冠狀動脈慢性完全閉塞中醫(yī)證型與認知障礙的相關(guān)性研究

楊德爽，張 瑾，姚睿祺，王子涵，陶詩怡，陳 穎，吳佳蕓，黃 力

冠狀動脈慢性完全閉塞(chronic total occlusion， CTO)是冠狀動脈造影心肌梗死溶栓(thrombosis in myocardial infarction，TIMI)血流0級(真性完全閉塞)或者TIMI血流1級(功能性完全閉塞)，且病變時間≥3個月的冠狀動脈病變[1-2]。根據(jù)冠狀動脈CTO的病程和發(fā)病特征，中醫(yī)學(xué)將之歸屬于“久心痛”范疇?！靶恼?，君主之官，神明出焉”“心藏脈，脈舍神”，心“主神明”功能受“主血脈”功能的影響，“主血脈”功能異常，便會影響“神明”，出現(xiàn)失眠、健忘、多夢、焦慮等癥狀?，F(xiàn)代臨床采用補益心氣等補氣安神藥治療阿爾茨海默病變，療效確切，亦證實“心主神明”理論在臨床改善認知方面具有一定指導(dǎo)意義[3]。

輕度認知功能障礙(mild cognitive impairment，MCI)是癡呆的早期狀態(tài)。我國MCI的發(fā)病率約為14.71%[4]，每年有10%～15%的MCI病人進展為癡呆[5]，及早發(fā)現(xiàn)并防治MCI對減緩疾病進展具有重要意義。基于此，本研究調(diào)研患有冠狀動脈CTO病人的中醫(yī)證型，并討論冠狀動脈CTO對認知功能的影響，從中醫(yī)學(xué)角度理解并闡述冠狀動脈CTO導(dǎo)致認知功能障礙，以期為臨床冠狀動脈CTO診療提供一定指導(dǎo)，即在診治冠狀動脈CTO病人時及早對病人進行認知功能測評，及早干預(yù)減緩其向老年癡呆進展，在診療方案上做好規(guī)劃，分階段、多角度、高水平地進行辨證論治。

1 資料與方法

1.1 納入標準 入選2019年6月—2020年1月于中日友好醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合心內(nèi)科及西醫(yī)心內(nèi)科住院，并擇期行冠狀動脈造影的冠狀動脈CTO病人176例，年齡30～90歲，經(jīng)冠狀動脈造影后診斷為冠狀動脈CTO、冠狀動脈狹窄的病人。

1.2 排除標準 年齡<30歲或>90歲；本次入院或既往有腦血管疾病病史者；癡呆及可引起認知損害的其他系統(tǒng)疾病，如進行性核上性麻痹、帕金森病、克雅病、甲狀腺疾病、藥物酒精濫用、重金屬中毒、低血糖、炎癥性腦部疾病等；頭部外傷史；認知檢查前1個月內(nèi)服用影響認知功能的精神藥物或其他藥物；嚴重免疫疾病，嚴重感染及心、肝、肺、腎功能不全；妊娠或哺乳期婦女；不能配合完成測試者。

1.3 剔除標準 不符合研究診斷標準納入標準、排除標準，誤納入病歷；所納入病例中質(zhì)量不佳的病例。

1.4 西醫(yī)診斷標準及分組 冠心病診斷標準參考《冠狀動脈粥樣硬化性心臟病診斷標準2010》(《中國標準出版社》)，行冠狀動脈造影檢查，證實至少有一支冠狀動脈血管直徑減少≥50%；冠狀動脈狹窄為冠狀動脈造影證實至少有一支冠狀動脈血管直徑減少在25%～50%。冠狀動脈CTO診斷標準：心肌梗死溶栓TIMI血流0級(真性完全閉塞)或者TIMI血流1級(功能性完全閉塞)，根據(jù)臨床癥狀和病史判斷病變時間≥3個月[1-2]。按照冠狀動脈造影結(jié)果進行分組，冠狀動脈造影結(jié)果及病史診斷為CTO的94例病人入CTO組；冠狀動脈病變輕癥的82例病人入對照組，為冠狀動脈造影結(jié)果診斷為冠狀動脈狹窄(≥25%，<50%)，或符合冠心病診斷，臨床尚不需要支架介入的冠心病病人(狹窄<75%)。

