì)成本較高，且引起的不良反應(yīng)較多，包括骨髓抑制、腹瀉、嘔吐、肺毒性、心臟毒性、肝腎毒性、皮疹、脫發(fā)等，導(dǎo)致部分患者無法耐受。因此，在無法徹底消滅腫瘤的狀況下帶瘤生存成為肺癌治療關(guān)注的焦點(diǎn)，周岱翰教授所著《腫瘤治驗(yàn)集要》中就明確了在腫瘤漫長的治療過程中，會(huì)出現(xiàn)“邪正對峙、邪難壓正”的“帶瘤生存”階段。中醫(yī)通過辨證論治，調(diào)節(jié)機(jī)體達(dá)到陰平陽秘的狀態(tài)，控制腫瘤進(jìn)展，提高治療效果的同時(shí)，改善患者的生活質(zhì)量并減輕不良反應(yīng)[3]。

中醫(yī)腫瘤名家賈英杰教授，第六批全國老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)繼承工作指導(dǎo)老師，國務(wù)院特貼專家，天津市名中醫(yī)，兼任中國抗癌協(xié)會(huì)腫瘤傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會(huì)主任委員，從事臨床、教學(xué)及科研工作近40 年，開創(chuàng)“黜濁培本”的治癌理念，開拓“動(dòng)態(tài)辨治”、“辨治節(jié)點(diǎn)”的新篇章。創(chuàng)制消巖顆粒、軟堅(jiān)止痛膏、夏黃顆粒等制劑。形成了多角度、多手段、多療法、多途徑的“立體治療”惡性腫瘤的醫(yī)療模式。賈教授學(xué)驗(yàn)俱豐，機(jī)圓法活，筆者有幸侍診左右，故采用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)，挖掘其采用中藥內(nèi)服治療肺癌的基本治法和核心方藥，更好地傳承肺癌用藥經(jīng)驗(yàn)和學(xué)術(shù)思想，以期為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源選擇天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院2018 年7 月至2019 年12 月賈師門診治療的肺癌病例為研究對象，共納入158例患者的處方，共計(jì)218 首。

1.2 處方納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理學(xué)檢查或組織穿刺活檢或影像學(xué)檢查診斷明確的原發(fā)性肺癌患者；②首診處方；③若患者就診多次，有多個(gè)處方，取首次、末次處方，且藥味變化超過5味；④肺癌轉(zhuǎn)移后肺部癥狀仍存在者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他臟器腫瘤轉(zhuǎn)移至肺；②患者處方信息不全的病例；③合并心、肝、腦、腎等臟器嚴(yán)重原發(fā)性疾病需要專科治療者。

1.3 處方預(yù)處理

處方中出現(xiàn)的別名、炮制方法不同的藥材，均參考《中藥學(xué)》、《中國藥典》及《中藥大辭典》對中藥名進(jìn)行規(guī)范。如炒雞內(nèi)金錄為雞內(nèi)金，清半夏錄為半夏，生黃芪錄為黃芪等。

1.4 數(shù)據(jù)分析

采用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)(TCMISSV2.5）將規(guī)范后的組方進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。①頻次統(tǒng)計(jì)：將處方中的160味中藥進(jìn)行降序排列，統(tǒng)計(jì)高頻中藥使用情況；②組方規(guī)律分析：將支持度設(shè)為115(表示至少在115首方中出現(xiàn)），置信度為0.9，將藥物頻次降序排列，提取藥物組合和關(guān)聯(lián)規(guī)則。

2 結(jié)果

2.1 肺癌患者年齡分布篩選后共得到158 例患者，女性51 例，男性107 例，最小年齡30 歲，最大年齡88歲，平均年齡(63.72±11.53）歲，年齡集中分布在56歲～75歲的中老年患者中，見表1。

