AC-TH與TCH方案對HER-2過表達(dá)乳癌新輔助化療效果比較

[摘要] 目的

比較AC-TH方案（表柔比星、環(huán)磷酰胺序貫多西他賽及曲妥珠單抗）與TCH方案（多西他賽、卡鉑聯(lián)合曲妥珠單抗）新輔助化療對人類表皮生長因子受體2（HER-2）過表達(dá)乳癌的近期療效以及不良反應(yīng)。

方法 AC-TH方案新輔助化療HER-2陽性乳癌病人35例，TCH方案新輔助化療HER-2陽性乳癌病人26例，觀察并比較兩組新輔助化療效果及不良反應(yīng)。

結(jié)果 AC-TH組總有效（OR）率、臨床完全緩解（cCR）率、病理完全緩解（pCR）率分別為91.4%、31.4%、25.7%，TCH組OR率、cCR率、pCR率分別為80.8%、50.0%、38.5%，兩組比較差異均無顯著性（Pgt;0.05）。兩組病人骨髓抑制、心臟毒性及其他不良反應(yīng)差異無顯著性（Pgt;0.05）;AC-TH組病人化療后左心室射血分?jǐn)?shù)較TCH組明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.112，Plt;0.05）。

結(jié)論 HER-2過表達(dá)乳癌的新輔助化療中，AC-TH方案與TCH方案近期療效相當(dāng)，但TCH方案心臟功能損害較小。

[關(guān)鍵詞] 乳房腫瘤;放化療，輔助;人類表皮生長因子受體2;治療結(jié)果

[中圖分類號] R739.9

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼] A

[文章編號] 2096-5532（2021）03-0365-04

doi：10.11712/jms.2096-5532.2021.57.119

[開放科學(xué)（資源服務(wù)）標(biāo)識碼（OSID）]

[網(wǎng)絡(luò)出版] https：//kns.cnki.net/kcms/detail/37.1517.R.20210628.1618.001.html;2021-06-29 09：48：36

CLINICAL EFFECT OF AC-TH REGIMEN VERSUS TCH REGIMEN AS NEOADJUVANT CHEMOTHERAPY FOR HUMAN EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR 2-POSITIVE BREAST CANCER

MA Teng， SHI Yafei， MA Tianyi， WANG Haibo

（Center of Diagnosis and Treatment of Breast Disease， the Affiliated Hospital of Qingdao University， Qingdao 266100， China）

[ABSTRACT]Objective To investigate the short-term efficacy and toxicity of AC-TH regimen （epirubicin and cyclophosphamide followed by docetaxel and trastuzumab） versus TCH regimen （trastuzumab combined with docetaxel and carboplatin） as the neoadjuvant chemotherapy for human epidermal growth factor receptor 2 （HER-2）-positive breast cancer.

Methods A total of 35 patients with HER-2-positive breast cancer received neoadjuvant chemotherapy with AC-TH regimen and 26 patients with HER-2-positive breast cancer received neoadjuvant chemotherapy with TCH regimen， and the two groups were compared in terms of the efficacy and toxicity of neoadjuvant chemotherapy.

Results There were no significant differences between the AC-TH group and the TCH group in overall response rate， clinical complete response rate， and pathologic complete response rate （91.4%/31.4%/25.7% vs 80.8%/50.0%/38.5%， Pgt;0.05）. There were no significant differences in bone marrow suppression， cardioto-

xicity， and other toxicities between the two groups （Pgt;0.05）， and compared with the TCH group， the AC-TH group had a signi-

ficant reduction in left ventricular ejection fraction after chemotherapy （t=2.112，Plt;0.05）.

Conclusion As the neoadjuvant chemotherapy for HER-2-positive breast cancer， AC-TH regimen is comparable to TCH regimen in terms of short-term efficacy， while TCH regimen has little cardiac damage.

