輕度認(rèn)知障礙癌癥病史與AD腦脊液生物標(biāo)志物關(guān)系

[摘要] 目的 探討輕度認(rèn)知障礙（MCI）人群癌癥病史與阿爾茨海默病（AD）腦脊液生物標(biāo)志物之間的潛在聯(lián)系。

方法 使用線性混合效應(yīng)模型分析MCI參與者癌癥病史和腦脊液生物標(biāo)志物之間的縱向關(guān)系。

結(jié)果 有癌癥病史的MCI參與者腦脊液總tau蛋白（t-tau）和磷酸化tau蛋白（p-tau）較沒有癌癥病史者變化速率慢（β=-0.005、-0.006，Plt;0.05）。亞組分析顯示，在女性MCI參與者中，癌癥病史與更慢的腦脊液t-tau和p-tau變化速率顯著相關(guān)（β=-0.010、-0.110，Plt;0.05）;在載脂蛋白ε4非攜帶者中，癌癥病史與更慢的腦脊液t-tau和p-tau的變化速率顯著相關(guān)（β=-0.007、-0.006，Plt;0.05）。

結(jié)論 有癌癥病史MCI人群較無癌癥病史人群有更低的腦脊液 t-tau和p-tau變化速率。

[關(guān)鍵詞] 阿爾茨海默病;認(rèn)知功能障礙;腫瘤;生物標(biāo)記;腦脊髓液

[中圖分類號] R741

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼] A

[文章編號] 2096-5532（2021）03-0385-04

doi：10.11712/jms.2096-5532.2021.57.126

[開放科學(xué)（資源服務(wù)）標(biāo)識碼（OSID）]

[網(wǎng)絡(luò)出版] https：//kns.cnki.net/kcms/detail/37.1517.R.20210628.1638.008.html;2021-06-29 14：06：54

CORRELATION BETWEEN CANCER HISTORY AND CEREBROSPINAL FLUID BIOMARKERS OF ALZHEIMER’S DISEASE IN POPULATIONS WITH MILD COGNITIVE IMPAIRMENT

WANG Xiao， TAN Lan

（Department of Clinical Medicine， Weifang Medical University，" Weifangnbsp; 261053， China）

[ABSTRACT]Objective To investigate the potential correlation between cancer history and cerebrospinal fluid （CSF） biomarkers of Alzheimer’s disease （AD） in populations with mild cognitive impairment （MCI）.

Methods A linear mixed-effects model was used to analyze the longitudinal relationship between cancer history and CSF biomarkers of AD in participants with MCI.

Results Participants with cancer history had a significantly slower rate of changes in the levels of CSF total tau protein （t-tau） and phosphorylated tau protein （p-tau） than those without any cancer history （β=-0.005，-0.006;Plt;0.05）. Subgroup analyses showed that cancer history was significantly correlated with slower rates of changes in CSF t-tau and p-tau levels in both female participants with MCI （β=-0.010，-0.110;Plt;0.05） and non-carriers of apolipoprotein ε4 （β=-0.007，-0.006;Plt;0.05）.

Conclusion MCI populations with cancer history have a slower rate of changes in CSF t-tau and p-tau levels.

[KEY WORDS]Alzheimer’s disease; cognitive dysfunctio; neoplasms; biomarkers; cerebrospinal fluid