2.2 藥物頻次統(tǒng)計(jì)及用量點(diǎn)分析對治療肺癌的218 首處方進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，使用藥物共160味，使用頻次≥20的藥物有47味，使用頻次位于前10的藥物是雞內(nèi)金、瓜蔞、姜黃、貓爪草、川芎、黃芪、白花蛇舌草、枳殼、郁金、浙貝母，以上10 味藥常用劑量分別是15 g、30 g、10 g、15 g、15 g、60 g、30 g、30 g、10 g、15 g，見表2。

表1 肺癌患者性別年齡分布Table 1 Gender and age distribution of lung cancer patients

表2 治療肺癌頻次≥20的藥物Table 2 Drugs for the treatment of lung cancer frequency ≥20

2.3 治療肺癌中藥的性味歸經(jīng)分析結(jié)果顯示藥性以寒(37.67%）、溫(34.79%）、平(20.26）為主，藥味以苦(35.27%）、甘(31.50%）、辛(30.18%）為主，見表3，歸經(jīng)以肺(20.21%）、脾(16.30%）、肝(14.96%）為主，見圖1。

2.4 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則分析的組方規(guī)律分析設(shè)置支持度為115，置信度為0.9，得到高頻藥物組合44組(見表4），藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析見表5，藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則“網(wǎng)絡(luò)展示”見圖2。

3 討論

3.1 虛毒痰瘀切中肺癌病機(jī)賈教授認(rèn)為“正氣內(nèi)虛，毒瘀并存”是肺癌發(fā)生的內(nèi)在因素。如《諸病源候論》：“積聚者，由陰陽不和，臟腑虛弱，受之于風(fēng)邪，搏于臟腑之氣所為?！薄锻庾C醫(yī)案匯編》云：“正氣虛則成巖?！北?中年齡分析顯示肺癌患者多為中老年，《靈樞·天年》記載：“五十歲，肝氣始衰……。八十歲，肺氣衰……”?？梢娎夏耆穗S年齡增長，正氣虛損易引起臟腑功能失調(diào)，痰、毒、瘀等病理產(chǎn)物隨之而生，臨床中痰瘀常相兼成腫塊，如《丹溪心法·痰》：“自氣成積，自積成痰，痰夾瘀血，遂成窠囊”?！吨胁亟?jīng)》記載：“夫癰疽瘡腫之所作也，皆五臟六腑蓄毒不流則生矣?！辟Z教授根據(jù)多年臨床經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為腫瘤與“蓄毒”相關(guān)，在肺癌發(fā)病過程中，毒邪深陷，久病入絡(luò)，瘀血裹結(jié)，釀生癌毒。

表3 治療肺癌藥物的四氣五味分析Table 3 Analysis of four qi and five flavors of drugs for treating lung cancer

圖1 治療肺癌的藥物歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)圖Figure 1 Statistics of drug distribution in the treatment of lung cancer

圖2 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖Figure 2 Network diagram of drug association rules

表4 治療肺癌的藥物組合（頻次≥115）Table 4 Drugs combinations for the treatment of lung cancer（frequency ≥115）

表5 治療肺癌的藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則Table 5 Association rules for drug combinations for lung cancer

3.2 “黜濁培本”治療肺癌氣血津液代謝失常形成痰濕、瘀毒，是腫瘤形成的核心病理產(chǎn)物，可高度概括為“濁”，賈教授守正創(chuàng)新，在“扶正培本，解毒祛瘀”治法的基礎(chǔ)上，提出“黜濁培本”理論治療惡性腫瘤[4]。表2中排名前10的藥物雞內(nèi)金、瓜蔞、姜黃、貓爪草、川芎、黃芪、白花蛇舌草、枳殼、郁金、浙貝母為賈教授治療肺癌常用藥。觀表2中其余高頻藥物，以石見穿、鐵包金、連翹、金銀花、黃芩、蜂房解毒黜濁；以冬瓜子、半夏、桑白皮、紫蘇子、葶藶子寬胸瀉濁；以紅景天、雞血藤、當(dāng)歸、桃仁、莪術(shù)化瘀黜濁；以佩蘭、砂仁芳香黜濁；以大黃、厚樸、萊菔子通腑泄?jié)?；以黃芪、雞血藤、當(dāng)歸、白芍、麥冬、五味子益氣補(bǔ)血，養(yǎng)陰培本；以黃芪、茯苓、白術(shù)、薏苡仁、神曲、雞內(nèi)金、枳殼、厚樸、萊菔子健脾導(dǎo)滯、疏利三焦以調(diào)變脾胃，化生氣血；諸藥共用以罷黜濁邪，培植本元，旨在使樞機(jī)運(yùn)轉(zhuǎn)，氣血流通。

