歸脾湯加味聯(lián)合艾司西酞普蘭治療卒中后抑郁伴焦慮的臨床觀察

姚宇涵，鄭鑫磊，張 逸

近年來，我國腦卒中發(fā)病率明顯升高，已達(dá)180/10萬，隨著靜脈溶栓技術(shù)的快速發(fā)展，腦卒中的病死率已得到控制，但卒中后偏癱、抑郁、焦慮、癡呆等并發(fā)癥仍較常見[1-2]，其中腦卒中后抑郁伴焦慮(PSCAD)是最常見的精神并發(fā)癥，相關(guān)資料顯示，PSCAD的發(fā)生率為27%～85%[3]，國內(nèi)略高于國外[4]，與卒中病程密切相關(guān)。PSCAD病人會(huì)出現(xiàn)情緒低落、煩躁、睡眠障礙等表現(xiàn)，嚴(yán)重者可發(fā)生譫妄、排便困難等自主神經(jīng)功能紊亂表現(xiàn)[5]，極大地影響病人生存狀況，而且有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，PSCAD病人體內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)分泌異常，阻礙神經(jīng)功能恢復(fù)，延緩康復(fù)進(jìn)程，又會(huì)進(jìn)一步加重抑郁和焦慮情緒。目前治療PSCAD以藥物治療為主，短期療效尚可，但長期服用抗抑郁藥，副作用多[6]，對(duì)病人損傷大，新型藥物副作用少，但價(jià)格昂貴，臨床應(yīng)用范圍較小。隨著中醫(yī)輔助治療腦卒中的開展，以標(biāo)本兼治為目標(biāo)，相對(duì)于西藥具有獨(dú)特優(yōu)勢，因此，本研究觀察2016年2月—2019年1月PSCAD病人采用中藥歸脾湯聯(lián)合艾司西酞普蘭治療的臨床效果，并分析神經(jīng)遞質(zhì)表達(dá)和神經(jīng)功能康復(fù)情況等。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取遂寧市中心醫(yī)院2016年2月—2019年1月收治的PSCAD病人106例，以隨機(jī)數(shù)字表法將病人分為西醫(yī)組和中西醫(yī)組，每組53例。西醫(yī)組，男25例，女28例；年齡49～78(60.34±8.76)歲；病程1～24(10.73±2.69)個(gè)月；腦卒中類型：缺血性45例，出血性8例；文化程度：文盲3例，小學(xué)20例，初中13例，高中12例，大學(xué)及以上5例；既往史：高血壓38例，2型糖尿病20例，高脂血癥16例，冠心病12例。中西醫(yī)組，男23例，女30例；年齡45～79(61.50±9.25)歲；病程1～24(10.50±2.58)個(gè)月；腦卒中類型：缺血性42例，出血性11例；文化程度：文盲2例，小學(xué)19例，初中16例，高中13例，大學(xué)及以上3例；既往史：高血壓40例，2型糖尿病19例，高脂血癥15例，冠心病11例。兩組性別、年齡、病程、卒中類型、文化程度和既往史等比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《中國腦血管病防治指南》[7]與《CCMD-3中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》[8]制定PSCAD的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：①病人發(fā)生腦卒中，有頭顱CT/MRI等影像學(xué)資料支持診斷；②卒中后出現(xiàn)抑郁、焦慮等癥狀，抑郁表現(xiàn)為情緒低落、淡漠、精神疲乏、自責(zé)、內(nèi)疚、睡眠障礙、欲望減退、自殺傾向等，焦慮表現(xiàn)為經(jīng)常性恐懼、緊張，伴有不安和自主神經(jīng)癥狀；③經(jīng)漢密爾頓抑郁量表(HAMD-24)測試后，得分≥20分；④經(jīng)漢密爾頓焦慮量表(HAMA)測試后，得分≥14分。根據(jù)《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[9]制定“郁病”的診斷標(biāo)準(zhǔn)：病人在中風(fēng)后，出現(xiàn)情緒不寧、憂郁不暢等癥狀，伴有失眠多夢、易怒易哭、脅肋脹滿、食欲不振等表現(xiàn)。根據(jù)《中醫(yī)內(nèi)科常見病診療指南》[10]制定“心脾兩虛證”的辨證標(biāo)準(zhǔn)，主癥：多慮不解，神疲倦怠，胸悶心悸，胸脅脹滿；次癥：食少納呆，面色萎黃，善太息，易汗，失眠健忘，舌質(zhì)淡，苔薄白，脈細(xì)數(shù)；符合主癥以及2項(xiàng)次癥即可診斷。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合診斷標(biāo)準(zhǔn)；病程>2周；HAMD-24評(píng)分≤35分；HAMA評(píng)分≤24分；病人知悉本研究內(nèi)容，并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 有其他腦部器質(zhì)性疾??；意識(shí)障礙，認(rèn)知功能障礙，無法配合完成各項(xiàng)檢查者；有精神疾病史；有藥物過敏史或禁忌證；近8周內(nèi)服用過精神類藥物。