阿爾茨海默?。ˋD）是最常見的神經(jīng)退行性疾病[1]。研究表明，某些疾病（如糖尿病、高血壓等）可能是AD的危險(xiǎn)因素[2]。由于多種疾病能夠影響個(gè)體患AD的風(fēng)險(xiǎn)，目前迫切需要研究AD與其他疾病的相關(guān)性。以往研究結(jié)果表明，癌癥與AD風(fēng)險(xiǎn)之間存在相關(guān)關(guān)系[3-5]，癌癥病人患AD的風(fēng)險(xiǎn)降低，但關(guān)于癌癥對AD病理方面的影響尚不清楚。根據(jù)2018年發(fā)表的美國國立老年-癡呆協(xié)會研究所（NIA-AA）研究框架，腦脊液中AD的生物標(biāo)志物包括淀粉樣蛋白（Aβ）、總tau蛋白（t-tau）和磷酸化tau蛋白（p-tau），AD診斷著重強(qiáng)調(diào)了這些核心標(biāo)志物的作用[6]。在NIA-AA框架中，AD可以在生物學(xué)上通過異常的腦脊液生物標(biāo)志物被定義。在以往的研究中，雖然輕度認(rèn)知障礙（MCI）被認(rèn)為是一些神經(jīng)退行性病變，特別是AD的早期階段，但并不是所有的MCI人群最終都會進(jìn)展為AD。若要判斷或預(yù)測MCI人群是否會最終進(jìn)展為AD，需要檢測到AD的病理改變，而腦脊液生物標(biāo)志物是一類反映AD病理改變的非常重要的指標(biāo)。因此，研究可能會對MCI病人AD生物標(biāo)志物變化產(chǎn)生影響的因素具有重要意義。本文研究利用AD神經(jīng)成像計(jì)劃（ADNI）數(shù)據(jù)庫的縱向隨訪數(shù)據(jù)，調(diào)查MCI群體中癌癥和AD的腦脊液生物標(biāo)志物之間的縱向關(guān)系。現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究使用的數(shù)據(jù)來自ADNI數(shù)據(jù)庫[7-10]，病人均來自ADNI研究的MCI白種人參與者，共納入870例。ADNI參與者的詳細(xì)資格標(biāo)準(zhǔn)見http：//www.adni-info.org。MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)：Wingdings 2jA@病人的簡易精神狀態(tài)量表（MMSE）評分24～30分;Wingdings 2kA@韋氏記憶量表（WMS）邏輯記憶量表Ⅱ評定結(jié)果為客觀認(rèn)知或記憶損傷;Wingdings 2lA@臨床癡呆量表（CDR）得分0.5;Wingdings 2mA@病人無癡呆。參與者被分為有癌癥病史組（CA+組）和沒有癌癥病史組（CA-組）[5]。CA+組基線為診斷出癌癥的時(shí)間，CA-組基線則為參加ADNI的時(shí)間。870例MCI病人中，共有802例進(jìn)行了至少1次隨訪（時(shí)間1～10年）。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有統(tǒng)計(jì)分析均使用R統(tǒng)計(jì)軟件（3.4.4版）進(jìn)行。CA+組和CA-組年齡、文化程度、性別、載脂蛋白E4（APOE ε4）水平比較采用連續(xù)變量和分類變量的Mann-Whitney秩和檢驗(yàn)和卡方檢驗(yàn)。對腦脊液生物標(biāo)志物數(shù)據(jù)進(jìn)行對數(shù)正態(tài)轉(zhuǎn)換，便于各模型的比較[11-12]。采用多元線性回歸模型評估癌癥病史與腦脊液AD生物標(biāo)志物之間的橫斷面關(guān)系。在分析中，年齡、性別、教育程度和APOE ε4基因型被認(rèn)為是可能協(xié)變量。為了檢驗(yàn)性別和APOE ε4攜帶狀態(tài)對癌癥和腦脊液生物標(biāo)志物之間關(guān)系的影響，本文建立了帶有交互項(xiàng)的模型，如果存在顯著的交互作用，則進(jìn)一步進(jìn)行分層分析。采用線性混合效應(yīng)模型（LME）分析癌癥病史和腦脊液生物標(biāo)志物之間的縱向關(guān)聯(lián)，LME包括時(shí)間的隨機(jī)截距和斜率以及隨機(jī)效應(yīng)的非結(jié)構(gòu)協(xié)方差矩陣;并且將時(shí)間和因變量的相互作用視為預(yù)測因子，通過校正協(xié)變量年齡、性別、教育程度和APOE ε4基因型對腦脊液生物標(biāo)志物的縱向變化速率進(jìn)行評估[12-13]。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)" 果

2.1 納入人群的基線特征

納入研究的870例MCI病人中，211例有癌癥病史，659例無癌癥病史。CA+組與CA-組性別比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.572，Plt;0.05）。CA+組年齡大于CA-組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-5.715，Plt;0.01）。在APOE ε4攜帶方面，CA+組有103例至少攜帶1條等位基因，CA-組有335例，兩組比較差異無顯著性（Pgt;0.05）。兩組教育水平、MMSE得分和腦脊液生物標(biāo)志物Aβ、t-tau和p-tau基線水平等比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。見表1。

2.2 癌癥與AD生物標(biāo)志物的關(guān)系

多元線性回歸模型分析顯示，校正了年齡、性別、文化程度和APOE ε4攜帶狀態(tài)后，橫斷面癌癥史和AD腦脊液生物標(biāo)志物之間差異無顯著意義（Pgt;0.05）。LME研究顯示，CA+組腦脊液t-tau（β=-0.005，P=0.017）和p-tau（β=-0.006，P=0.014）的升高速率低于CA-組（圖1）;兩組腦脊液Aβ的變化差異無顯著性（β=0.001，P=0.722）。

