血管性癡呆病人甲狀腺功能與中醫(yī)辨證分型的關(guān)系

李 紅，李方玲，翟樹琴，李金輝，李 沫

血管性癡呆(vascular dementia，VD)是由反復(fù)多次腦血管疾病導(dǎo)致腦組織缺血、缺氧，或出現(xiàn)腦室擴(kuò)大、大腦皮質(zhì)萎縮、相應(yīng)的神經(jīng)傳導(dǎo)束支被破壞，從而損傷大腦皮質(zhì)中樞高級功能部分，臨床上出現(xiàn)認(rèn)知、記憶、行為等功能障礙的腦功能衰退性疾病[1]。易發(fā)生在腦血管病變后3～6個(gè)月，且呈波動(dòng)性、階梯式惡化。我國血管性癡呆的患病率為1%～3%，且呈逐步上升趨勢，但現(xiàn)階段血管性癡呆的發(fā)病機(jī)制并未明確[2]。有報(bào)道認(rèn)為血管性癡呆與腦血管疾病的部位、發(fā)病次數(shù)及病變大小等因素有關(guān)，但腦血管疾病的危險(xiǎn)因素與血管性癡呆的危險(xiǎn)因素之間并不存在必然的關(guān)聯(lián)，血管性癡呆發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，腦血管疾病后容易并發(fā)下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能的變化[3]。血管性癡呆與甲狀腺激素關(guān)系密切，甲狀腺激素是維持腦細(xì)胞的正常代謝和功能的重要物質(zhì)[4]，臨床上老年人認(rèn)知功能、記憶、注意、語言、情感、視空間技能等方面的減退與甲狀腺激素水平關(guān)系密切[5]。本研究比較血管性癡呆病人與非癡呆病人的甲狀腺功能，了解甲狀腺激素水平是否是發(fā)生血管性癡呆的影響因素，探討血管性癡呆病人甲狀腺功能及其與癡呆中醫(yī)證型的關(guān)系，以期為血管性癡呆早期診斷及辨證分型、辨證論治提供臨床證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 觀察組為2016年1月—2019年12月于北京老年醫(yī)院中醫(yī)科治療的血管性癡呆病人45例，且年齡55歲以上，入院時(shí)完成甲狀腺功能檢查的血管性癡呆病人，其中男31例，女14例；年齡65～93歲。另選取同期住院完成甲狀腺功能檢查的不伴有癡呆的腦卒中恢復(fù)期病人40例為對照組，其中男20例，女20例；年齡65歲～93歲。

觀察組納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合美國精神病協(xié)會(huì)《精神障礙的診斷和統(tǒng)計(jì)手冊》第4版(DSM-Ⅳ)中血管性癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，具有腦卒中病史，動(dòng)脈硬化征象，高血壓或高血壓史，局灶神經(jīng)系癥狀及體征，癡呆發(fā)生于腦卒中后的3個(gè)月以內(nèi)；記憶缺陷(不能學(xué)習(xí)新資料或不能回憶所學(xué)到的資料)；認(rèn)知障礙(有下列之一：失用、失認(rèn)、執(zhí)行管理功能明顯不如以前，情緒低落或人格失控；癡呆階梯性發(fā)展或波動(dòng)性病程)；經(jīng)顱腦CT或磁共振成像(MRI)檢查證實(shí)有腦血管病變存在。②簡易精神狀態(tài)檢查量表評定(按文化程度)，文盲≤17分，小學(xué)文化程度(教育年限≤6年)≤20分，中學(xué)及以上文化程度(教育年限>6年)≤24分。③哈金斯基(Hachinski)缺血指數(shù)量表評分≥7分。④無甲狀腺系統(tǒng)疾病及其他影響甲狀腺激素代謝的疾病。中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)參照《血管性癡呆的診斷辨證及療效判定標(biāo)準(zhǔn)(研究用)》[7]及《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》(2002年版)[8]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)擬訂。由1名主任醫(yī)師、1名主治醫(yī)師對癡呆病人的證型進(jìn)行分類，將所納入的血管性癡呆病人分為3種證型，即腎精虧虛型、痰瘀阻竅型、氣虛血瘀型。 排除標(biāo)準(zhǔn)：抑郁癥；老年抑郁量表評分≤10分、譫妄和其他精神疾病和軀體疾病導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙。

對照組為同期住院的與觀察組相匹配的非癡呆病人40例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①腦血管疾病的診斷符合第四屆全國腦血管疾病會(huì)議制定的《各類腦血管病診斷要點(diǎn)》[9]；②經(jīng)腦CT證實(shí)；③無甲狀腺系統(tǒng)疾病及其他影響甲狀腺激素代謝的疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重心血管疾病、糖尿病、腎臟疾病等發(fā)并癥；垂體瘤、惡性腫瘤；嚴(yán)重的肝腎功能不全、急性心肌梗死、心功能Ⅲ級及Ⅳ級者；藥物對甲狀腺功能的影響。

