維持性血液透析病人IL-37等炎性因子的表達

[摘要] 目的 觀察血清白細胞介素37（IL-37）、白細胞介素2（IL-2）等炎性因子在尿毒癥透析病人中的表達情況。

方法 選擇青島市中心醫(yī)院血液凈化中心的維持性血液透析（MHD）病人63例，在血液凈化治療開始前于病人內(nèi)瘺靜脈端穿刺針處采血，測定MHD病人血清IL-37、IL-2、β2-微球蛋白（β2-MG）、超敏-C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）等水平;同時測定20例健康志愿者的血清IL-37、IL-2水平作為對照。

結(jié)果 MHD病人血清IL-37、IL-2水平均較對照組明顯升高，差異有統(tǒng)計學意義（t=13.732、2.533，P<0.05）。MHD病人血清IL-37水平與IL-2水平呈正相關(guān)（r=0.59，P<0.05），而對照組血清IL-37水平與IL-2水平無明顯相關(guān)性（P>0.05）。MHD病人血清β2-MG、hs-CRP水平高于正常參考值范圍。

結(jié)論 MHD病人體內(nèi)存在微炎癥狀態(tài);IL-37和IL-2參與了MHD病人微炎癥狀態(tài)的發(fā)生、發(fā)展。

[關(guān)鍵詞] 腎透析;尿毒癥;白細胞介素37;白細胞介素2;炎癥

[中圖分類號] R459.5;R692.5

[文獻標志碼] A

[文章編號] 2096-5532（2021）03-0442-03

doi：10.11712/jms.2096-5532.2021.57.039

[開放科學（資源服務(wù)）標識碼（OSID）]

[網(wǎng)絡(luò)出版] https：//kns.cnki.net/kcms/detail/37.1517.R.20200903.0932.004.html;2020-09-03 16：15：03

EXPRESSION OF IL-37， IL-2， β2-MG， AND HS-CRP IN PATIENTS WITH MAINTENANCE HEMODIALYSIS

HE Xiaoyan， HUANG Junyan， AN Qian， PAN Peiqiang， XIE Xiurong， JI Wenxuan

（Department of Nephrology， The Second Clinical Hospital of Qingdao University， Qingdao 266042， China）

[ABSTRACT]Objective To observe the expression of interleukin-37 （IL-37）， interleukin-2 （IL-2）， β2-microglobulin （β2-MG）， and high-sensitivity C-reactive protein （hs-CRP） in maintenance hemodialysis （MHD） patients.

Methods Sixty-three MHD patients undergoing blood purification treatment in Qingdao Central Hospital were selected. Blood samples were collected at the puncture point of the venous end of the internal fistula before blood purification treatment. Serum levels of IL-37， IL-2， β2-MG， and hs-CRP were measured， and at the same time， the levels of IL-37 and IL-2 were measured for 20 healthy volunteers as controls.

Results The levels of IL-37 and IL-2 in the serum of MHD patients were significantly higher than those in the control group （t=13.732， 2.533;Plt;0.05）. There was a positive correlation between serum levels of IL-37 and IL-2 in MHD patients （r=0.59，Plt;0.05）， but no such correlation was observed in the control group （Pgt;0.05）. The levels of β2-MG and hs-CRP in MHD patients were significantly higher than the normal reference range.

Conclusion Microinflammatory state is common in MHD patients. IL-37 and IL-2 are involved in the development and progression of microinflammatory state in MHD patients.

[KEY WORDS]renal dialysis; uremia; interleukin-37; interleukin-2; inflammation

炎癥是機體防御感染、組織修復、適應(yīng)應(yīng)激和調(diào)節(jié)體內(nèi)平衡狀態(tài)的一種保護性生理機制，但在終末期腎臟病病人中，炎癥成為難以控制的、持續(xù)存在的微炎癥過程[1]。維持性血液透析（MHD）病人體內(nèi)的多種內(nèi)源性毒素刺激和血液凈化治療過程中受到的外源性因素刺激，促使機體產(chǎn)生和釋放大量炎癥遞質(zhì)，逐漸形成慢性炎癥，損傷病人的血管內(nèi)皮細胞，從而導致營養(yǎng)不良、免疫及代謝紊亂、血管鈣化

