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Cell | 三維基因組比較分析揭示人類大腦進(jìn)化的調(diào)控機(jī)制

人類大腦在演化的過程中形成了諸多獨(dú)特的表型，如巨大的腦容量、語言區(qū)的產(chǎn)生以及胚胎發(fā)育階段出現(xiàn)OSVZ和SP層的擴(kuò)張等，這些特異的腦結(jié)構(gòu)和發(fā)育模式是人類高級(jí)認(rèn)知能力產(chǎn)生的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。1975年King和Wilson提出“基因表達(dá)調(diào)控假說”來解釋人類及其近親黑猩猩間的表型差異。在胚胎發(fā)育過程中染色質(zhì)的三維構(gòu)象對(duì)基因的表達(dá)調(diào)控發(fā)揮重要作用。因此，探索三維基因組水平的改變對(duì)理解人類特異表型產(chǎn)生的遺傳機(jī)制至關(guān)重要。中國(guó)科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所宿兵團(tuán)隊(duì)及其合作者在近期的研究中構(gòu)建了迄今為止最高分辨率的獼猴胎腦三維基因組圖譜(2021年1月27日在線發(fā)表，doi: 10.1016/j.cell.2021.01.001)。通過跨物種多組學(xué)分析，研究者鑒定出在進(jìn)化過程中人類特異的三維基因組結(jié)構(gòu)改變。重要的是，該研究通過數(shù)據(jù)分析和功能實(shí)驗(yàn)表明這些人類特異的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)改變對(duì)人類胚胎發(fā)育階段SP層神經(jīng)元的發(fā)育模式發(fā)揮重要作用。這項(xiàng)研究首次從三維基因組層面通過跨物種比較揭示發(fā)育過程中人類大腦特異性表型潛在的遺傳調(diào)控機(jī)制，為研究人類大腦進(jìn)化發(fā)育生物學(xué)問題提供了嶄新的思路和方法?！鐾扑]人：施鵬

Science | 新技術(shù)助力解析腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制

惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展是非常復(fù)雜的過程。早期腫瘤可能源于少量細(xì)胞，隨后這些細(xì)胞惡性增殖并逐漸成為一群腫瘤細(xì)胞，同時(shí)會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)移和進(jìn)一步的惡性增殖，由此導(dǎo)致重要器官功能的喪失是人類個(gè)體死亡的原因。如何在單細(xì)胞水平解析腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移機(jī)制，將為腫瘤的治療和藥物的研發(fā)提供新的線索。然而，因?yàn)槟[瘤遺傳的復(fù)雜性，利用經(jīng)典的研究方法無法很好地回答該問題?；蚓庉嫾夹g(shù)作為本世紀(jì)最強(qiáng)大的生物技術(shù)之一，其在人類疾病治療、藥物研發(fā)、生物育種等方面扮演著重要角色。隨著基因編輯技術(shù)和單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)的快速發(fā)展，可以實(shí)現(xiàn)對(duì)單個(gè)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行獨(dú)特的“標(biāo)簽”，利用這些“標(biāo)簽”可以示蹤腫瘤細(xì)胞以及其子代細(xì)胞在體內(nèi)或體外的動(dòng)態(tài)變化過程。美國(guó)麻省理工學(xué)院 Jonathan S. Weissman團(tuán)隊(duì)利用該方法解析了腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的分子機(jī)理(2021年1月21日在線發(fā)表，doi: 10.1126/science.abc1944)。他們利用遺傳改造的人肺腺癌細(xì)胞系(A549)移植到免疫缺陷的小鼠，然后收集轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞，利用單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)分析了不同細(xì)胞轉(zhuǎn)移的速率和轉(zhuǎn)移后細(xì)胞的來源。同時(shí)，對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行挖掘，發(fā)現(xiàn)了影響腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的基因譜和關(guān)鍵基因。該研究部分闡明了腫瘤轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制?！鐾扑]人：谷峰