1.5 中醫(yī)辨證標準 中醫(yī)辨證分型參照《冠心病穩(wěn)定型心絞痛中醫(yī)診療專家共識》[6]及《冠心病不同發(fā)展階段中醫(yī)證型演變規(guī)律研究》[7]，并根據(jù)前期研究基礎(chǔ)，遴選出現(xiàn)次數(shù)較多的中醫(yī)證型，由此制定本試驗的4個中醫(yī)證型，分別為痰濁閉阻證、氣虛血瘀證、氣陰兩虛證和心腎陽虛證，當出現(xiàn)不符合上述證型病人，將之歸屬于接近的證型，如偏痰證均歸于痰濁閉阻證，偏血瘀證均歸屬于氣虛血瘀證中，偏陰虛均歸于氣陰兩虛證中，偏陽虛的均歸于心腎陽虛證。經(jīng)兩位主治醫(yī)師判斷，如證型相同歸屬于該證型，如判斷不同，則請上級醫(yī)師協(xié)助判斷證型，最終由3人統(tǒng)一判斷后判定該病人的中醫(yī)證型。

1.6 認知功能評定 采用蒙特利爾認知評估量表(Montreal Cognitive Assessment Scale，MoCA)北京版評定病人認知功能。25～26分為輕度認知障礙和正常的界值，即≥26分為認知功能正常，<26分為有輕度認知功能受損[7-8]。

1.7 研究方法 入院后第一時間采集病人基本信息與中醫(yī)證候，包括性別、年齡、身高、體重、既往史(高血壓病病史、高脂血癥疾病史、糖尿病病史)、個人史(飲酒史、吸煙史)、入院前他汀類藥物使用情況、中醫(yī)證候，采用MoCA北京版評定病人認知功能，入院第2天空腹采集靜脈血以檢測血清學(xué)指標(冠狀動脈造影前完成)。

1.8 研究指標 觀察兩組年齡、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、性別、高血壓病、高脂血癥、糖尿病、他汀用藥、吸煙、飲酒等臨床資料，測定血清白細胞、淋巴細胞、血小板、血小板淋巴細胞比值(PLR)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、血清胱抑素C(Cys C)、總膽固醇高密度脂蛋白比值、低密度高密度脂蛋白比值、MoCA評分等指標。

2 結(jié) 果

2.1 CTO組與對照組臨床資料比較 CTO組94例，男71例，女23例；年齡(61.90±12.86)歲；BMI(25.50±3.97)kg/m2。對照組82例，男48例，女34例；年齡(60.96±10.82)歲；BMI(25.05±3.69)kg/m2。兩組年齡、BMI比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。CTO組男性比例高于對照組(P<0.05)，既往吸煙比例高于對照組(P<0.001)。以MoCA評分25～26為界，判斷病人是否具有認知功能障礙，CTO組認知功能障礙比例高于對照組(P<0.05)，其他指標比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。詳見表1。

表1 CTO組與對照組臨床資料比較 單位：例

2.2 CTO組與對照組中醫(yī)證型比較 兩組痰濁閉阻證、氣虛血瘀證、氣陰兩虛證與心腎陽虛證各證型人數(shù)分布比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表2。

表2 CTO組與對照組中醫(yī)證型分布情況 單位：例

2.3 認知功能障礙影響因素分析

2.3.1 認知功能障礙單因素Logistic回歸分析 以是否發(fā)生認知障礙為因變量進行相關(guān)指標的單因素Logistic回歸分析，結(jié)果提示：CTO、年齡增大、他汀類用藥、血小板下降、PLR下降是認知功能障礙的危險因素。詳見表3。

表3 認知功能障礙的單因素Logistic回歸分析

2.3.2 認知功能障礙的多因素Logistic回歸分析 將單因素Logistic回歸分析得出的具有統(tǒng)計學(xué)意義的變量(CTO、年齡、他汀用藥、血小板、PLR)作為自變量，病人是否有認知功能障礙為因變量，進行多因素Logistic回歸分析，提示CTO、年齡增大、血小板下降、PLR下降是認知功能障礙發(fā)生的獨立危險因素。詳見表4。

表4 認知功能障礙的多因素Logistic回歸分析

3 討 論

本研究結(jié)果提示，冠狀動脈CTO病人較輕度冠狀動脈病變病人更有可能發(fā)生認知障礙，Logistic回歸分析結(jié)果顯示，既往有他汀類用藥史是認知功能障礙的危險因素，冠狀動脈CTO、年齡增大、PLR及血小板減少是認知功能障礙發(fā)生的獨立危險因素。

