輕鏈型心肌淀粉樣變性病人的臨床特征及預(yù)后相關(guān)因素分析

徐 娜，徐 滔，門 琛，賈 堅(jiān)，占伊揚(yáng)

隨著我國(guó)人口老齡化及環(huán)境致病因素的加劇，淀粉樣變性的發(fā)病率也呈現(xiàn)逐年上升的趨勢(shì)。淀粉樣變性是一組系統(tǒng)性疾病，其特征是蛋白質(zhì)物質(zhì)在一個(gè)或多個(gè)器官中的細(xì)胞外沉積，疾病的預(yù)后由所涉及的器官和淀粉樣蛋白的類型決定[1]。最常見(jiàn)的淀粉樣變性類型是輕鏈淀粉樣變性(light-chain amyloidosis，AL)和轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性(transthyretin amyloidosis，ATTR)，盡管在臨床治療方面取得了進(jìn)展，但由于心臟受累使許多病人的壽命不足以從這些改善中受益[2]。心肌淀粉樣變是淀粉樣蛋白浸潤(rùn)心肌，引起進(jìn)行性結(jié)構(gòu)和功能改變，導(dǎo)致限制性心肌病及電活動(dòng)異常，從而產(chǎn)生一系列的癥狀。輕鏈型心肌淀粉樣變性(AL-CA)占所有類型心肌淀粉樣變性的80%[3]，心肌淀粉樣變性的預(yù)后差，而AL型預(yù)后更差。本研究旨在對(duì)AL-CA病人的臨床特征及影響預(yù)后的相關(guān)因素進(jìn)行分析，為臨床工作提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 入選2010年1月—2020年1月于江蘇省人民醫(yī)院住院診斷為AL-CA的84例病人。心肌淀粉樣變性的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①心內(nèi)膜活檢證實(shí)有淀粉樣物質(zhì)沉積；②心臟以外其他組織器官證實(shí)有淀粉樣變性，且心臟超聲提示有心肌淀粉樣變性證據(jù)(室間隔或左室后壁厚度>12 mm，排除引起心室壁肥厚的其他疾病)。納入病例均經(jīng)過(guò)病理活檢證實(shí)有淀粉樣物質(zhì)沉積，并經(jīng)過(guò)病理或蛋白組學(xué)檢測(cè)為輕鏈。有53例病人行血清游離輕鏈(serum free light chain，sFLC)檢測(cè)，將血清游離輕鏈差值(thedifferencebetween involved and uninvolved sFLC，dFLC)定義為受累輕鏈與非受累輕鏈的差值。按dFLC中位數(shù)值189.98 mg/L為界，將dFLC<189.98 mg/L的病人歸為低dFLC組(26例)，將dFLC≥189.98 mg/L病人歸為高dFLC組(27例)。將病人按是否化療分為化療組(51例)與非化療組(33例)。

1.2 觀察指標(biāo) 包括病人入院時(shí)癥狀、體征、既往病史及家族史以及常規(guī)生化、心臟標(biāo)志物、免疫指標(biāo)、血輕鏈、尿輕鏈、血清游離輕鏈、血清免疫固定電泳、尿免疫固定電泳、常規(guī)心電圖、動(dòng)態(tài)心電圖、超聲心動(dòng)圖、心臟磁共振(CMR)、病理等。

1.3 隨訪 隨訪截止時(shí)間為2020年10月1日，了解病人治療方案、病情變化及生存時(shí)間，以病人明確診斷的時(shí)間為起點(diǎn)，主要觀察終點(diǎn)事件為全因死亡。

1.4 病理活檢 所有病理活檢均經(jīng)病人及家屬，同意并簽署知情同意書后進(jìn)行，活檢部位包括心內(nèi)膜、腎臟、舌肌、齒齦、腹壁脂肪、腸黏膜等。

2 結(jié) 果

2.1 臨床資料情況 共納入病人84例，男55例，女29例(男女比為1.9∶1)；年齡46～76(59.98±7.50)歲，年齡≥60歲47例；Lambda型63例(75.0%)，Kappa型21例(25.0%)。詳見(jiàn)表1。病人多以胸悶氣喘、乏力納差、水腫等不適就診，臨床癥狀等詳見(jiàn)表2。