Nature | 肺魚基因組的解析揭示了脊椎動(dòng)物由水生向陸生生活進(jìn)化的機(jī)制

肉鰭魚類(Sarcopterygii)肇始于泥盆紀(jì)，是包括人類在內(nèi)的所有陸生四足脊椎動(dòng)物的祖先。肺魚是現(xiàn)存不多的一種肉鰭魚類，擁有超大的基因組。近日，德國(guó)維爾茨堡大學(xué)Manfred Schartl教授及其合作者對(duì)澳大利亞肺魚()的基因組進(jìn)行了三代測(cè)序和組裝，分析結(jié)果為理解脊椎動(dòng)物從水生到陸生的演變以及巨型基因組的進(jìn)化和形成提供了非常有意義的線索(2021年1月18日在線發(fā)表，doi：10.1038/s41586-021-03198-8)。肺魚基因組約為人類的14倍，該研究發(fā)現(xiàn)它擁有巨大的基因間區(qū)和含有高度重復(fù)序列的內(nèi)含子。肺魚基因組在組成上相較于輻鰭魚綱來說，與四足動(dòng)物更像。進(jìn)一步的分析證實(shí)了肺魚作為四足動(dòng)物的近親，在基因?qū)用嬉呀?jīng)體現(xiàn)出對(duì)陸地生活的預(yù)適應(yīng)性(Preadap-tations)，其中包括四足動(dòng)物肢體發(fā)育相關(guān)模式基因如和在其葉狀鰭表達(dá)，與空氣呼吸相關(guān)基因的進(jìn)化和復(fù)制速率的增加，以及感應(yīng)空氣中氣味的受體基因家族擴(kuò)大。這些結(jié)果大大加深了人們從遺傳角度對(duì)脊椎動(dòng)物進(jìn)化過程中由海洋到陸地這一重大轉(zhuǎn)變的理解?！鐾扑]人：趙要風(fēng)

Cell Stem Cell | 組蛋白巴豆?；龠M(jìn)人類胚胎干細(xì)胞中內(nèi)胚層命運(yùn)決定

細(xì)胞代謝不僅為細(xì)胞生長(zhǎng)提供能量和物質(zhì)，其中間產(chǎn)物亦可以修飾染色質(zhì)，進(jìn)而以表觀遺傳信息的方式調(diào)控基因表達(dá)。組蛋白巴豆?；?011年由質(zhì)譜學(xué)驅(qū)動(dòng)發(fā)現(xiàn)的一種非乙酰化?；揎?。巴豆酰輔酶A是組蛋白巴豆?；墓w，可以由脂肪酸和氨基酸等代謝等產(chǎn)生。組蛋白巴豆?；诨蚪M范圍內(nèi)的分布和乙?；粯悠毡?，然而其生理功能仍不明晰。美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院環(huán)境健康科學(xué)研究所李小玲團(tuán)隊(duì)近期研究發(fā)現(xiàn)，無論在人類胚胎干細(xì)胞的體外分化過程中還是在小鼠胚胎中，巴豆酰輔酶A合成酶特異性在內(nèi)胚層細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)，從而提升組蛋白巴豆酰化修飾在內(nèi)胚層基因上的豐度，最終促進(jìn)內(nèi)胚層分化(2021年1月14日在線發(fā)表，doi: 10.1016/j.stem.2020.12.009)。更重要的是，研究還發(fā)現(xiàn)巴豆酰輔酶A合成酶的敲除可引起中內(nèi)胚層分化缺陷，而巴豆酸的添加則可提升胚胎干細(xì)胞分化成內(nèi)胚層細(xì)胞的比例。表觀遺傳景觀是細(xì)胞代謝狀態(tài)的反應(yīng)，胚胎干細(xì)胞和外胚層糖酵解活躍，代謝產(chǎn)生的乙酰輔酶A可促進(jìn)干細(xì)胞多能性基因的表達(dá)，而中內(nèi)胚層轉(zhuǎn)而依賴氧化磷酸化。本研究不僅說明了代謝轉(zhuǎn)化介導(dǎo)的表觀景觀改變對(duì)細(xì)胞命運(yùn)決定的重要性，也將有助于推動(dòng)干細(xì)胞療法在有關(guān)中內(nèi)胚層來源器官的相關(guān)疾病中的應(yīng)用。■推薦人：李海濤

Nucleic Acids Res | 豬肉性狀調(diào)控新發(fā)現(xiàn)

中國(guó)作為世界上最大的豬肉消費(fèi)國(guó)，人們對(duì)豬肉品質(zhì)的追求日益增加。而解析豬肉性狀的調(diào)控機(jī)制是品種改良以及滿足國(guó)內(nèi)市場(chǎng)對(duì)優(yōu)質(zhì)豬肉需求的關(guān)鍵。中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院(深圳)農(nóng)業(yè)基因組研究所唐中林研究員團(tuán)隊(duì)通過繪制瘦肉型長(zhǎng)白豬從胚胎到成年27個(gè)生長(zhǎng)發(fā)育時(shí)間點(diǎn)骨骼肌的全基因組甲基化與轉(zhuǎn)錄組圖譜并通過整合分析，揭示了DNA甲基化在骨骼肌生長(zhǎng)發(fā)育過程中的重要調(diào)控機(jī)制(2021年1月12日在線發(fā)表，doi：10.1093/nar/gkaa1203/6090302)。該研究發(fā)現(xiàn)骨骼肌全基因組甲基化水平隨著生長(zhǎng)發(fā)育逐漸降低的過程與DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶DNMT1緊密相關(guān)，所發(fā)現(xiàn)的4萬個(gè)與發(fā)育相關(guān)的甲基化差異位點(diǎn)能夠通過影響轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合調(diào)控骨骼肌的生長(zhǎng)發(fā)育。同時(shí)，該研究還發(fā)現(xiàn)了豬肉性質(zhì)改良新的候選基因，該基因的表達(dá)受到轉(zhuǎn)錄因子SP1甲基化水平的調(diào)控，進(jìn)而影響骨骼肌的生長(zhǎng)發(fā)育。總之，該研究擴(kuò)展了基因甲基化影響骨骼肌生長(zhǎng)發(fā)育的理論機(jī)制，為豬肉性狀的改良提供了思路與方向，并對(duì)人類肌肉相關(guān)疾病研究提供了極為重要的信息?！鐾扑]人：趙要風(fēng)