的發(fā)生[2]，這個過程與免疫功能障礙有關(guān)。持續(xù)微炎

癥狀態(tài)也會引發(fā)腸道菌群失調(diào)、貧血、感染等多種并發(fā)癥，與病人的不良預(yù)后有緊密關(guān)系[3]。白細胞介素37（IL-37）在炎癥發(fā)生時激活呈高表達狀態(tài)，發(fā)揮抑制炎癥的作用[4]。白細胞介素2（IL-2）則通過穩(wěn)定調(diào)節(jié)性T細胞（Tregs）和效應(yīng)性T細胞（Teffs）的比例[5]，參與維持免疫平衡狀態(tài)。目前，IL-37在MHD病人中的表達情況尚未見報道。本研究旨在觀察MHD病人炎性遞質(zhì)IL-37、IL-2的表達情況，了解其與MHD病人微炎癥狀態(tài)的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年5—8月在青島市中心醫(yī)院血液凈化中心行規(guī)律血液凈化治療的63例MHD病人作為病人組。MHD采用威高（WEGO）DBB-27C、費森尤斯4008B或4008S透析機，透析器為HF15聚砜膜透析器。排除標準：血糖、血壓不穩(wěn)定者;患有肝膽疾病、哮喘、惡性腫瘤，或合并感染、心力衰竭、血液系統(tǒng)等疾病者。同時選取于青島市中心醫(yī)院行健康查體的20例健康志愿者作為對照組。所有研究對象均知曉本研究目的及研究過程。病人組63例，男性37例，女性26例;平均年齡（60.22±12.66）歲;原發(fā)病分別為慢性腎小球腎炎13例，糖尿病腎病25例，高血壓腎病17例，多囊腎4例，未知原因4例。對照組20例，男性11例，女性9例;平均年齡（57.46±18.95）歲。兩組年齡、性別比較差異無顯著性（P>0.05）。

1.2 研究方法

MHD病人行血液凈化治療前，于病人動靜脈內(nèi)瘺靜脈端采血3 mL，由我院中心實驗室采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清IL-37、IL-2水平，試劑盒購自武漢優(yōu)爾生生物技術(shù)公司。同時采集20例健康志愿者的血標本，檢測血清IL-37、IL-2水平，方法同上。MHD病人血清β2-微球蛋白（β2-MG）、超敏-C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平由我院檢驗科檢測。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 17.0軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。所得計量資料結(jié)果以±s表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，相關(guān)性分析采用Pearson法。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)" 果

2.1 MHD病人血清β2-MG、hs-CRP水平

本文MHD病人血清β2-MG水平為（26.04±4.53）mg/L，明顯高于正常值范圍（0.8～2.4 mg/L）;血清hs-CRP水平為（9.09±6.33）mg/L，也較正常參考值范圍（0～8 mg/L）升高。

2.2 兩組血清IL-37、IL-2水平比較

病人組血清IL-37、IL-2水平均較對照組升高，差異具有統(tǒng)計學意義（t=13.732、2.533，P<0.05），提示MHD病人體內(nèi)存在微炎癥狀態(tài)。見表1。

2.3 兩組血清IL-37、IL-2水平相關(guān)性

Pearson相關(guān)性分析顯示，MHD病人血清IL-37與IL-2水平呈正相關(guān)（r=0.59，P<0.05），而對照組血清IL-37與IL-2水平則無顯著相關(guān)性（P>0.05）。見圖1。