表1 病人臨床資料情況(n=84)

表2 84例病人癥狀與體征分布情況

2.2 心電圖及動(dòng)態(tài)心電圖

2.2.1 心電圖結(jié)果 所有病人均行12導(dǎo)聯(lián)心電圖檢測(cè)，其中交界性逸搏2例，心房顫動(dòng)或心房撲動(dòng)9例，房性期前收縮7例，室性期前收縮8例，房性心動(dòng)過(guò)速1例，室性心動(dòng)過(guò)速4例，左束支傳導(dǎo)阻滯6例，右束支傳導(dǎo)阻滯8例，房室傳導(dǎo)阻滯17例(Ⅰ度8例，Ⅱ度5例，Ⅲ度4例)，心電軸右偏6例，心電軸左偏7例，Q-T間期延長(zhǎng)13例，胸導(dǎo)聯(lián)低電壓10例，肢導(dǎo)聯(lián)低電壓38例，R波遞增不良26例，T波倒置19例，ST段改變30例，異常Q波20例。

2.2.2 動(dòng)態(tài)心電圖 29例病人行24 h動(dòng)態(tài)心電圖檢查，均可見(jiàn)心律失常，其中高發(fā)有心房顫動(dòng)、頻發(fā)房性期前收縮、頻發(fā)多源室性期前收縮、非持續(xù)性房性心動(dòng)過(guò)速、非持續(xù)性室性心動(dòng)過(guò)速等。

2.3 超聲心動(dòng)圖 病人的二維超聲心動(dòng)圖多表現(xiàn)為舒張功能不全，左房、右房增大，左室壁彌漫性增厚，室間隔及左室后壁對(duì)稱性增厚。心肌呈密集點(diǎn)狀回聲，內(nèi)呈斑點(diǎn)樣改變，室壁搏動(dòng)彌漫性減弱，舒張期心室腔內(nèi)徑減小。

2.4 CMR 22例病人行CMR檢查示雙房增大，舒張功能減退，心肌增厚伴左室及右室廣泛心肌纖維化。T1mapping示左室心肌初始T1值彌漫性增高，細(xì)胞外體積(ECV)明顯增高，可有右室受累。均可見(jiàn)延遲釓現(xiàn)象呈不同程度延遲強(qiáng)化。

2.5 病理檢測(cè) 病理組織經(jīng)蘇木精-伊紅(HE)及剛果紅染色，淀粉樣蛋白經(jīng)HE染色后通常表現(xiàn)為均質(zhì)嗜酸性物質(zhì)，經(jīng)剛果紅染色后在偏振光顯微鏡下產(chǎn)生特征性蘋果綠雙折射?；顧z部位：齒齦1例，腸黏膜1例，肺組織2例，唇腺2例，心內(nèi)膜7例，腎臟21例，腹壁脂肪27例，舌肌29例(其中7例病人行兩個(gè)及以上部位的活檢)。

2.6 預(yù)后危險(xiǎn)因素及生存時(shí)間分析

2.6.1 低dFLC組與高dFLC組臨床特征分析 兩組年齡、性別、心功能NYHA分級(jí)、實(shí)驗(yàn)室及器械檢查等統(tǒng)計(jì)分析見(jiàn)表3。

2.6.2 Kaplan-Meier方法分析輕鏈對(duì)生存時(shí)間的影響 對(duì)53例行血清游離輕鏈檢測(cè)的病人采用Kaplan-Meier方法分析輕鏈對(duì)病人生存時(shí)間的影響，繪制以dFLC=189.98 mg/L為界劃分的低dFLC組與高dFLC組病人生存曲線(見(jiàn)圖1)，低dFLC組生存時(shí)間高于高dFLC組。

