清熱解毒法輔助PCI術對冠心病病人臨床療效及MACE影響的Meta分析

朱駿宏，金 政，褚慶民，都治伊，吳 偉

近年來，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)的發(fā)生率及死亡率均呈明顯上升趨勢，需廣泛重視與積極治療[1]。經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)術是冠心病的主要治療手段[2]。隨著PCI技術日益成熟及新型藥物、涂層支架的運用，支架內(nèi)血栓、術后再狹窄等情況逐漸得到改善，但與PCI術相關的圍術期心肌損傷(peri-procedural myocardial injury，PMI)發(fā)生率仍較高，可達15.8%～27.0%[3]，不僅影響臨床療效，與術后主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)的發(fā)生亦密切相關[4-5]。中醫(yī)藥在冠心病領域運用廣泛，隨著對心血管炎癥機制的研究及對冠心病熱毒病機的探討[6]，有關清熱解毒中藥輔助PCI術以提高治療冠心病療效的研究不斷涌現(xiàn)，但仍缺少大樣本前瞻性研究證據(jù)支持。本研究擬運用系統(tǒng)評價及Meta分析方法評價清熱解毒法輔助PCI術治療冠心病的臨床療效、長期預后及安全性，以期為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 納入標準 ①所有研究類型均為隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)，無論是否采用盲法，文獻語種限定為中文或英文。研究對象為具有PCI術相關治療適應證且為首次接受介入治療的冠心病病人[2]。②干預措施：對照組為常規(guī)西藥治療(抗血小板聚集、抗凝、降壓、降脂、擴血管等)，治療組在對照組基礎上加用具有清熱解毒作用的方藥，包括自擬方、經(jīng)驗方、中成藥以及中藥合劑等。③主要結局指標為心絞痛療效、心電圖療效、中醫(yī)癥狀療效、中醫(yī)癥狀積分、MACE(包括心源性猝死、再發(fā)心絞痛、嚴重心力衰竭、再介入或冠狀動脈搭橋手術等)發(fā)生率、C-反應蛋白(CRP)等相關指標。

1.1.2 排除標準 治療對象為PCI術后再介入病人；治療組無清熱解毒類方藥，或?qū)φ战M中使用了清熱解毒類方藥；數(shù)據(jù)不完整或有嚴重錯誤的研究；無法獲得全文的研究；重復發(fā)表或數(shù)據(jù)重復的研究(保留數(shù)據(jù)最全的1篇)；動物實驗研究、個案及經(jīng)驗報道、綜述等。

1.2 文獻檢索范圍 ①清華同方系列數(shù)據(jù)庫(CNKI)，其中包括中國期刊全文數(shù)據(jù)庫及中國碩士、博士學位論文全文數(shù)據(jù)庫、中國重要會議論文全文數(shù)據(jù)庫等；②萬方知識服務平臺數(shù)據(jù)庫(萬方)；③維普期刊數(shù)據(jù)庫(CQVIP)；④中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(SinoMed)；⑤EMbase；⑥MedLine(PubMed)； ⑦Cochrane Library；⑧追蹤查閱相似文獻與參考文獻。中文數(shù)據(jù)庫檢索采用篇名、關鍵字、摘要及全文結合的方式進行檢索，檢索詞為：“清熱解毒”“隨機”；英文數(shù)據(jù)庫主要根據(jù)各個數(shù)據(jù)庫的主題詞結合自由詞方式進行檢索，檢索詞：“Chinese traditional medicine”“coronary heart disease”“PCI”“Qingre Jiedu”“cleaning heat-toxin”“randomized controlled trial”等，檢索詞可按相應數(shù)據(jù)庫的具體要求靈活改變。檢索期限為數(shù)據(jù)庫建庫至2019年6月30日。