[KEY WORDS]breast neoplasms; chemoradiotherapy， adjuvant; human epidermal growth factor receptor 2; treatment outcome

新輔助化療是近年來乳癌治療革命性的進(jìn)展，美國乳房與腸道外科輔助治療研究組及國內(nèi)外多項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果均證實(shí)新輔助化療可行[1-5]。目前，臨床針對人類表皮生長因子受體2（HER-2）陽性、三陰性以及腫瘤負(fù)荷大或具有高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的乳癌病人，選擇術(shù)前新輔助化療已經(jīng)成為共識[6]，其中對于HER-2陽性乳癌，AC-TH（蒽環(huán)類藥物、環(huán)磷酰胺序貫紫杉類藥物及曲妥珠單抗）及TCH（紫杉類藥物、卡鉑聯(lián)合曲妥珠單抗）方案均為指南推薦的方案[7-8]。但關(guān)于這兩種方案對HER-2過表達(dá)乳癌病人新輔助化療的短期療效及不良反應(yīng)是否存在差異尚不清楚。本研究觀察并比較TCH與AC-TH方案對HER-2過表達(dá)乳癌病人新輔助化療的效果和不良反應(yīng)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2017年6月—2019年1月，選取于青島大學(xué)附屬醫(yī)院乳腺病診療中心接受新輔助化療的HER-2陽性乳癌病人61例，均為女性，年齡31～68歲，中位年齡52歲。其中完成AC-TH方案新輔助化療35例，TCH方案新輔助化療26例。病人納入標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前經(jīng)空心針穿刺、乳房包塊病理檢查確診為HER-2陽性乳癌，且包塊直徑gt;2 cm;②經(jīng)全身CT及骨掃描檢測確認(rèn)腫瘤無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;③術(shù)前初始新輔助化療為TCH或AC-TH方案;④治療期間相關(guān)評價完整;⑤新輔助化療結(jié)束后接受乳癌改良根治術(shù)，術(shù)后組織病理療效評價完整。兩組病人一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （Pgt;0.05）。見表1。

1.2 治療方法

1.2.1 TCH組 多西他賽 75 mg/m2靜脈滴注，第1天;卡鉑的AUC取6 mg/（mL·min），靜脈滴注，第1天;曲妥珠單抗靜脈滴注，首次8 mg/kg，隨后6 mg/kg，第1天。每3周為1個周期，共6周期。

1.2.2 AC-TH組 多柔比星 60 mg/m2靜脈滴注，前4周期每個化療周期的第1天;環(huán)磷酰胺600 mg/m2靜脈滴注，前4周期每個化療周期的第1天;多西他賽75 mg/m2靜脈滴注，后4周期每個化療周期的第1天;曲妥珠單抗靜脈滴注首次為8 mg/kg，隨后以6 mg/kg于后4周期每個化療周期的第1天。每3周為1個周期，共8個周期。

兩組病人每周期化療前均行血常規(guī)、血液生化、心電圖、心臟超聲等檢查，評估有無新輔助化療禁忌證。所有病人分別于化療前 12、6 h 給予地塞米松口服，化療前 0.5 h 給予苯海拉明（20 mg）和地塞米松（10 mg）肌注預(yù)防過敏，化療同時使用保心、保肝、保胃等藥物，化療后酌情使用促粒細(xì)胞集落刺激因子。兩組病人每周期化療后通過查體和B超檢查評價腫瘤大小，若發(fā)現(xiàn)腫瘤未緩解及時調(diào)整化療方案或行手術(shù)治療。新輔助化療結(jié)束2～3周內(nèi)進(jìn)行手術(shù)治療，手術(shù)方式為乳癌改良根治術(shù)。

1.3 療效評價方法

化療后采用乳房MRI測量腫瘤大小，按照世界衛(wèi)生組織制定的實(shí)體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)評定療效。臨床完全緩解（cCR）：臨床檢查腫瘤完全消失; 臨床部分緩解（PR）：腫瘤體積縮小≥50%;病情穩(wěn)定（SD）：腫瘤體積縮小lt;50%或增加lt;25%;疾病進(jìn)展（PD）：腫瘤體積增加≥25%或出現(xiàn)新病灶[9]?？傆行В∣R）=cCR+PR。病理完全緩解（pCR）：病理檢查手術(shù)標(biāo)本中原發(fā)腫瘤區(qū)無癌細(xì)胞浸潤，同時腋窩淋巴結(jié)未見轉(zhuǎn)移。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料采用±s表示，數(shù)據(jù)間比較采用t檢驗(yàn);分類資料比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率檢驗(yàn);等級資料比較使用秩和檢驗(yàn)。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)" 果