表3 低dFLC組與高dFLC組臨床資料及檢查參數(shù)比較

圖1 高dFLC組與低dFLC組病人生存曲線

2.6.3 危險(xiǎn)因素分析 對(duì)53例行血清游離輕鏈檢查的病人進(jìn)行危險(xiǎn)因素分析。將可能影響因素如年齡、性別、心功能NYHA分級(jí)、合并多發(fā)性骨髓瘤、心律失常、低血壓、dFLC、E/A等進(jìn)行回歸分析。盡管Cox單因素分析提示dFLC≥189.98 mg/L、心功能分級(jí)≥Ⅲ級(jí)、E/A>2、心律失常、低血壓為影響生存的危險(xiǎn)因素，但采用Cox風(fēng)險(xiǎn)比例模型進(jìn)行多變量分析時(shí)僅E/A>2、低血壓是影響病人生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。低血壓病人死亡風(fēng)險(xiǎn)是非低血壓病人的3.05倍[95%CI(1.25，7.46)，P=0.02]；E/A>2的病人死亡風(fēng)險(xiǎn)是E/A≤2病人的5.39倍[95%CI(1.98，14.70)，P<0.01]。詳見(jiàn)表4。

表4 Cox 風(fēng)險(xiǎn)比例模型

2.6.4 化療對(duì)生存時(shí)間的影響 84例病人中有51例(60.7%)行化療，將病人按是否化療分為化療組(51例)與非化療組(33例，僅接受姑息支持治療)，采用Kaplan-Meier方法分析化療對(duì)病人生存情況的影響，并繪制生存曲線?；熃M51例，死亡25例；非化療組33例，死亡27例，化療組較非化療組生存時(shí)間長(zhǎng)(中位生存時(shí)間為38個(gè)月與5個(gè)月，P<0.001)，認(rèn)為化療可提高生存時(shí)間。詳見(jiàn)圖2。

圖2 化療組與非化療組病人的生存曲線

3 討 論

AL型淀粉樣變性的特征是免疫球蛋白輕鏈呈淀粉樣纖維沉積在多個(gè)器官[4]，以累及心臟預(yù)后最差。AL型淀粉樣變性的心臟功能障礙是由于物理浸潤(rùn)及化學(xué)毒性引起的[5]。心功能不全的嚴(yán)重程度是發(fā)病率和死亡率的主要決定因素。淀粉樣纖維浸潤(rùn)導(dǎo)致心室壁變硬和增厚，順應(yīng)性下降，表現(xiàn)為舒張功能障礙。此外，淀粉樣纖維的細(xì)胞毒性作用導(dǎo)致凋亡和纖維化改變[6]，最終導(dǎo)致收縮功能受限，出現(xiàn)心力衰竭的癥狀，如胸悶氣喘、呼吸困難、水腫、乏力納差等。心臟傳導(dǎo)阻滯或心律失常，可能由于淀粉樣蛋白沉積血管壁引起心肌缺血或直接沉積于傳導(dǎo)系統(tǒng)，導(dǎo)致電活動(dòng)異常[7]。淀粉樣沉積也可累及瓣膜和血管[1]。

心臟生物標(biāo)志物如cTnT、NT-proBNP及血液學(xué)指標(biāo)dFLC可反映AL型淀粉樣變性病人心臟受累情況，對(duì)預(yù)后進(jìn)行評(píng)估，與平均中位時(shí)間密切相關(guān)[8-10]。梅奧2012分期按照病人具有以下危險(xiǎn)因素(NT-proBNP≥1 800 pg/mL，cTnT≥0.025 ng/mL和dFLC≥180 mg/L)的個(gè)數(shù)(0～3個(gè))分為1～4期，第1期至第4期病人中位生存期分別為94.1個(gè)月、40.3個(gè)月、14.0個(gè)月和5.8個(gè)月。血清中游離輕鏈?zhǔn)菍?dǎo)致疾病的作用因子，通過(guò)游離輕鏈負(fù)荷檢測(cè)可以評(píng)估病情輕重，預(yù)測(cè)疾病轉(zhuǎn)歸。雖然各種器官可以同時(shí)受累，但診斷時(shí)血清游離輕鏈升高的程度及心臟受累程度與死亡率有著直接的相關(guān)性。通過(guò)降低sFLC水平可使NT-proBNP血清濃度大幅度降低，心臟功能得到臨床改善[8， 11]。高dFLC組心臟超聲參數(shù)E/A>2的病人比例明顯高于低dFLC組，說(shuō)明淀粉樣蛋白浸潤(rùn)心肌組織導(dǎo)致進(jìn)行性舒張功能障礙，游離輕鏈負(fù)荷越重，舒張功能受累越嚴(yán)重。