3 討" 論

微炎癥狀態(tài)是機體炎性因子水平持續(xù)性輕度增高的狀態(tài)。尿毒癥病人由于腎功能減退，清除各種細胞因子及毒素的能力低下，氧化蛋白產(chǎn)物、糖基化產(chǎn)物（AGEs）等毒素蓄積，導致機體釋放大量炎性遞質(zhì)，炎性遞質(zhì)長期存在形成慢性炎癥[6]。此外，透析通路及透析膜的刺激、透析液內(nèi)毒素污染、營養(yǎng)不良等多因素共同作用也導致尿毒癥病人的微炎癥狀態(tài)[7]。C反應(yīng)蛋白（CRP）長期低水平增高反映機體存在微炎癥狀態(tài)。CRP水平與動脈粥樣硬化、營養(yǎng)不良存在密切聯(lián)系。CRP可激活補體系統(tǒng)，促進多種細胞因子分泌，參與體內(nèi)的炎癥反應(yīng)。hs-CRP可更早更靈敏地反映慢性腎臟?。–KD）病人存在的微炎癥狀態(tài)。hs-CRP水平可用于預(yù)測病人感染、營養(yǎng)不良、心血管事件的發(fā)生等。β2-MG屬于人類淋巴細胞抗原（HLA）家族，分子量為11 800，正常人血清β2-MG濃度為0.5～2.0 mg/L。腎衰竭時，β2-MG排泄障礙，可沉積在病人骨關(guān)節(jié)、內(nèi)臟形成淀粉樣變，引起器官損害，在評價腎功能及病情方面較敏感。尿毒癥病人β2-MG水平的升高與動脈粥樣硬化的發(fā)生密切相關(guān)。本文研究結(jié)果顯示，MHD病人血清hs-CRP水平明顯高于正常參考值范圍，證實MHD病人存在微炎癥狀態(tài)。

IL-37分子量為24 000，被認為是抗炎因子。在健康人群中IL-37水平很低（<100 ng/L），在急性冠狀動脈綜合征、銀屑病、肝炎及肝硬化、類風濕性關(guān)節(jié)炎、腫瘤等病人中，IL-37水平上調(diào)[8]。內(nèi)源性IL-37水平的降低會引起Toll樣受體水平升高，誘導單核細胞產(chǎn)生細胞因子。在小鼠中，IL-37被截短并且是沒有功能的，而人類IL-37基因轉(zhuǎn)基因小鼠全身和局部炎癥可明顯減輕，獲得性免疫反應(yīng)被抑制，運動耐量提高[9]。IL-37在外周血單核巨噬細胞等多種細胞中表達，可與白細胞介素18受體α鏈（IL-18Rα）結(jié)合，隨后募集白細胞介素1誘導受體8（IL-1R8），而IL-1R8可抑制局部和全身性炎癥以及獲得性免疫[10]。CKD病人體內(nèi)IL-37的表達情況尚不明確。有動物實驗表明，系統(tǒng)性紅斑狼瘡小鼠在注射表達IL-37的腺病毒后，腎病的嚴重程度明顯降低，提示IL-37具有腎臟保護作用[11]。IL-37可抑制T細胞增殖，減輕機體炎癥反應(yīng)及腎臟損傷，從起到保護腎臟的作用。本文研究結(jié)果顯示，MHD病人IL-37水平明顯高于健康人，考慮其升高是為了抑制正在發(fā)生的炎癥反應(yīng)。

IL-2主要由T細胞產(chǎn)生，給予外源性IL-2可以改善自身免疫性疾病、胸腔積液、腫瘤及器官移植排異反應(yīng)[12]。Tregs和Teffs比例的失衡是許多免疫性疾病的發(fā)生機制[13]。IL-2可以維持Tregs與Teffs的相對平衡狀態(tài)，實現(xiàn)自身免疫耐受。研究表明，低劑量的IL-2可在體內(nèi)優(yōu)先擴增Tregs并抑制移植物抗宿主病和自身免疫[14]。因此，低劑量IL-2療法代表了一種新型的免疫調(diào)節(jié)療法。本研究結(jié)果顯示，尿毒癥病人血清IL-2水平較健康體檢者升高，原因可能為MHD病人的微炎癥狀態(tài)引起機體的免疫系統(tǒng)功能失衡，刺激IL-2水平升高來維持Tregs與Teffs之間的平衡，從而對抗炎癥反應(yīng)。尿毒癥透析病人血清IL-37與IL-2水平存在正相關(guān)，提示IL-37與IL-2在MHD病人微炎癥狀態(tài)中可能具有協(xié)同作用或在作用途徑上存在某種關(guān)聯(lián)。

總之，IL-37和IL-2參與了MHD病人的微炎癥狀態(tài)，但其具體作用機制有待進一步研究。未來或許可以通過調(diào)節(jié)IL-37和IL-2水平，改善MHD病人的微炎癥狀態(tài)。

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（本文編輯 馬偉平）