溫腎活血方聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦治療缺血性心肌病心力衰竭的療效觀察

薛 秋，袁 佳，彭 杰，宋 菲，劉 凡

近年來，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(CHD)已成為心力衰竭最重要的發(fā)病原因[1]，而缺血性心肌病(ICM)屬于冠心病的一種特殊類型，是指由冠狀動脈粥樣硬化引起長期心肌缺血，導致心肌彌漫性纖維化，產(chǎn)生與原發(fā)性擴張型心肌病類似的臨床綜合征[2]。缺血性心肌病已成為危害國民健康的常見病，且發(fā)病年齡逐漸年輕化[3]。沙庫巴曲纈沙坦(LCZ696)作為新型抗心力衰竭藥物，在國外臨床實驗中成效顯著[4-5]，但目前國內(nèi)尚缺乏相關大型臨床研究，尤其是在左室射血分數(shù)(LVEF)降低的缺血性心肌病病人中缺乏觀察數(shù)據(jù)。溫腎活血方作為中醫(yī)經(jīng)典方劑，在慢性腎病治療中取得了一定效果[6]。本研究在臨床實踐中，結(jié)合從腎論治心力衰竭理念，觀察到以溫腎活血方治療心力衰竭可一定程度改善病人癥狀，現(xiàn)分析聯(lián)用沙庫巴曲纈沙坦及溫腎活血方治療缺血性心肌病心力衰竭的臨床療效、臨床癥狀及相關指標的改善情況。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 入選2017年12月—2019年5月在重慶市第一人民醫(yī)院(重慶市中醫(yī)院)心內(nèi)科門診及住院的缺血性心肌病心力衰竭病人90例，病程1～9年。根據(jù)隨機數(shù)字表法分為對照組與治療A組、治療B組。本方案獲得本院醫(yī)學倫理委員會批準(編號2017-06-24)，病人知情并自愿簽署知情同意書。治療A組30例，男19例，女11例；年齡50～80(69.30±8.17)歲。治療B組30例，男17例，女13例；年齡54～80(69.93±7.68)歲。對照組30例，男18例，女12例；年齡42～80(69.33±9.01)歲。對照組、治療A組、治療B組在年齡、性別等方面比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.2 診斷標準 缺血性心肌病診斷依據(jù)1972年Burch標準：心力衰竭癥狀，左心室擴大[左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)女性>50 mm，男性>55 mm]，且左室功能障礙(LVEF≤40%)，可解釋的相應冠狀動脈狹窄(至少1支主要冠狀動脈管腔內(nèi)徑狹窄≥70%)；除外風濕性心臟病、瓣膜性心臟病、擴張型心肌病等引起的心力衰竭。心功能分級評定參照美國紐約心臟病協(xié)會(NYHA)標準。中醫(yī)診斷標準和疾病證型根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導原則》確定[7]，中醫(yī)辨證為陽虛血瘀型。

1.3 納入標準 ①年齡40～80歲，性別不限，意識清楚，吞咽功能正常；②符合缺血性心肌病診斷標準，NYHA心功能分級Ⅱ～Ⅲ級，N末端-腦鈉肽前體(NT-proBNP)>800 pg/mL，中醫(yī)辨證屬陽虛血瘀型；③平均血壓在110/60 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)以上；④冠心病心臟康復的危險分層為中低危；⑤停服其他中藥1周以上；⑥簽署進入本研究的知情同意書。

1.4 排除標準 ①急性感染、風濕性免疫性疾病、惡性腫瘤病人，合并有肝、腎及內(nèi)分泌系統(tǒng)、造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾?。虎谌焉锘虿溉槠趮D女，過敏體質(zhì)及對多種藥物過敏者；③有精神異常及不愿合作者；④有嚴重的心臟疾患如心源性休克、嚴重室性心律失常、完全性房室傳導阻滯、梗阻型心肌病、未修補的瓣膜病、縮窄性心包炎、心包填塞、肺栓塞以及未能控制的高血壓等病人；⑤近1個月內(nèi)參加其他臨床試驗者。