2.1 兩組療效比較

AC-TH組和TCH組的OR率分別為91.4%（32/35）和80.8%（21/26），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），兩組cCR率分別為31.4%（11/35）和50.0%（13/26），差異無顯著性（Pgt;0.05）;兩組pCR率分別為 25.7%（9/35）和 38.5%（10/26），差異無顯著性（Pgt;0.05）。

2.2 兩組不良反應(yīng)比較

兩組病人均出現(xiàn)不同程度的惡心嘔吐、腹瀉、脫發(fā)、過敏反應(yīng)等不良反應(yīng)，均可耐受;AC-TH組與TCH組不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。見表2。經(jīng)粒細(xì)胞集落刺激因子及促紅細(xì)胞生成素支持治療后，兩組病人血常規(guī)恢復(fù)正常后繼續(xù)治療。兩組心臟毒性不良事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），但AC-TH組3例病人出現(xiàn)Ⅲ級心臟毒性;AC-TH組病人化療后左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）較TCH組明顯下降，差異有顯著意義 （t=2.112，Plt;0.05）。見表3。

3 討" 論

新輔助化療又稱術(shù)前化療，是指惡性腫瘤病人手術(shù)前進(jìn)行全身性、系統(tǒng)性的細(xì)胞毒性藥物治療，以縮小腫瘤體積使原發(fā)病灶降期，降低細(xì)胞活力，減少其播散的可能性，以消除全身微小轉(zhuǎn)移灶，為手術(shù)創(chuàng)造有利條件。HER-2過表達(dá)乳癌具有生物學(xué)惡性度高、預(yù)后不良、生存期短等特點(diǎn)[10]，HER-2陽性不僅是乳癌預(yù)后的高風(fēng)險(xiǎn)因素，同時也是治療的關(guān)鍵靶點(diǎn)[11]。近年來曲妥珠單抗在乳癌輔助治療和解救治療中的應(yīng)用逐漸成為常規(guī)，HER-2陽性乳癌病人的預(yù)后獲得了明顯改善[12]。相關(guān)研究結(jié)果顯示，HER-2陽性病人新輔助化療階段應(yīng)用曲妥珠單抗能夠顯著提高新輔助治療效果[13-16]。2017年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）及2018年中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）乳癌診療指南均推薦，以AC-TH及TCH方案作為HER-2陽性乳癌新輔助治療的優(yōu)選方案[7-8]。蒽環(huán)類細(xì)胞毒性藥物是是乳癌新輔助化療的基本藥物，研究顯示該類化療藥物的客觀有效率（ORR）為50%～85%，pCR率為0～24%[17]。紫杉醇及多西紫杉醇也是乳癌新輔助化療的有效藥物，有研究結(jié)果顯示，表柔比星聯(lián)合環(huán)磷酰胺序貫多西他賽用于乳癌新輔助化療的疾病緩解率、總有效率均較表柔比星聯(lián)合環(huán)磷酰胺明顯提高，pCR率提高近1倍[13，18]。

目前，pCR已經(jīng)成為評價乳癌新輔助化療方案療效最重要的指標(biāo)[19]。本文研究結(jié)果顯示，AC-TH組和TCH組pCR率分別為25.7%和38.5%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示兩種方案新輔助化療的近期療效大致相當(dāng)。但AC-TH組中的蒽環(huán)類藥物與曲妥珠單抗均有心臟毒性[20-21]。國外有研究顯示，同時接受蒽環(huán)類藥物和曲妥珠單抗治療的病人發(fā)生心力衰竭或心肌病的風(fēng)險(xiǎn)比單獨(dú)使用蒽環(huán)類藥物的病人高[22-23]。SLAMON等[24]中位隨訪3年研究發(fā)現(xiàn)，與阿霉素和環(huán)磷酰胺序貫多西他賽和曲妥珠單抗的AC-TH方案比較，曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽和卡鉑的TCH方案近期及遠(yuǎn)期療效均相似，而心臟毒性反應(yīng)卻很少。COUDERT等[15]研究結(jié)果顯示，化療方案為多西他賽和（或）卡鉑聯(lián)合曲妥珠單抗，曲妥珠單抗術(shù)前為單周方案、術(shù)后為3周方案，臨床cCR率、PR率、pCR率與含蒽環(huán)類藥物的化療方案相似，但心臟毒性卻大大降低。