1.2 甲狀腺功能五項(xiàng)檢驗(yàn) 病人均晨起空腹采血，測定促甲狀腺激素(TSH)、總?cè)饧谞钕僭彼?TT3)、總甲狀腺素(TT4)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)水平。

2 結(jié) 果

2.1 兩組基線資料比較 觀察組45例，男31例，女14例，年齡(82.93±9.54)歲；對照組40例，男20例，女20例，年齡(80.85±6.65)歲。兩組性別(χ2=3.148，P=0 .076)、年齡(t=1.153，P=0.252)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組數(shù)據(jù)完整，無主觀剔除。

2.2 兩組甲狀腺功能比較 觀察組TT3水平為(0.75±0.18)ng/mL，觀察組的TT3水平低于對照組， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組的TT4水平為(24.67±4.00)ng/mL，低于對照組，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組TSH、FT3、FT4水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 兩組甲狀腺功能比較(±s)

2.3 血管性癡呆病人各證型間甲狀腺功能水平比較 痰瘀阻竅型病人TT3水平低于腎精虧虛型及氣虛血瘀型病人，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。3組證型間血清TSH、TT4、FT3、FT4 水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見表2。

表2 血管性癡呆病人各證型間甲狀腺功能比較(±s)

3 討 論

隨著世界人口老年化及腦血管疾病的高發(fā)率，全球血管性癡呆的發(fā)病率亦呈上升趨勢[10]?，F(xiàn)階段醫(yī)療及臨床研究對于血管性癡呆并無特效藥物及療效明顯的治療方法，僅在癡呆癥狀出現(xiàn)后采取改善腦循環(huán)、營養(yǎng)神經(jīng)、改善記憶等治療，治療效果并不十分理想，并不能阻止癡呆病人的認(rèn)知功能等進(jìn)一步下降，所以血管性癡呆的早期防治就非常重要。我國血管性癡呆的高發(fā)病率及高危險(xiǎn)性，一方面已嚴(yán)重影響老年人的健康和生活質(zhì)量，給病人及家庭帶來長期痛苦[11]；另一方面給社會(huì)和國家的醫(yī)療資源造成極大的負(fù)擔(dān)。血管性癡呆的危險(xiǎn)性已經(jīng)引起臨床醫(yī)師的高度重視。

甲狀腺激素在人體生長發(fā)育及物質(zhì)能量代謝中發(fā)揮著重要作用。對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)而言，甲狀腺激素為不可缺少的物質(zhì)，因?yàn)橹袠猩窠?jīng)系統(tǒng)的發(fā)育、發(fā)展和正常功能的維持都離不開甲狀腺激素，而且人的認(rèn)知功能也與之關(guān)系密切。甲狀腺激素一方面是中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育必需的一類激素，另一方面對已分化成熟的神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)也有作用[12]。甲狀腺功能的正常是保持老年人最佳認(rèn)知功能的重要基礎(chǔ)，甲狀腺功能低下會(huì)導(dǎo)致情感及認(rèn)知異常、腦血管病、皮質(zhì)脊髓束的損害、偏頭痛及睡眠障礙等[13]。隨著年齡增加，老年人甲狀腺腺體會(huì)萎縮，甲狀腺濾泡的數(shù)目減少，本身的質(zhì)量減少，其合成的三碘甲狀腺原氨酸(T3)、甲狀腺素(T4)也相應(yīng)減少；同時(shí)老年人的下丘腦-垂體-甲狀腺軸的活動(dòng)亦減弱，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性降低，出現(xiàn)記憶力減退、行動(dòng)和說話遲緩[14]。