1.5 方法 3組基礎治療相同，均給予吸氧、利尿、抗血小板聚集、調(diào)脂穩(wěn)斑、β受體阻滯劑、硝酸酯類等常規(guī)西藥治療[8]。治療A組在此基礎上加用沙庫巴曲纈沙坦鈉片(100 mg×14片，北京諾華制藥)100 mg，每日兩次口服。治療B組在治療A組基礎上加用自擬溫腎活血方湯劑，藥材由重慶市中醫(yī)院中藥房提供并熬制，組方：附子9 g，肉桂6 g，生地30 g，黃芪30 g，當歸10 g，三七粉3 g，茯苓15 g，澤瀉12 g，陳皮9 g，炙甘草6 g。每日1劑，水煎600 mL，分3次溫服。3組均以8周為1個療程。

1.6 療效評價標準

1.6.1 中醫(yī)證候療效[7]顯效：主癥、次癥基本或完全消失，治療后證候積分為0或減少≥70%；有效：治療后證候積分減少≥30%；無效：治療后證候積分減少不足30%；加重：治療后積分超過治療前積分。

1.6.2 NYHA分級評價 顯效：心力衰竭基本控制或心功能提高2級以上；有效：心功能提高1級，但不及Ⅱ級者；無效：心功能提高不足1級者；惡化：心功能惡化1級或1級以上。

1.6.3 6 min步行試驗距離[9]顯效：步行距離大于550 m；有效：步行距離增加1個級別；無效：步行距離未見改變；惡化：步行距離較治療前減少。

1.6.4 NT-proBNP水平測定 NT-proBNP采用酶聯(lián)免疫吸附法測定。比較3組治療前后的NT-proBNP水平。

1.6.5 心功能測定 采用普通二維超聲法測定LVEDD、LVEF，其中以辛普森法測定LVEF，采用同一臺飛利浦彩超機(HD11XE)由同一名醫(yī)生測定。

2 結(jié) 果

2.1 中醫(yī)證候療效比較 與對照組相比，治療A組、治療B組效果更佳，且3組間比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)；治療A組療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(Z=-2.036，P=0.042)，治療B組療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(Z=-4.006，P<0.001)。治療B組療效優(yōu)于治療A組，差異有統(tǒng)計學意義(Z=-1.993，P=0.046)。詳見表1。

表1 3組中醫(yī)證候療效比較

2.2 NYHA心功能分級比較 與對照組相比，治療A組及治療B組 NYHA分級提高更佳，3組間比較差異有統(tǒng)計學意義(P=0.029)，治療A組優(yōu)于對照組(Z=-1.865，P=0.026)，治療B組優(yōu)于對照組(Z=-2.337，P=0.019)。治療A組與治療B組療效比較差異無統(tǒng)計學意義(Z=-0.065，P=0.948)。詳見表2。

表2 3組NYHA心功能分級評價比較

2.3 6 min步行試驗距離比較 治療后，與對照組相比，治療A組及治療B組6 min步行試驗距離更優(yōu)，3組比較差異有統(tǒng)計學意義(P=0.003)，但治療A組與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義(Z=-1.216，P=0.224)。治療B組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(Z=-3.378，P<0.001)；治療B組優(yōu)于治療A組(Z=-2.243，P=0.025)。詳見表3。

表3 治療后3組6 min步行試驗距離效果比較

2.4 NT-proBNP水平比較 3組NT-proBNP水平基本呈正態(tài)分布、方差齊，方差分析結(jié)果顯示，3組治療前NT-proBNP基線水平比較差異無統(tǒng)計學意義(F=0.773，P=0.465)，組間兩兩比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，3組NT-proBNP水平均較治療前下降，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.001)；治療后3組間NT-proBNP水平比較差異有統(tǒng)計學意義(F=21.364，P<0.001)，治療A組、治療B組與對照組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)，治療A組與治療B組比較差異無統(tǒng)計學意義(P=0.489)。詳見表4。