AL-CA病人心電圖常見(jiàn)的表現(xiàn)是肢體導(dǎo)聯(lián)低電壓、胸前導(dǎo)聯(lián)R波遞增不良、假性病理性Q波及各種心律失常，而低電壓與超聲心動(dòng)圖所示的心室壁增厚形成“質(zhì)電分離”現(xiàn)象為特異性表現(xiàn)[12-14]。超聲心動(dòng)圖是心臟疾病中應(yīng)用最廣泛的無(wú)創(chuàng)性檢查。在心肌淀粉樣變性早期，M型超聲示左室壁增厚，左心室腔大小正?；蚩s小，左心房增大，偶有心包積液。隨著二維超聲心動(dòng)圖的引入，浸潤(rùn)性心肌病的特征進(jìn)一步被注意到，即雙房增大、瓣膜增厚、心室壁增厚和室間隔增厚。AL-CA病人也可以表現(xiàn)為正常壁厚、保留射血分?jǐn)?shù)的心力衰竭[15-16]。心房淀粉樣蛋白浸潤(rùn)經(jīng)常導(dǎo)致心房收縮功能障礙，即使在竇性心律的情況下，心房血栓患病率也是非常高的，經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖或左房CT可進(jìn)一步明確[17]，為臨床評(píng)估是否需要抗凝治療提供了借鑒意見(jiàn)。利用二維斑點(diǎn)追蹤超聲心動(dòng)圖可以動(dòng)態(tài)分析心肌的應(yīng)變情況，縱向收縮應(yīng)變和應(yīng)變率提供了早期縱向收縮能力損害的證據(jù)，心肌淀粉樣變性中縱向應(yīng)變損傷的相對(duì)“根尖保留”模式表現(xiàn)為特征性的“牛眼征”，具有敏感性和特異性[18-19]，為AL-CA的早期診斷提供了有力證據(jù)。CMR在識(shí)別心肌淀粉樣變方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。延遲釓增強(qiáng)(Lategadolinium enhancement，LGE)和ECV是診斷及評(píng)估預(yù)后的重要指標(biāo)[20]。在對(duì)大量淀粉樣變病人的多模態(tài)成像評(píng)估中，CMR衍生的三尖瓣環(huán)平面收縮偏移(Tricuspid annular plane systolic excursion，TAPSE)和指數(shù)化卒中容積是評(píng)估心臟功能最強(qiáng)的指標(biāo)[21]，對(duì)于無(wú)心室壁增厚、無(wú)法行心內(nèi)膜活檢，但懷疑心臟受累的淀粉樣變性病人，可進(jìn)行CMR檢查協(xié)助診斷。

AL-CA的治療主要是改善心力衰竭及針對(duì)克隆性漿細(xì)胞發(fā)育不良的化療?；熆蓽p少血清游離輕鏈的產(chǎn)生，阻止受累器官的進(jìn)行性損傷[3， 22]。大量證據(jù)表明化療可提高生存率，改善淀粉樣變性的預(yù)后，治療多發(fā)性骨髓瘤的藥物研究方面取得了顯著的進(jìn)展，這些藥物已被用于AL型淀粉樣變性，并已轉(zhuǎn)化為對(duì)淀粉樣變性病人的改進(jìn)治療[11， 23]。自體干細(xì)胞移植(autologous stem cell transplantation，ASCT)可延長(zhǎng)中位生存時(shí)間，但對(duì)病人的基本狀況要求極其嚴(yán)格，只適合低風(fēng)險(xiǎn)的病人[24-25]。淀粉樣變性是心臟移植相對(duì)罕見(jiàn)的指征，臨床上實(shí)際案例較少，但目前相關(guān)研究表明行心臟移植治療AL-CA病人的5年生存率較差[26]。因此，對(duì)于淀粉樣變性病人，早期評(píng)估其靶器官受損情況可用于指導(dǎo)臨床治療方案的制定，從而最大可能改善預(yù)后，延長(zhǎng)生存期。

本研究為回顧性研究，時(shí)間跨度長(zhǎng)，存在病人臨床資料信息不完整及缺失的情況；由于針對(duì)的是AL-CA病人，納入研究病例數(shù)也相對(duì)有限。