1.5 治療方法 西醫(yī)組病人在腦卒中常規(guī)維持治療基礎(chǔ)上，使用抗抑郁藥物：草酸艾司西酞普蘭(山東京衛(wèi)制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20080599，規(guī)格5 mg×14片)每次10 mg，1次/日，根據(jù)病人反應(yīng)，可增加劑量至每日20 mg，連續(xù)服用8周。中西醫(yī)組在西醫(yī)組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合歸脾湯加味治療，組方：黨參15 g，黃芪15 g，遠(yuǎn)志15 g，茯苓15 g，當(dāng)歸10 g，白術(shù)10 g，酸棗仁10 g，龍眼肉10 g，木香10 g，石菖蒲10 g，甘草6 g。失眠重者加夜交藤、合歡，腹脹者加半夏，瘀血甚者加桃仁、川芎。水煎制劑，每袋300 mL，分早晚兩次150 mL溫服，每日1袋，以4周為1個(gè)療程，共服用2個(gè)療程。

1.6 觀察指標(biāo) 在治療前與治療結(jié)束后，通過與病人面談，完成HAMD-24與HAMA評(píng)分，評(píng)分越高代表癥狀越嚴(yán)重。并抽取病人空腹靜脈血，分離血清，低溫保存，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)，檢測血清中去甲腎上腺素(NE)、5-羥色胺(5-HT)、多巴胺(DA)、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)等神經(jīng)遞質(zhì)水平。采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分評(píng)估病人神經(jīng)功能恢復(fù)情況。觀察心脾兩虛證證候變化情況，并進(jìn)行評(píng)分，每項(xiàng)證候?yàn)?～3分，總分越高代表證候越差。觀察用藥期間副反應(yīng)情況，使用副反應(yīng)量表(TESS)評(píng)估并及時(shí)對(duì)癥處理。

1.7 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[11]制定中醫(yī)證候療效標(biāo)準(zhǔn)。治愈：病人證候基本消失，治療后中醫(yī)證候評(píng)分減少>95%；顯效：病人證候改善，治療后中醫(yī)證候評(píng)分減少70%～95%；有效：病人證候有所減輕，治療后中醫(yī)證候評(píng)分減少30%～69%；無效：病人證候無明顯變化，治療后中醫(yī)證候評(píng)分減少<30%。

根據(jù)病人治療后HAMD-24評(píng)分與HAMA評(píng)分情況評(píng)價(jià)臨床療效。痊愈：病人抑郁和焦慮癥狀消失，HAMD-24評(píng)分與HAMA評(píng)分減少>75%；顯效：病人抑郁和焦慮癥狀顯著改善，HAMD-24評(píng)分與HAMA評(píng)分減少50%～75%；有效：病人抑郁和焦慮癥狀減輕，HAMD-24評(píng)分與HAMA評(píng)分減少25%～49%；無效：病人抑郁和焦慮癥狀未改善，HAMD-24評(píng)分與HAMA評(píng)分減少<25%。

2 結(jié) 果

2.1 兩組中醫(yī)證候療效比較 中西醫(yī)組總有效率高于西醫(yī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (χ2=4.283，P=0.038)。詳見表1。

表1 兩組中醫(yī)證候療效比較

2.2 兩組臨床療效比較 中西醫(yī)組臨床總有效率高于西醫(yī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (χ2=4.810，P=0.028)。詳見表2。

表2 兩組臨床療效比較

2.3 兩組治療前后HAMD-24評(píng)分與HAMA評(píng)分比較 兩組治療前HAMD-24評(píng)分與HAMA評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，中西醫(yī)組HAMD-24評(píng)分與HAMA評(píng)分均低于西醫(yī)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組治療前后HAMD-24評(píng)分與HAMA評(píng)分比較(±s) 單位：分