表4 3組治療前后NT-proBNP水平比較(±s) 單位：pg/mL

2.5 3組治療前后LVEF水平比較 3組LVEF呈正態(tài)分布、方差齊，方差分析提示3組治療前LVEF比較差異無統(tǒng)計學意義(F=0.521，P=0.596)，組間兩兩比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后各組LVEF均有上升，治療前后各組自身LVEF對比差異均有統(tǒng)計學意義。治療后3組間LVEF水平比較差異有統(tǒng)計學意義(F=7.098，P<0.001)，組間比較治療A組、治療B組 LVEF水平與對照組比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.001)，治療A組與治療B組比較差異無統(tǒng)計學意義(P=0.800)。詳見表5。

表5 3組治療前后LVEF水平比較 (±s) 單位：%

2.6 3組治療前后LVEDD水平比較 治療前3組LVEDD呈正態(tài)分布、方差齊，方差分析提示3組治療前LVEDD比較差異無統(tǒng)計學意義(F=1.764，P=0.177)，組間兩兩比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，組內(nèi)比較采用配對t檢驗，各組治療后LVEDD均有所下降。治療后3組間LVEDD水平比較差異有統(tǒng)計學意義(F=7.080，P<0.001)，治療A組LVEDD水平與對照組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)，治療A組與治療B組比較差異無統(tǒng)計學意義(P=0.119)。詳見表6。

表6 3組治療前后LVEDD水平比較(±s) 單位：mm

3 討 論

心力衰竭是各種心臟疾病的嚴重表現(xiàn)或晚期階段，隨著我國人口老齡化逐漸加劇，心力衰竭發(fā)病率及住院率、病死率逐年上升[10]，而缺血性心肌病更是導致心力衰竭的主要原因之一[11-12]。隨著疾病的演變，心力衰竭病人病情逐漸復雜化，頑固性心力衰竭病人逐漸增多，無論是初始抗心力衰竭的強心、利尿、擴血管治療，還是后期基于心力衰竭神經(jīng)內(nèi)分泌特點而制定的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑的抗心力衰竭三大基石治療，在近年來的臨床應用中仍存在一定局限性。

目前研究發(fā)現(xiàn)，利鈉肽具有促進尿鈉排泄、舒張血管、拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)等作用，同時也可以降低交感活性，因此，增加利鈉肽水平成為心力衰竭治療的新方向。血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(ARNI)選擇由ARB和腦啡肽酶抑制劑構(gòu)成新型復合物沙庫巴曲纈沙坦，阻斷血管緊張素Ⅱ的1型受體，同時抑制腦啡肽酶活性，多靶點抑制心力衰竭病人神經(jīng)內(nèi)分泌途徑。國外多項研究發(fā)現(xiàn)，沙庫巴曲纈沙坦具有改善心力衰竭病人癥狀，降低NT-proBNP水平，降低心力衰竭病人死亡率作用[5，13]。目前歐美心力衰竭指南均對沙庫巴曲纈沙坦做出Ⅰ類推薦[4]。本研究選取缺血性心肌病心力衰竭病人為研究人群，以中醫(yī)證候積分、NYHA分級評價、6 min步行試驗距離對病人機體狀態(tài)、情緒及心功能、生活質(zhì)量進行評價，以NT-proBNP、LVEF、LVEDD作為心力衰竭指標量化評價，發(fā)現(xiàn)在常規(guī)冠心病二級預防及抗心力衰竭治療基礎上，加用治療劑量沙庫巴曲纈沙坦，可在明顯改善病人心力衰竭指標，如NT-proBNP、LVEF、LVEDD的同時，進一步改善臨床癥狀，包括增加活動耐量、提高NYHA心功能分級水平，甚至對改善中醫(yī)證候積分也得到陽性結(jié)果，可能是因為部分中醫(yī)證候癥狀，如腹脹、乏力、惡心、納差等為心力衰竭病人常見臨床癥狀，在改善心力衰竭臨床癥狀的同時，中醫(yī)證候也有所改善。但相對于常規(guī)抗心力衰竭治療，本試驗中加用沙庫巴曲纈沙坦在提高6 min步行距離方面并未得到明顯陽性結(jié)果，可能與療程過短、部分病人檢查過程中配合度欠佳、部分高齡病人害怕過快行走有關。