1.3 資料提取與質(zhì)量評價 先由兩名研究者根據(jù)納入與排除標準獨立篩選文獻、提取數(shù)據(jù)及質(zhì)量評價，并交叉核對，如遇分歧，通過討論或由第3名研究者裁決。首先閱讀所獲得文獻的標題和摘要進行初篩，排除明顯不符合納入標準的文獻，對初篩得到的文獻進一步閱讀全文，進行復篩，以確定是否最終納入研究。文獻質(zhì)量根據(jù)Cochrane評價手冊中的“偏倚風險評估”工具進行評價：隨機分配方法；分配方案隱藏；對研究對象、治療方案實施者采用盲法；對研究結果測量者采用盲法；結果數(shù)據(jù)的完整性；選擇性報告研究結果；其他偏倚來源。納入文獻嚴格根據(jù)PRISMA聲明[7]進行自評。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件進行Meta分析。定性資料采用相對危險度(relative risk，RR)，連續(xù)變量資料采用均方差(mean difference，MD)或標準化均方差(standardized mean difference，SMD)作為治療效應變量，兩者均以效應值及其95%置信區(qū)間(confidence interval，CI)表示。假設檢驗P<0.05時，則證明組間差異有統(tǒng)計學意義。以I2檢驗評估各組間統(tǒng)計學異質(zhì)性：若I2≤50%、P≥0.10時，證明統(tǒng)計學異質(zhì)性較小，采用固定效應模型分析；若I2>50%、P<0.10時，證明統(tǒng)計學異質(zhì)性較大，進行敏感性分析或亞組分析，找出異質(zhì)性原因，合并分析采用隨機效應模型。通過排除異質(zhì)性較大的文獻進行敏感性分析，判斷結果穩(wěn)健性。若研究不適合做Meta分析，則進行描述性分析。若某結局指標所納入的文獻大于10 篇，用漏斗圖分析是否存在發(fā)表偏倚。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果 初步檢索獲得1 103篇相關文獻，將其導入文獻管理器EndNote自動查重，通過閱讀標題和摘要后，篩選出102篇進行全文評估，最終納入22篇[8-29]文獻，11篇為期刊文獻，11篇為學位論文，均為中文文種，文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的基本信息 共納入22項[8-29]研究，總計1 829例病人，其中治療組921例，對照組908例；年齡53～65歲；最大樣本量190例，最小樣本量40例，平均樣本量83.14例。所有研究均報道了各組基線資料具有可比性。詳見表1。部分治療組口服方劑組方見表2。

表1 納入研究的基本特征

表2 部分研究中治療組口服方劑組方

2.3 納入研究的質(zhì)量評價 22項研究均未報道樣本量估算情況。4項[9，13，17，20]研究報道了出現(xiàn)失訪與脫落，其中1項[13]研究報道了對照組2例死亡脫落，故評價中醫(yī)癥狀療效及積分時予以剔除脫落病例，而評價術后不良MACE發(fā)生率時予以保留；余3項[9，17，20]研究均未報道脫落原因，未做意向性分析。10項[8-10，14-15，17，21-22，28-29]研究采用了隨機數(shù)字表法，1項[13]提及采用隨機分配卡，其余試驗均未提出具體的隨機方法(僅有“隨機”字樣)；僅有1項[13]研究提及隨機分配方法的隱藏，其余均無報道。3項[11-12，14]研究報道采用單盲，其中2項[11-12]報道對照組使用了安慰劑(空心膠囊)+西藥常規(guī)治療，其他研究均未提及是否采用盲法。質(zhì)量評價結果見圖2。

圖2 納入文獻質(zhì)量評價結果

2.4 Meta分析

2.4.1 中醫(yī)癥狀療效有效率 納入文獻中有11項[10，12-13，15-16，19，21，24-27]研究對中醫(yī)癥狀療效進行了報道，總計753例，其中治療組378例，對照組375例。1項[27]研究療效標準參考《中醫(yī)心病診斷療效標準與用藥規(guī)范》[30]，其他10項研究均參考《中藥新藥臨床研究指導原則》[31]，療效標準相同：癥狀積分值減少≥30%即為有效。經(jīng)統(tǒng)計學檢驗，研究異質(zhì)性較小(P=0.75，I2=0%)，故采用固定效應模型分析。結果顯示：清熱解毒方藥+常規(guī)治療在提高中醫(yī)癥狀療效方面優(yōu)于常規(guī)治療[RR=1.28，95%CI(1.19，1.38)，P<0.000 01]。詳見圖3。進行敏感性分析，排除文獻質(zhì)量綜合考慮最低的1項[24]研究，其合并效應量未反轉(zhuǎn)[RR=1.28，95%CI(1.19，1.37)，P<0.000 01]，證明結果穩(wěn)健可信。

圖3 兩組中醫(yī)癥狀療效比較的森林圖

2.4.2 中醫(yī)癥狀積分 納入文獻中有10項[10，12-15，21-22，24-26]研究對中醫(yī)癥狀積分進行了報道，總計645例，其中治療組326例，對照組319例。1項[14]癥狀評分標準參考《中醫(yī)心病診斷療效標準與用藥規(guī)范》[30]，1項[22]未查明其出處，其他8項研究均參考《中藥新藥臨床研究指導原則》[31]。經(jīng)統(tǒng)計學分析，研究異質(zhì)性較大(P<0.000 01，I2=98%)，且不能明確異質(zhì)性來源，故采用隨機效應模型進行分析。結果顯示：清熱解毒方藥+常規(guī)治療在降低中醫(yī)癥狀積分方面優(yōu)于常規(guī)對照治療[MD=-4.34，95%CI(-6.78，-1.90)，P=0.000 5]。詳見圖4。進行敏感性分析，排除異質(zhì)性較大的1項[13]研究，其合并效應量未反轉(zhuǎn)[MD=-3.72，95%CI(-5.33，-2.11)，P<0.000 01]，證明結果穩(wěn)健可信。