Nature | 連續(xù)性的Erk活性波調(diào)控成骨細(xì)胞的再生

組織器官的再生需要多個(gè)信號(hào)途徑的參與，而大尺度部位的再生往往還需要整個(gè)組織水平上多細(xì)胞的協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)來完成。生化途徑中的反饋調(diào)節(jié)機(jī)制可以長(zhǎng)距離的傳輸信號(hào)，但其是否在大尺度組織再生過程中發(fā)揮作用尚不清楚。近日，美國(guó)杜克大學(xué)Stefano Di Talia和Kenneth D. Poss團(tuán)隊(duì)在研究斑馬魚魚鱗成骨細(xì)胞再生的過程中發(fā)現(xiàn)了Erk活性波的節(jié)律性調(diào)控機(jī)制(2021年1月6日在線發(fā)表，doi: 10.1038/s41586-020-03085-8)。研究人員通過構(gòu)建成骨細(xì)胞特異的Erk信號(hào)轉(zhuǎn)基因報(bào)告品系，實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)了魚鱗再生過程中的Erk活性變化。發(fā)現(xiàn)Erk活性行波以同心圓的形式從中心源擴(kuò)張傳播，從而誘導(dǎo)組織呈環(huán)狀生長(zhǎng)。整個(gè)Erk的活性行波需要兩天時(shí)間穿過整個(gè)鱗片，并且活性行波產(chǎn)生的頻率決定鱗片再生的速率。研究人員還進(jìn)一步指出Erk波是以觸發(fā)的形式傳播，改變Erk活性波的傳播可以影響魚鱗的再生過程，表明這種波形傳播對(duì)魚鱗的再生是關(guān)鍵的。該研究報(bào)導(dǎo)了一種通過波形的方式在細(xì)胞間傳遞，并指導(dǎo)組織再生過程的調(diào)控策略，對(duì)研究大尺度組織器官的再生具有重要參考價(jià)值。■推薦人：趙呈天

Nature Communications | 貝達(dá)喹啉重編程中心代謝揭示結(jié)核分枝桿菌糖酵解脆弱性

靶向ATP合成酶的貝達(dá)喹啉(bedaquiline, BDQ)成為數(shù)十年來首個(gè)用于治療耐藥結(jié)核的具有新機(jī)制藥物引起了人們針對(duì)病原菌能量代謝開發(fā)新藥的極大興趣。然而，BDQ的具體殺菌機(jī)理仍有很多謎團(tuán)，尚不清楚BDQ是如何觸發(fā)結(jié)核分枝桿菌(, Mtb)死亡的。美國(guó)阿拉巴馬大學(xué)Adrie J. C. Steyn團(tuán)隊(duì)利用13C同位素分析后發(fā)現(xiàn)BDQ處理的Mtb改變了中心碳代謝方向，從而誘導(dǎo)形成了對(duì)糖酵解和糖異生基因破壞敏感的代謝脆弱狀態(tài)(2020年11月30日在線發(fā)表，doi: 10.1038/ s41467-020-19959-4)。代謝流分析表明，BDQ處理的Mtb依賴于糖酵解產(chǎn)生ATP，通過乙醛酸分流增大通量來運(yùn)行一個(gè)三羧酸循環(huán)支路，并且需要回補(bǔ)節(jié)點(diǎn)的酶和檸檬酸甲酯循環(huán)的酶。在BDQ靶向抑制氧化磷酸化的同時(shí)，通過對(duì)負(fù)責(zé)糖酵解的基因破壞來抑制底物水平的磷酸化，可快速殺滅Mtb。這一發(fā)現(xiàn)揭示了BDQ誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的具體代謝機(jī)制，并為針對(duì)氧化磷酸化和糖酵解開發(fā)新聯(lián)合療法提供了理論基礎(chǔ)。■推薦人：張?zhí)煊?/p>