本研究兩組病人心臟毒性、骨髓抑制、脫發(fā)、惡心嘔吐等不良反應(yīng)差異無顯著性。但值得注意的是，AC-TH組3例病人出現(xiàn)Ⅲ級心臟毒性，而TCH組未發(fā)現(xiàn)Ⅲ/Ⅳ級心臟毒性病人;且AC-TH組病人化療后LVEF較TCH組明顯下降。本文研究中所有不良反應(yīng)經(jīng)過對癥處理均緩解，無病人因無法耐受化療不良反應(yīng)而停止化療或死亡。

綜上所述，在HER-2過表達(dá)乳癌的新輔助化療中，AC-TH方案與TCH方案的近期療效相當(dāng)，但TCH方案適應(yīng)證更為寬泛，對于心臟功能存在潛在危險(xiǎn)的新輔助化療適應(yīng)證病人，TCH方案安全性更好，值得臨床推廣。但本文研究樣本量較小，且遠(yuǎn)期療效尚在隨訪觀察中，其結(jié)論的可靠性尚需進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

[參考文獻(xiàn)]

[1]KRUG D. Prognostic factors for locoregional recurrence after neoadjuvant chemotherapy. Results of a combined analysis from NSABP B-18 and B-27[J]. 2013，189（7）：594-595.

[2]MILLER E， LEE H J， LULLA A， et al. Current treatment of early breast cancer： adjuvant and neoadjuvant therapy[J]. F1OOOResearch， 2014，3：198.

[3]MAMOUNAS E P， ANDERSON S J， DIGNAM J J， et al. Predictors of locoregional recurrence after neoadjuvant chemotherapy： results from combined analysis of National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-18 and B-27[J]. Journal of Clinical Oncology： Official Journal of the American Society of Clinical Oncology， 2012，30（32）：3960-3966.

[4]RASTOGI P， ANDERSON S J， BEAR H D， et al. Preoperative chemotherapy： updates of national surgical adjuvant breast and bowel project protocols B-18 and B-27[J]. Journal of Clinical Oncology， 2008，26（5）： 778-785.

[5]應(yīng)雪珍，黃春軍. 曲妥珠單抗聯(lián)合術(shù)前輔助化療用于Her-2陽性乳腺癌的臨床觀察[J]. 中國藥房， 2015，26（29）：4104-4107.

[6]VON MINCKWITZ G， EIDTMANN H， REZAI M， et al. Neoadjuvant chemotherapy and bevacizumab for HER2-negative breast cancer[J]. The New England Journal of Medicine， 2012，366（4）：299-309.

[7]GRADISHAR WJ， ANDERSON BO， BALASSANIAN R， et al. Breast cancer， version 4.2017， NCCN clinical practice guidelines in oncology[J]. J Natl Compr Canc Netw， 2018，16（3）：310-320.

[8]中華人民共和國國家衛(wèi)生健康委員會. 乳腺癌診療規(guī)范（2018版）[S]. 2018-12-13.

[9]楊學(xué)寧，吳一龍. 實(shí)體瘤治療療效評價標(biāo)準(zhǔn)： RECIST[J]. 循證醫(yī)學(xué)， 2004，4（2）：85-90，111.

[10]LAMBERTINI M， POND N F， SOLINAS C， et al. Adjuvant trastuzumab： a 10-year overview of its benefit[J]. Expert Review of Anticancer Therapy， 2017，17（1）：61-74.

[11]WOLFF A C， HAMMOND M E H， HICKS D G， et al. Re-

commendations for human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer： American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists clinical practice guideline update[J]. Archives of Pathology amp; Laboratory Medicine， 2014，138（2）：241-256.