心功能正常時腦部血液循環(huán)的壓力平穩(wěn)，腦血流量充足，氧及能量等營養(yǎng)物質(zhì)充足，因此，腦呈現(xiàn)正常的精神、意識和思維活動；反之，腦處于缺血、缺氧狀態(tài)，則可出現(xiàn)不同程度的認知功能障礙。冠狀動脈CTO病人的冠狀動脈病變復(fù)雜，這類病人常常存在心功能下降，腦部供血不穩(wěn)定，進而導(dǎo)致認知功能受損。冠狀動脈CTO病人認知功能下降較輕度病變病人多[8]。一項納入512例60歲以上老年人的研究結(jié)果顯示，MCI病人中各中醫(yī)證型占比分別為腎精虧損證66.92%，瘀血阻絡(luò)證46.27%，痰濁阻竅證42.04%，陰虛陽亢證29.35%，氣血虧虛證26.87%。本研究未設(shè)定腎精虧損證，因此，無法比較腎精虧損證型數(shù)據(jù)，瘀血和痰濁占比情況和既往研究類似，陰虛類占比較少，這提示臨床醫(yī)生接診痰濁或瘀血證型的冠狀動脈CTO病人時，應(yīng)警惕病人出現(xiàn)認知功能障礙，及早對其進行認知功能測評，延緩認知障礙進展。

近年研究發(fā)現(xiàn)，功能正常的血小板增加對老年人修復(fù)神經(jīng)退行性變具有重要作用，血小板可以通過外泌體和微粒的釋放以及在局部部位的受體相互作用達到與腦的通訊功能，促進腦穩(wěn)態(tài)的維持，該機制也可為治療神經(jīng)退行性疾病和正常衰老相關(guān)的認知障礙提供新的方向[9]。PLR對認知功能影響的研究較少，一項國外研究將病人分為輕度癡呆組、輕度認知功能障礙組和健康人組，比較發(fā)現(xiàn)PLR差異無統(tǒng)計學(xué)意義[10]。國內(nèi)有關(guān)PLR的研究大多認為PLR是腫瘤[11]、冠心病[12]、腦梗死溶栓[13]、腎臟損傷[14]等疾病預(yù)后不良的危險因素，目前其作用機制尚不明確，對認知功能的影響不明確。本研究Logistic回歸結(jié)果提示PLR升高是認知功能的保護因素，但本研究樣本量不夠大，還需今后大樣本研究進一步證實，并通過基礎(chǔ)動物實驗和細胞實驗闡述具體機制。

中醫(yī)學(xué)稱冠狀動脈CTO為“久心痛”，泛指心痛久延不愈。《諸病源候論·心痛病諸候》中對其敘述為“久心痛者，是心之支別絡(luò)，為風邪冷熱所乘痛也”“其病發(fā)作有時，經(jīng)久不瘥”。冠狀動脈CTO的病因主要有寒邪內(nèi)侵、情志失調(diào)、飲食不當、勞倦內(nèi)傷或年老體虛、腎氣漸衰等，冠狀動脈CTO病人既往一般存在真心痛病史，且病史至少在3個月以上，不通則痛，標實痼邪如痰濁、熱毒、寒凝、血瘀等在脈中長時間稽留，發(fā)病時出現(xiàn)“不通則痛”，不通則心絡(luò)得不到濡養(yǎng)而出現(xiàn)“不榮則痛”。本研究結(jié)果與既往研究相近，提示當冠心病病人進展到冠狀動脈CTO時，存在以標實為主的病機，同時存在氣虛、陰虛和陽虛。冠狀動脈CTO是冠狀動脈狹窄的復(fù)雜階段，也是西醫(yī)治療的難點，其中難治療的原因之一即是閉塞病變堅硬頑固，再通困難，從中醫(yī)學(xué)角度分析屬于標實為主的病機，這提示臨床上雖然冠狀動脈CTO病人存在一定虛證表現(xiàn)，應(yīng)該給予補益中藥，但對標實的治療更加重要，臨床要辨證標實對癥活血化瘀、祛痰、清熱等治療。

本研究探究冠狀動脈CTO對認知功能的影響，分析冠狀動脈CTO中醫(yī)證型分布特點并補充了對冠狀動脈CTO的認識，從臨床角度驗證“心”對“神明”認知的影響，對臨床中西醫(yī)結(jié)合多學(xué)科協(xié)作預(yù)防干預(yù)有一定意義。但本研究是單中心研究，樣本量少，收集指標有限，且研究人群均為住院病人，未擴展到社區(qū)人群，因此，結(jié)果有一定限制性；本研究使用的MoCA評分北京版的界值為25/26，但實際研究中最佳界值的認定方法不一，且量表對于中國住院病人有一定局限性，本研究所得結(jié)論仍有待進一步分類、分組、多中心、大樣本證實。