腦血管病發(fā)生后容易出現(xiàn)甲狀腺軸功能的明顯變化[3]，比如導(dǎo)致低T3綜合征。其機(jī)制可能為：一方面是血管性癡呆病人有多次、反復(fù)的腦血管病疾病史，而且其病位涉及基底節(jié)區(qū)，損傷下丘腦-垂體-甲狀腺軸，TSH-促甲狀腺激素釋放激素(TRH)的分泌減少[15]；另一方面腦血管疾病后內(nèi)環(huán)境紊亂，合成甲狀腺激素的基礎(chǔ)物質(zhì)缺乏。F?ldt等[16]發(fā)現(xiàn)器質(zhì)性腦部疾病和腦血管疾病的病人甲狀腺激素水平都所改變。韓淑荃等[17]通過比較高血壓腔隙性腦梗死病人和健康人甲狀腺激素水平，發(fā)現(xiàn)腦梗死病人血清T4、T3、FT3水平低于健康人，反復(fù)多次發(fā)生腔隙性腦梗死病人的T3下降最明顯。有研究報(bào)道指出垂體-甲狀腺軸功能狀態(tài)及甲狀腺激素水平可能與認(rèn)知功能及癡呆關(guān)系密切[18]。甲狀腺功能降低會(huì)加大血管性癡呆的風(fēng)險(xiǎn)，一方面腦細(xì)胞的活動(dòng)所需的重要酶都離不開甲狀腺激素，所以甲狀腺功能下降會(huì)影響腦細(xì)胞對氧和葡萄糖的代謝，導(dǎo)致腦細(xì)胞代謝下降，進(jìn)而出現(xiàn)退行性變[19]；甲狀腺功能降低病人的腦血流灌注會(huì)降低，尤其是顳葉和枕葉皮質(zhì)的腦血流灌注[20]。另一方面甲狀腺功能降低又加重血管動(dòng)脈粥樣硬化、低血壓，而這些因素都會(huì)加重腦功能障礙，出現(xiàn)血管性癡呆。

本研究結(jié)果顯示，血管性癡呆病人TT3、TT4水平較非癡呆的腦血管病人降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示腦血管疾病病人血清TT3、TT4水平降低，血管性癡呆發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)升高。因此，腦血管疾病病人早期的血清TT3、TT4值對預(yù)測血管性癡呆的發(fā)生有提示作用。TT3、TT4可作為反映認(rèn)知功能水平的標(biāo)志。正如Mashio等[21]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明鼠大腦皮質(zhì)突觸上有T3的結(jié)合部位，考慮T3與突觸功能相關(guān)。Johe等[22]證明T3在中樞神經(jīng)系統(tǒng)干細(xì)胞的分化和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的形成中起重要的促進(jìn)作用。Stern等[23]發(fā)現(xiàn)甲狀腺激素水平正常的老年人，T4水平越高則認(rèn)知能力越好，T4水平越低則發(fā)生認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)越高；血清T4對血管性癡呆有治療作用，T4水平越高，治療效果越好，長谷川簡易智能量表(HDS)的評分前后差別越大。宋守君等[24]通過研究甲狀腺激素水平與老年輕度認(rèn)知障礙的關(guān)系，排除病人年齡及教育程度等干擾因素后，發(fā)現(xiàn)與認(rèn)知功能密切相關(guān)的是TT4。因此，隨診血管性癡呆與甲狀腺激素的研究不斷深入，血管性癡呆病人甲狀腺激素的問題將逐步明晰，這對于血管性癡呆的防治意義深遠(yuǎn)。甲狀腺水平低則血管性癡呆的風(fēng)險(xiǎn)高，如果提高血管性癡呆甲狀腺激素水平有利于病人認(rèn)知功能的恢復(fù)，改善癡呆預(yù)后，這可能是今后的一個(gè)重要研究方向。

中醫(yī)學(xué)無血管性癡呆的病名，一般將其歸屬為“癡呆”“呆病”等范疇，其病因多以情志所傷、年邁體虛為主，其病位在腦，與心、肝、脾、腎等臟腑密切相關(guān)[25]，基本病機(jī)是髓減腦消，神機(jī)失用，其病理性質(zhì)多為本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜。本虛常為以精、氣、血、陰、陽虧虛為多，標(biāo)實(shí)為氣滯、痰濁、血瘀。氣滯、痰濁、血瘀可以相互轉(zhuǎn)化，或相兼為病，終致痰瘀互結(jié)。臨床上痰瘀常并見，為腎精虧虛外常見證型。腦血管痙攣中醫(yī)病機(jī)多為氣滯，腦血管的血液黏稠度、血流動(dòng)力學(xué)等異常多為血瘀，高血壓、高脂血癥等與痰濁密切相關(guān)，痰瘀阻滯腦絡(luò)為其實(shí)證的病理基礎(chǔ)；血管性癡呆與中醫(yī)痰瘀阻滯密切相關(guān)，TT3水平與痰濁阻滯關(guān)系密切，檢測TT3水平能為血管性癡呆的辨證分型提供一定的依據(jù)。

本研究收集的病例受諸多因素影響，而且研究樣本量偏小，TT3、TT4與血管性癡呆關(guān)系的結(jié)果可能產(chǎn)生隨機(jī)誤差、出現(xiàn)一定的偏倚；有待今后開展多中心、隨機(jī)對照研究以更深層次地探索血管性癡呆病人甲狀腺功能水平、甲狀腺激素與癡呆中醫(yī)證型的關(guān)系，以期為血管性癡呆的預(yù)防和治療提供指導(dǎo)。