2.4 兩組治療前后血清神經(jīng)遞質(zhì)水平比較 兩組治療前血清NE、5-HT、DA、BDNF水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，中西醫(yī)組血清NE、5-HT、DA、BDNF水平均高于西醫(yī)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組治療前后血清神經(jīng)遞質(zhì)水平比較(±s)

2.5 兩組治療前后NIHSS評(píng)分與中醫(yī)證候評(píng)分比較 兩組治療前NIHSS評(píng)分、中醫(yī)證候評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，中西醫(yī)組NIHSS評(píng)分與中醫(yī)證候評(píng)分均低于西醫(yī)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表5。

表5 兩組治療前后NIHSS評(píng)分與中醫(yī)證候評(píng)分比較(±s) 單位：分

2.6 兩組副反應(yīng)比較 中西醫(yī)組副反應(yīng)總發(fā)生率低于西醫(yī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (χ2=7.756，P=0.005)。詳見表6。

表6 兩組副反應(yīng)發(fā)生率比較

3 討 論

PSCAD的影響因素較多，目前尚無統(tǒng)一定論，張芬[12]通過分析197例腦卒中病人臨床資料發(fā)現(xiàn)，性別、年齡、文化程度、吸煙、飲酒、運(yùn)動(dòng)、生活習(xí)慣和收入水平等因素均會(huì)影響PSCAD的發(fā)生；另有研究發(fā)現(xiàn)，隨著卒中病程的延長，PSCAD的發(fā)病率也隨之升高，病程1個(gè)月內(nèi)的病人PSCAD發(fā)病率為22.8%，而病程6個(gè)月的病人發(fā)病率可達(dá)58.1%[13]。PSCAD的發(fā)生機(jī)制尚未闡明，多數(shù)研究者認(rèn)為其發(fā)生與大腦情緒調(diào)節(jié)神經(jīng)通路的破壞密切相關(guān)，大腦左半球是優(yōu)勢半球，當(dāng)機(jī)體發(fā)生卒中后，大量神經(jīng)細(xì)胞受損，5-HT、NE與DA等神經(jīng)遞質(zhì)的分泌受到抑制，導(dǎo)致機(jī)體興奮性降低，出現(xiàn)抑郁等癥狀，NE神經(jīng)系統(tǒng)在終紋床核腹側(cè)部分參與焦慮的調(diào)節(jié)，5-HT受體主要由腹內(nèi)側(cè)核下丘腦分泌，能夠調(diào)節(jié)焦慮癥狀，DA通過作用于大腦神經(jīng)末梢，能保持神經(jīng)興奮性[14-15]。也有學(xué)者提出卒中后病人常伴有肢體運(yùn)動(dòng)與感覺功能障礙，自身認(rèn)同感大大降低，若同時(shí)缺乏家庭支持、社會(huì)支持，就很容易出現(xiàn)情緒低落、抑郁、焦慮等情緒[16]。西醫(yī)治療以藥物為主，包括選擇性5-HT再攝取抑制劑、單胺氧化酶抑制劑與三環(huán)類等，艾司西酞普蘭能抑制5-HT再攝取，升高5-HT水平，從而改善抑郁焦慮癥狀。