中醫(yī)學認為，心與腎連，腎水足而后心火融，腎水不足，必至心火上炎，而心與腎百病蜂起矣。正如《傅青主女科》載有“心無腎之水則火熾，心必得腎水以滋潤”。此外，心腎之間還存在精血互生，心主血，腎藏精，腎精虧虛可致心血不足。可見，心病從腎論治理論可行。心力衰竭病機復雜且多變，中醫(yī)學古籍中類似于心力衰竭癥狀的病名有“心痹”“心咳”“心水”“心脹”“喘證”“水腫”等，如《素問·五臟生成篇第十》著：“赤，脈之至也，喘而堅，診曰：有積氣在中，時害于食，名曰心痹；得之外疾，思慮而心虛，故邪從之?！薄鹅`樞·脹論第三十五》：“心脹者，煩心短氣，臥不安?！薄督饏T要略·水氣病脈證并治第十四》曰：“心水者，其身重而少氣，不得臥，煩而躁，其人陰腫”。均與心力衰竭癥狀十分相似?，F(xiàn)代中醫(yī)對心力衰竭病因病機的認識已基本趨于一致，即為本虛標實之證，本虛為氣虛、陽虛、陰虛，標實為血瘀、水停、痰飲。標本俱病，虛實夾雜，是心力衰竭的病理特點。常用方劑有真武湯、炙甘草湯、補陽還五湯等。缺血性心肌病心力衰竭病人大多處于瘀血停滯及本虛狀態(tài)，且病久及腎，腎陽不能溫煦心陽，水氣上凌心肺，則發(fā)胸悶氣喘，水濕內(nèi)停。因此，心陽虧虛，陽虛血瘀停聚為缺血性心肌病心力衰竭病人的重要病機，治宜“溫陽利水，益氣活血”。本研究應用的溫腎活血方由附子、肉桂、生地、黃芪、當歸、三七、茯苓、澤瀉、陳皮、炙甘草組成，方中附子味辛性熱為君藥，能溫心腎之陽。肉桂溫腎與附子相須為用，并能引火歸元[14-15]。生地能“涼血生血，補腎水真陰”。附子配伍生地，取“善補陽者，必于陰中求陽，則陽得陰助而化生無窮”之意[16]。黃芪大補元氣，附子與黃芪配伍，能增強附子補陽的功效。當歸、三七活血化瘀，茯苓、澤瀉瀉腎中水濁，另加入陳皮以顧護胃氣。諸藥配伍，共奏溫腎活血之功。本研究在常規(guī)抗心力衰竭治療及加用沙庫巴曲纈沙坦治療基礎上，再加用溫腎活血方治療8周，雖對NT-proBNP、LVEF、LVEDD等心力衰竭量化指標無進一步改善，但可增加6 min步行距離，改善中醫(yī)證候，提高了病人生存質(zhì)量。

對缺血性心肌病心力衰竭病人治療加用沙庫巴曲纈沙坦可改善中醫(yī)證候，提高NYHA分級，降低NT-proBNP，升高LVEF，縮小LVEDD，在沙庫巴曲纈沙坦基礎上加用溫腎活血方后可改善病人6 min步行距離，進一步改善中醫(yī)證候，提高病人生存質(zhì)量。