[12]DEMICHELE A， YEE D， PAOLONI M， et al. Neoadjuvant as future for drug development in breast cancer： response[J]. Clinical Cancer Research， 2016，22（1）：269.

[13]GIANNI L， EIERMANN W， SEMIGLAZOV V， et al. Neoadjuvant chemotherapy with trastuzumab followed by adjuvant trastuzumab versus neoadjuvant chemotherapy alone， in patients with HER2-positive locally advanced breast cancer （the NOAH trial）： a randomised controlled superiority trial with a parallel HER2-negative cohort[J]. Lancet （London， England）， 2010，375（9712）：377-384.

[14]UNTCH M， LOIBL S， BISCHOFF J， et al. Lapatinib versus trastuzumab in combination with neoadjuvant anthracycline-taxane-based chemotherapy （GeparQuinto， GBG 44）： a randomised phase 3 trial[J]. The Lancet Oncology， 2012，13（2）：135-144.

[15]COUDERT B P， LARGILLIER R， ARNOULD L， et al. Multicenter phase Ⅱ trial of neoadjuvant therapy with trastuzumab， docetaxel， and carboplatin for human epidermal growth factor receptor-2-overexpressing stage Ⅱ or Ⅲ breast cancer： results of the GETN（A）-1 trial[J]. Journal of Clinical Oncology： Official Journal of the American Society of Clinical Oncology， 2007，25（19）：2678-2684.

[16]PEINTINGER F， BUZDAR A U， KUERER H M， et al. Hormone receptor status and pathologic response of HER2-positive breast cancer treated with neoadjuvant chemotherapy and trastuzumab[J]. Annals of Oncology： Official Journal of the European Society for Medical Oncology， 2008，19（12）：2020-2025.

[17]FISHER E R， WANG J P， BRYANT J， et al. Pathobiology of preoperative chemotherapy： findings from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel （NSABP） protocol B-18[J]. Cancer， 2002，95（4）：681-695.

[18]SHIMIZU C， ANDO M， KOUNO T， et al. Current trends and controversies over pre-operative chemotherapy for women with operable breast cancer[J]. Japanese Journal of Clinical Oncology， 2007，37（1）：1-8.

[19]MAURI D， PAVLIDIS N， IOANNIDIS J P. Neoadjuvant versus adjuvant systemic treatment in breast cancer： a meta-ana-

lysis[J]. Journal of the National Cancer Institute， 2005，97（3）：188-194.

[20]ZAMORANO J L， LANCELLOTTI P， MU OZ D R， et al. 2016 ESC Position Paper on cancer treatments and cardiovascular toxicity developed under the auspices of the ESC Committee for Practice Guidelines[J]. Kardiologia Polska， 2016，74（11）：1193-1233.

[21]COSTA R B， KURRA G， GREENBERG L， et al. Efficacy and cardiac safety of adjuvant trastuzumab-based chemotherapy regimens for HER2-positive early breast cancer[J]. Annals of Oncology， 2010，21（11）：2153-2160.

[22]BOWLES E J， WELLMAN R， FEIGELSON H S， et al. Risk of heart failure in breast cancer patients after anthracycline and trastuzumab treatment： a retrospective cohort study[J]. Journal of the National Cancer Institute， 2012，104（17）：1293-1305.

[23]ECHAVARRIA I， GRANJA M， BUENO C， et al. Multicenter analysis of neoadjuvant docetaxel， carboplatin， and trastuzumab in HER2-positive breast cancer[J]. Breast Cancer Research and Treatment， 2017，162（1）：181-189.

[24]SLAMON D J， EIERMANN W， ROBERT N J， et al. Abstract S5-04： ten year follow-up of BCIRG-006 comparing doxorubicin plus cyclophosphamide followed by docetaxel （AC→T） with doxorubicin plus cyclophosphamide followed by docetaxel and trastuzumab （AC→TH） with docetaxel， carboplatin and trastuzumab （TCH） in HER2+ early breast cancer[C]//General Session Abstracts. American Association for Cancer Research， 2016. https：//doi.org/ 10.1158/1538-7445. sabcs15-s5-04.

（本文編輯 黃建鄉(xiāng)）