3.3 寒熱平調(diào)，尤重“通降”根據(jù)表3 性味分析，治療肺癌的中藥以“寒、溫、平”為主，其中寒性藥(占37.67%）和溫性藥(占34.79%）比例相差不大，可見賈教授治療肺癌注重寒熱平調(diào)。藥味以“苦、甘、辛”為主，苦以清泄熱毒、降泄氣逆、通泄大便，肺癌是一種全身屬虛，局部屬實(shí)的疾病，治療時(shí)當(dāng)虛實(shí)兼顧，賈教授堅(jiān)持始終扶正，時(shí)時(shí)攻邪，以益氣為第一要?jiǎng)?wù)，常用大黃通降六腑給邪以出路，大黃既可瀉下癌毒、瘀血，又可通腑氣、調(diào)氣血進(jìn)而達(dá)到緩中補(bǔ)虛、安和五臟之功。甘可益氣養(yǎng)陰，賈教授常用黃芪伍生脈散氣陰并補(bǔ)，用于晚期肺癌津液耗傷，正氣虧虛者。辛能行氣散瘀。肺癌患者常伴有胸悶、咳嗽、憋喘等肺氣壅滯之象，賈教授認(rèn)為“中焦和下焦壅塞不通，則上焦通降無由”，治療上強(qiáng)調(diào)從“氣”論治，尤重“通降”，在上者用枳殼、紫蘇子、葶藶子以降肺氣；胃降則肺氣亦降，故在中者用萊菔子以降胃氣；在下者用厚樸以寬腑氣。

3.4 分經(jīng)辨治，重視肺脾歸經(jīng)以“肺、脾、肝”為主。痰邪是積聚發(fā)展的重要因素，賈師常用小陷胸湯中的瓜蔞、半夏寬胸散結(jié)、清肺滌痰，肺熱熾盛者，易黃連為黃芩以專清肺熱。高頻藥物瓜蔞配伍他藥以治療諸痰證，食痰加雞內(nèi)金、焦三仙，燥痰加浙貝母，寒痰加半夏、白前，濕痰加蒼術(shù)，風(fēng)痰加膽南星，氣痰加枳殼，熱痰加竹茹。賈師從毒瘡的角度認(rèn)識(shí)肺癌，千金葦莖湯中的冬瓜子、生薏苡仁清肺化痰排膿，紫蘇子、百部、紫菀化痰止咳，用于晚期肺癌癥見咳嗽、痰黃結(jié)塊等痰熱阻肺證患者。手術(shù)、放療、化療均屬祛邪手段，肺癌患者多屬年老體弱，對機(jī)體損傷較大，又因患者需中藥持續(xù)治療數(shù)年，處方藥味較多，大量清熱解毒藥物性味苦寒，容易傷及胃氣，因此賈教授重視保胃氣之存旺，防藥物傷其生化之源。《馮氏錦囊秘錄·后天根本論》曰：“人之有脾胃，猶兵家之有餉道也，道一絕，萬眾立散，脾胃一敗，百藥難施?！逼⑽腹δ芙∵\(yùn)，則又可助其他治療藥物發(fā)揮最大功效。賈教授常用雞內(nèi)金、神曲、砂仁以消食化積，健運(yùn)脾胃，寓通于補(bǔ)，黃芪、茯苓、白術(shù)、薏苡仁培土以生金。肝肺生理相關(guān)，主氣在肺，以降為順，調(diào)氣在肝，以升為用，肝肺同調(diào)，升降得宜則氣機(jī)通暢。情志不舒，肝失疏泄，樞機(jī)不利，則肺失宣降，氣血水運(yùn)行失常，氣滯、血瘀、痰凝而發(fā)肺癌，故配伍白芍、當(dāng)歸、柴胡養(yǎng)血調(diào)肝，肝氣調(diào)達(dá)則津液難凝成痰。諸藥合用，共奏扶正培本，解毒祛瘀之效。