中醫(yī)學(xué)典籍中并無PSCAD的病名記載，但關(guān)于其抑郁、焦慮等臨床表現(xiàn)的記載較多，《內(nèi)經(jīng)》最早記載了“五郁”，并提出相關(guān)治法，如“木郁達(dá)之……水郁折之”?！兜は姆ā酚痔岢隽恕傲簟?，從元代開始，醫(yī)家認(rèn)識(shí)到心氣與情志密切關(guān)聯(lián)，《景岳全書》曰：“凡五氣之邪，則諸病皆有……情志之郁，則總由乎心”血液的正常運(yùn)行由心氣調(diào)控，心主血脈，心陰、心陽相協(xié)調(diào)，可充沛心氣，使血液流轉(zhuǎn)滋養(yǎng)機(jī)體。分析病因病機(jī)，研究認(rèn)為與心脾兩虛密切相關(guān)，卒中病人一方面因肢體偏癱、情志失調(diào)，損傷心脾，另一方面卒中導(dǎo)致氣血虧虛，心不養(yǎng)神，引起抑郁、心悸、不安等癥狀，脾主運(yùn)化，脾虛導(dǎo)致氣血生化無源，又會(huì)引起肢體失養(yǎng)，活動(dòng)能力減弱，加重情志不暢表現(xiàn)[17]。失眠伴抑郁發(fā)病原因復(fù)雜，多發(fā)病在心，與肝、脾、腎相關(guān)，探究其病因病機(jī)，與人體臟腑陰陽失調(diào)、陰陽不交有關(guān)，其中尤以心脾兩虛最為常見。心主血，藏神；脾者，營之居，氣血生化之源；脾虛無以化生氣血，則致心神失養(yǎng)；心不藏神則神失安寧，營衛(wèi)運(yùn)行失常。PSCAD病人多因思慮過度、心脾受損、心失所養(yǎng)、脾失健運(yùn)、心神不寧而致。心脾兩虛證病人多面色無華，精神萎靡，多夢易醒，心悸健忘；脾虛血虧，心神失養(yǎng)，神不安舍是其病因病機(jī)。因此，其治療應(yīng)注重健脾益氣，補(bǔ)血養(yǎng)心。歸脾湯具有益氣補(bǔ)血，健脾養(yǎng)心之功效，主治心脾氣血兩虛證，切中病機(jī)。本研究采用歸脾湯治療，從根本上改善病人體質(zhì)，達(dá)到治療的目的。方中以黃芪、龍眼肉、黨參為君藥，起到健脾益氣、補(bǔ)血養(yǎng)心的作用，有藥理研究顯示黃芪提取物能夠抑制神經(jīng)細(xì)胞的損傷，減少海馬神經(jīng)元凋亡，從而起到抗抑郁作用[18]。臣以酸棗仁、遠(yuǎn)志養(yǎng)心安神；白術(shù)補(bǔ)益脾氣，能夠提高體內(nèi)超氧化物歧化酶(SOD)活性，增強(qiáng)抗氧化能力，減少神經(jīng)細(xì)胞損傷[19]；當(dāng)歸行氣養(yǎng)血，可增強(qiáng)君藥補(bǔ)心血的功效。茯苓健脾燥濕、養(yǎng)心安神，是治療心脾兩虛的常用藥，木香理氣醒脾，石菖蒲醒神益智，共為佐藥。甘草為使藥，既可補(bǔ)脾益氣，又能調(diào)和藥性，使全方共奏養(yǎng)心安神、健脾益氣之功。

在藥理實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，歸脾湯可以有效抑制脂質(zhì)過氧化，提高抗氧化能力[20]，亦可對(duì)創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙模型大鼠焦慮樣行為有一定的預(yù)防作用[21]，此外，還能增加腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子水平，從而發(fā)揮抗抑郁效果。本研究對(duì)病人采用歸脾湯治療后，結(jié)果顯示中西醫(yī)組臨床總有效率高于西醫(yī)組，各項(xiàng)量表評(píng)分均明顯低于西醫(yī)組，說明歸脾湯能夠改善臨床癥狀及精神狀態(tài)，與馬瑞卿等[22]研究結(jié)果一致。同時(shí)，本研究結(jié)果提示，中西醫(yī)組治療后血清DA、5-HT、NE及BDNF水平均高于對(duì)照組，說明歸脾湯治療對(duì)上調(diào)病人機(jī)體單胺類神經(jīng)遞質(zhì)表達(dá)水平更有利。究其原因可能與中藥湯劑中有關(guān)成分的藥理作用有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，歸脾湯機(jī)制可能與增加大腦海馬 5-HT、DA 及NE 的含量有關(guān)，但具體作用機(jī)制有待于進(jìn)一步研究[23-24]。本研究結(jié)果顯示中西醫(yī)組不良反應(yīng)總發(fā)生率低于西醫(yī)組，說明歸脾湯具有增效減毒之功效，與西藥聯(lián)合應(yīng)用療效更佳。

綜上所述，歸脾湯加味聯(lián)合艾司西酞普蘭治療PSCAD，療效確切，通過提高神經(jīng)遞質(zhì)表達(dá)，改善抑郁與焦慮癥狀，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，且副反應(yīng)較少。