圖4 兩組中醫(yī)癥狀積分比較的森林圖

2.4.3 心絞痛療效有效率及心電圖療效有效率 納入文獻中有3項[9-10，16]研究對心絞痛療效有效率進行了報道，總計310例，其中治療組154例，對照組156例；2項[8，16]對心電圖療效有效率進行了報道，總計140例，其中治療組70例，對照組70例。納入的5篇研究心絞痛、心電圖療效文獻均參考《中藥新藥臨床研究指導原則》制定標準[31]。經(jīng)統(tǒng)計學分析，研究異質(zhì)性較小(P1=0.37，I2=0%；P2=0.52，I2=0%)，故采用固定效應模型分析。結果顯示：清熱解毒方藥+常規(guī)治療在提升心絞痛有效率[RRAP=1.16，95%CI(1.06，1.27)，

PAP=0.001]和提升心電圖有效率[RRECG=1.51，95%CI(1.18，1.94)，PECG=0.001]方面均優(yōu)于常規(guī)治療。詳見圖5。

圖5 兩組心絞痛療效、心電圖療效比較的森林圖

2.4.4 PCI術后MACE發(fā)生率 納入文獻中有11項[10，12-13，17-18，20，23-24，26-27，29]研究對PCI術后MACE發(fā)生率進行了報道，總計939例，其中治療組479例，對照組460例。經(jīng)統(tǒng)計學分析，研究異質(zhì)性較小(P=0.99，I2=0%)，故采用固定效應模型分析。結果顯示：與對照組相比，清熱解毒方藥+常規(guī)治療在降低MACE發(fā)生率方面優(yōu)于常規(guī)治療[RR=0.46，95%CI(0.35，0.60)，P<0.000 01]。詳見圖6。進行敏感性分析，排除異質(zhì)性較大的1項[13]研究，其合并效應量未反轉(zhuǎn)[RR=0.47，95%CI(0.36，0.62)，P<0.000 01]，證明結果穩(wěn)健可信。

圖6 兩組PCI術后MACE發(fā)生率比較的森林圖

2.4.5 血清CRP水平 納入文獻中有12項[8，10-14，16，19，22，25-26，28]研究對血清CRP水平進行了報道，總計821例，其中治療組411例，對照組410例。經(jīng)統(tǒng)計學分析，研究間異質(zhì)性較大(P<0.000 01，I2=91%)，故采用隨機效應模型進行分析。結果顯示：與對照組相比，清熱解毒方藥+常規(guī)治療在降低血清CRP方面優(yōu)于常規(guī)治療[MD=-2.72，95%CI(-3.76，-1.68)，P<0.000 01]。為了進一步分析異質(zhì)性來源，根據(jù)不同檢驗方法分為血清CRP以及超敏C反應蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)兩個亞組進行分析。詳見圖7。其中2項[10，19]研究報道了血清CRP水平。經(jīng)異質(zhì)性分析，研究間異質(zhì)性較小(P=0.24，I2=26%)，應用固定效應模型進行分析。結果顯示：與對照組相比，清熱解毒方藥+常規(guī)治療在降低血清CRP方面優(yōu)于常規(guī)治療[MD=-2.90，95%CI(-4.78，-1.02)，P=0.003]。其余10項[8，11-14，16，22，25-26，28]研究報道了hs-CRP。經(jīng)異質(zhì)性分析，研究間存在較大異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=93%)，不能進一步明確異質(zhì)性來源，采用隨機效應模型進行合并分析。結果顯示：清熱解毒方藥+常規(guī)治療在降低hs-CRP方面優(yōu)于常規(guī)治療[MD=-2.66，95%CI(-3.76，-1.55)，P<0.000 01]。進行敏感性分析，排除異質(zhì)性較大的1項[8]研究，其合并效應量未反轉(zhuǎn)[MD=-2.34，95%CI(-3.29，-1.38)，P<0.000 01]，證明結果穩(wěn)健可信。

圖7 兩組血清CRP及hs-CRP比較的森林圖

2.4.6 安全性評價 納入文獻中共有10項[8-10，13-14，16，18，23，25-26]研究進行了不良反應描述，均報道了血尿常規(guī)、肝腎功能或凝血功能無明顯異常，其中3項[9，13，18]研究報道了不良反應的發(fā)生：1項[9]研究中治療組出現(xiàn)2例惡心、腹脹的癥狀，熱服中藥可緩解，未影響治療；1項[13]研究報道了治療組出現(xiàn)1例便溏，調(diào)整方藥劑量后癥狀緩解；1項[18]研究報道了治療組1例、對照組4例出現(xiàn)皮疹，停予立普妥后癥狀改善。證明清熱解毒藥物聯(lián)合常規(guī)治療安全性尚可，但由于納入文獻較少，臨床不良反應報道較少，仍有待進一步分析討論。