3.5 “專病專方”治療肺癌辨病治療也稱“專病專方”，岳美中曾提到在諸多古醫(yī)籍中實(shí)用的方藥是基于專病專方的形式，《金匱要略》記載的“五臟風(fēng)寒積聚病脈證并治”等各種“病脈證并治”即是“以病為綱”的辨證模式，清·徐靈胎謂：“一病必有一主方”。結(jié)合藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則圖2，表4高頻藥物組合及表5 藥物組合的關(guān)聯(lián)規(guī)則(置信度≥0.9，表示藥物組合出現(xiàn)的概率大）可知，雞內(nèi)金、瓜蔞、姜黃、貓爪草、川芎、黃芪、白花蛇舌草、枳殼、郁金、浙貝母為賈教授治療肺癌的基本處方。賈教授臨證強(qiáng)調(diào)識(shí)病在識(shí)證之先，在辨病的基礎(chǔ)上根據(jù)具體脈證用藥，綜合肺癌“痰”、“瘀”、“虛”之基本病機(jī)隨癥加減。

基本處方中的雞內(nèi)金善消食，避免軟堅(jiān)散結(jié)之品傷胃，亦可消積，《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》中記載：“不但能消脾胃之積，無論臟腑何處有積，雞內(nèi)金皆能消之”。生黃芪補(bǔ)氣不戀邪，配伍當(dāng)歸以補(bǔ)氣養(yǎng)血，旨在養(yǎng)正積自除，配伍清熱解毒之品則攻積不傷正。結(jié)塊者必有瘀象，賈教授常用姜黃、川芎、郁金三藥合用，氣行則血行，使體內(nèi)瘀滯之離經(jīng)之血得祛，周身氣血通達(dá)。若扶正祛瘀而不解毒則毒根深藏，掠奪人體氣血津液以自養(yǎng)，使正虛更甚，故使用貓爪草、白花蛇舌草兩藥解毒。瓜蔞配伍浙貝母，共同蕩滌胸中痰濕之毒，肺苦氣上逆，枳殼味苦，能泄肺之濁氣。腫瘤患者體內(nèi)邪毒稽留主因氣、血、水道不通，這些常用的中藥具有解毒祛瘀、理氣化痰之功，符合中醫(yī)治療腫瘤以“通”為要的治療原則[5]。其中雞內(nèi)金、瓜蔞、黃芪、白花蛇舌草、浙貝母為國醫(yī)大師熊繼柏和劉祖貽治療肺癌的高頻用藥[6，7]，可見這些藥物在臨床的實(shí)用價(jià)值較大。此外，高頻藥物中的生黃芪、姜黃、郁金、白花蛇舌草、夏枯草、生牡蠣為消巖湯組成，研究發(fā)現(xiàn)中藥消巖湯對于改善肺癌惡病質(zhì)小鼠機(jī)體機(jī)能，抑制腫瘤的生長有重要作用[8]。研究顯示，消巖湯加減方聯(lián)合對癥治療維持治療晚期肺癌患者具有延長無進(jìn)展生存期、改善生存質(zhì)量的效果[9]。消巖湯聯(lián)合化療可穩(wěn)定瘤體，提高患者的卡式評分[10]。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，瓜蔞誘導(dǎo)細(xì)胞周期G2-M的阻滯[11]，姜黃中的姜黃素阻斷NF-κB、JAK2/STAT3 信號(hào)通路[12]，白花蛇舌草水提物阻斷MAPK 通路[13]，貓爪草總皂苷[14]下調(diào)瘤組織EGFR表達(dá)，川芎提取物川芎嗪抑制腫瘤血管生成[15]，黃芪中主要成分黃芪甲苷通過AMPK 信號(hào)通路調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化[16]。故現(xiàn)代藥理研究證明了以上藥物通過阻斷不同信號(hào)通路而引起腫瘤細(xì)胞壞死和凋亡，抑制增殖、擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移。