2.3" 不同性別及APOE ε4攜帶狀態(tài)MCI人群癌癥病史與AD生物標(biāo)志物的縱向關(guān)系

性別和APOE ε4攜帶狀態(tài)對癌癥病史和腦脊液生物標(biāo)志物t-tau和p-tau之間關(guān)系影響存在交互作用（β=-0.124～0.354，Plt;0.05）。根據(jù)性別和APOE ε4攜帶狀態(tài)分組后進(jìn)行LME分析，結(jié)果顯示，在女性參與者中，CA+組腦脊液t-tau的變化速率（β=-0.010，P=0.022）和p-tau的變化速率（β=-0.011，P=0.018）較CA-組慢;APOE ε4非攜帶者中CA+組腦脊液t-tau（β=-0.007，P=0.012）和p-tau（β=-0.006，P=0.013）的變化速率較CA-組慢。見表2。

3 討" 論

AD的危險(xiǎn)因素是目前研究的熱點(diǎn)之一。本研究分析了MCI人群的癌癥病史與3種AD腦脊液生物標(biāo)志物之間的縱向關(guān)系，在除去年齡、性別、教育程度和APOE ε4攜帶狀態(tài)影響后顯示，CA+組腦脊液t-tau和p-tau的升高速率低于CA-組;分組分析顯示，這種關(guān)聯(lián)亦存在于女性或APOE ε4非攜帶者中。本研究進(jìn)一步明確了癌癥病史與AD之間的相關(guān)關(guān)系，補(bǔ)充了目前研究上的空白。

既往研究結(jié)果顯示，與非癌癥病人相比，癌癥病人進(jìn)展成為AD的風(fēng)險(xiǎn)降低[5，14]。本研究結(jié)果與其一致。癌癥與AD之間存在相關(guān)性，但癌癥與AD之間關(guān)聯(lián)的潛在機(jī)制尚不清楚。由于遺傳因素被認(rèn)為是影響AD發(fā)生的重要因素[15]，一種可能的解釋是癌癥與AD存在共有的遺傳易感性。有研究發(fā)現(xiàn)，AD和幾種癌癥基因表達(dá)的差異主要集中在細(xì)胞存活和凋亡調(diào)節(jié)所必需的代謝和遺傳信息處理通路中，如PIN1基因、ATP13A2基因和p53基因等[16-17]。還有一種假說認(rèn)為，化療可能與AD的生物標(biāo)志物和認(rèn)知狀態(tài)有關(guān)，用于治療癌癥的方法可以影響大腦，降低p-tau糾纏的水平和AD的發(fā)病率。盡管有多項(xiàng)研究表明化療可導(dǎo)致藥物性癡呆，但接受化療的病人被診斷為AD的風(fēng)險(xiǎn)較低[18-19]。

tau蛋白是一種微管穩(wěn)定蛋白，微管穩(wěn)定蛋白作為多種廣泛使用的化療藥物的靶點(diǎn)，其水平可能因?yàn)榛熕幬锏膽?yīng)用而降低[20-21]。多項(xiàng)研究結(jié)果表明，受試者在使用紫杉醇和其他微管穩(wěn)定劑后p-tau減少[22-23]。本文研究結(jié)果表明，患有癌癥的女性參與者的t-tau和p-tau變化速率較沒有患癌癥的女性要低。女性乳癌病人接受化療的機(jī)會更多，這可能是t-tau和p-tau變化速率較低的原因。

本研究也有一些局限性。首先，有癌癥病史的參與者可能表現(xiàn)出預(yù)期壽命縮短，這種生存偏差可能會降低癌癥病人被檢查出AD的風(fēng)險(xiǎn);此外，認(rèn)知狀態(tài)較差的參與者可能因?yàn)椴缓献骰蚪】禒顩r較差，導(dǎo)致接受癌癥篩查的可能性降低，這可能是隊(duì)列研究風(fēng)險(xiǎn)降低的原因。

綜上所述，有癌癥病史的MCI群體腦脊液t-tau和p-tau的變化速率較沒有癌癥者慢，這一現(xiàn)象在女性或APOE ε4非攜帶者中也存在，提示癌癥可能是AD的一種保護(hù)因子。未來的研究應(yīng)針對癌癥和AD的其他生物標(biāo)志物之間的聯(lián)系，進(jìn)一步闡明其生物學(xué)機(jī)制，以確定預(yù)防和治療靶點(diǎn)。

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（本文編輯 黃建鄉(xiāng)）