2.5 偏倚分析 對納入文獻數(shù)大于10項的分析繪制倒漏斗圖，以檢驗是否存在發(fā)表偏倚。對中醫(yī)癥狀療效有效率、PCI術后MACE發(fā)生率、血清CRP進行倒漏斗圖分析，結果顯示分布不完全對稱，存在缺角情況，提示可能存在一定程度的發(fā)表偏倚。詳見圖8～圖10。

圖8 中醫(yī)癥狀療效發(fā)表偏倚漏斗圖

圖9 PCI術后MACE發(fā)生率發(fā)表偏倚漏斗圖

圖10 血清CRP發(fā)表偏移漏斗圖

3 討 論

冠心病的病理基礎是冠狀動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)，急性不良心血管事件的發(fā)生通常與動脈粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定及破損有關[32]，吸引了大量的血小板發(fā)生黏附從而形成血栓堵塞冠狀動脈血管，且破損斑塊表面或內(nèi)部常有大量炎性細胞浸潤[33]。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮損傷被認為是AS的啟動環(huán)節(jié)，而炎癥參與AS的發(fā)生發(fā)展及急性演變的全過程，且起著重要作用[34-35]。圍術期心肌損傷作為PCI術后常見并發(fā)癥，有較高發(fā)病率，不可避免地造成心肌損傷及壞死，使得PCI術后的炎性因子處于較高水平[36]，影響療效及預后。控制炎癥反應將成為冠心病臨床治療的關鍵。

冠心病屬中醫(yī)學心痛、胸痹等病癥范疇。近年來，因生活方式及飲食結構的改變，胸痹、心痛熱毒病機得到重視[37]，清熱解毒法在胸痹、心痛的治療中得到廣泛應用。根據(jù)現(xiàn)代藥理學研究，各清熱解毒方常用中藥中，金銀花善清解血毒，具有解熱、抗炎作用[38]；黃連富含小檗堿及黃酮類成分，具有降糖、抗氧化、抗炎等作用[39]；黃芩中主要含黃酮類成分，包括黃芩素、黃芩苷等，具有降血脂、抗炎、抗氧化作用，可有效抗動脈粥樣硬化及抑制心肌缺血再灌注損傷[40]；梔子中含藏紅花素及梔子苷等，亦具有抗炎、抗氧化、抗血栓等作用[41]。諸藥參伍，通過多靶點、多效應的作用，符合PCI術后心肌保護及抑制AS進展的需求。

本Meta分析研究中，選用血清CRP及hs-CRP反映炎癥水平，可認為常規(guī)治療聯(lián)用清熱解毒法方藥優(yōu)于常規(guī)治療，具有更好的心肌保護及控制炎癥反應的作用；從臨床中醫(yī)癥狀療效、心絞痛療效、心電圖療效等多角度全面評價，常規(guī)治療聯(lián)用清熱解毒法方藥的療效均優(yōu)于常規(guī)治療，在抑制相關炎癥反應、改善療效的同時，一定程度降低MACE及不良反應的發(fā)生率，為臨床在PCI術后指導用藥提供了依據(jù)。

本次納入的清熱解毒法輔助PCI術治療冠心病的RCT證據(jù)仍存在一定的不足。現(xiàn)有的臨床RCT方法學質(zhì)量偏低，主要表現(xiàn)為以下幾個方面：隨機方法、盲法及隨機方法的隱藏不當，容易導致選擇性偏倚、實施偏倚、測量偏倚等出現(xiàn)；結局數(shù)據(jù)的完整性尚缺，未采用意向性分析以消除減員偏倚，導致研究結論的真實性和可信度受到質(zhì)疑；所有試驗均未對試驗注冊，可能存在選擇性報告；未見樣本含量估算的報告，可能因樣本含量過低，導致檢驗效能降低等；結局指標中隨診時間最長僅為1年，故未能得知聯(lián)合治療是否能在更長期的隨診中改善病人終點結局指標MACE，故存在一定的局限性。

綜上所述，根據(jù)現(xiàn)有研究結果表明，中醫(yī)學清熱解毒法輔助PCI治療冠心病病人有一定的療效及安全性，但由于本研究納入文獻的方法學質(zhì)量普遍不高及自身存在一些不足，降低了本結論的可靠性，在使用本研究結果時需謹慎。中醫(yī)藥防治冠心病的臨床療效需要更多的高質(zhì)量臨床試驗證據(jù)支持，建議中醫(yī)藥研究應嚴格按照國際公認標準開展研究、撰寫報告，以進一步提高原始研究質(zhì)量。