3.6 病證結(jié)合，隨癥加減賈教授治療中多從痰瘀毒論治，以雞內(nèi)金、瓜蔞、姜黃、貓爪草、川芎、黃芪、白花蛇舌草、枳殼、郁金、浙貝母為專方，用于中晚期肺癌患者，術(shù)后防復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及減少并發(fā)癥的發(fā)生，化療藥物之邪直中脾胃，“實(shí)則陽明，虛則太陰”，調(diào)理脾胃貫穿全程以減輕化療毒副作用，提高患者接受后續(xù)治療的耐受性，以養(yǎng)陰生津法補(bǔ)水救火以改善放療后諸證，抑制或延緩腫瘤生長以延長生存期，姑息治療以緩解疼痛、乏力、厭食、便秘等癥狀，改善生活質(zhì)量。在肺癌治療中形成以“強(qiáng)化、維持、鞏固、序貫”為特色的綜合治療模式。臨床在專方基礎(chǔ)上隨癥加減，證屬氣滯血瘀者，加桃仁、川芎、萊菔子、厚樸，屬痰濕蘊(yùn)結(jié)者合并溫膽湯加減，屬陰虛毒熱者加百合固金湯，并加強(qiáng)清熱解毒力量，屬氣陰兩虛者，加黃芪生脈散。合并胸痛者，加川楝子、延胡索，胸腔積液加葶藶大棗瀉肺湯合瀉白散、抽葫蘆、澤瀉、車前草以清熱瀉肺行水、滲利水濕。化療后骨髓抑制者則可在化瘀解毒基礎(chǔ)上加補(bǔ)骨脂、骨碎補(bǔ)、熟地、當(dāng)歸、川芎、雞血藤以補(bǔ)血生髓，有利于化療后患者正氣恢復(fù)。合并骨痛加乳香、沒藥。腦轉(zhuǎn)移者可加天麻、鉤藤，肝轉(zhuǎn)移者可加虎杖、茵陳。臥床者，以金銀花、連翹、大青葉、魚腥草加強(qiáng)肅肺力量，以預(yù)防墜積性肺炎；放射線耗氣傷陰，常致放射性肺炎，臨床見干咳，咽喉腫痛，咯血，胸痛，加桔梗、射干、錦燈籠、沙參、麥冬、白茅根、蘆根、天花粉、石斛等清熱解毒，甘寒生津。

賈教授指出治療肺癌應(yīng)識(shí)病在識(shí)證之先，辨病以縱向把握疾病的發(fā)展趨勢和轉(zhuǎn)歸，辨證以橫向了解患者最痛苦的癥狀，病證結(jié)合的基礎(chǔ)上選方用藥。在肺癌治療中根據(jù)疾病分期“權(quán)衡邪正，活用攻補(bǔ)”，掌握攻補(bǔ)尺度，維持機(jī)體陰陽平衡。本文深入挖掘賈教授的用藥規(guī)律，將學(xué)術(shù)特色與數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)相互印證，真實(shí)地反映其治療肺癌的臨床診療經(jīng)驗(yàn)，為臨床醫(yī)師治療肺癌提供參考。