新輔助化療后腋窩淋巴結(jié)臨床轉(zhuǎn)陰乳癌病人前哨淋巴結(jié)活檢的可行性

[摘要] 目的 探討乳癌新輔助化療后腋窩淋巴結(jié)陽性降期為臨床陰性的病人前哨淋巴結(jié)活檢的可行性。

方法 收集2018年1月—2019年12月于青島大學(xué)附屬醫(yī)院乳腺病診療中心完成新輔助化療且腋窩淋巴結(jié)降期為臨床陰性，并于該中心接受前哨淋巴結(jié)活檢和腋窩淋巴結(jié)清掃的病人86例，對(duì)比前哨淋巴結(jié)活檢與腋窩淋巴結(jié)清掃的病理結(jié)果，分析前哨淋巴結(jié)活檢的檢出率、假陰性率、準(zhǔn)確率和靈敏度，并對(duì)可能的影響因素進(jìn)行分層分析。

結(jié)果 86例病人的整體檢出率、假陰性率、準(zhǔn)確率和靈敏度分別為100.0%（86/86）、16.4%（9/55）、89.5%（77/86）和83.6%（46/55）。與臨床N2分期、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）≥25 kg/m2、乳癌病理檢查未完全緩解、前哨淋巴結(jié)取出<3枚的病人相比，臨床N1分期、BMI<25 kg/m2、乳癌病理檢查完全緩解、前哨淋巴結(jié)取出≥3枚病人的假陰性率明顯降低，而準(zhǔn)確率明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.120～81.371，P<0.05）。

結(jié)論 乳癌新輔助化療后腋窩淋巴結(jié)陽性降期為臨床陰性病人行前哨淋巴結(jié)活檢的整體假陰性率較高，而對(duì)于臨床N1分期、BMI<25 kg/m2、前哨淋巴結(jié)取出≥3枚者前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)可較精準(zhǔn)評(píng)估腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)。

[關(guān)鍵詞] 乳房腫瘤;化學(xué)療法，輔助;前哨淋巴結(jié)活組織檢查;可行性研究

[中圖分類號(hào)] R655.8;R737.9

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼] A

[文章編號(hào)] 2096-5532（2021）03-0356-05

doi：10.11712/jms.2096-5532.2021.57.037

[開放科學(xué)（資源服務(wù)）標(biāo)識(shí)碼（OSID）]

[網(wǎng)絡(luò)出版] https：//kns.cnki.net/kcms/detail/37.1517.R.20200903.0920.001.html;2020-09-03 16：05：50

FEASIBILITY OF SENTINEL LYMPH NODE BIOPSY IN BREAST CANCER PATIENTS WITH NEGATIVE AXILLARY LYMPH NODE METASTASIS AFTER NEOADJUVANT CHEMOTHERAPY

LIU Bo， WANG Haibo， PAN Baojun， MAO Yan

（Qing-

dao University Medical College， Qingdao 266003， China）

[ABSTRACT]Objective To investigate the feasibility of sentinel lymph node biopsy in breast cancer patients with positive axillary lymph node metastasis downstaged to negative after neoadjuvant chemotherapy.

Methods A total of 86 breast cancer patients who had positive axillary lymph node metastasis downstaged to negative after neoadjuvant chemotherapy and underwent sentinel lymph node biopsy and axillary lymph node dissection in Breast Disease Center， The Affiliated Hospital of Qingdao University， from January 2018 to December 2019 were enrolled. The pathological results of sentinel lymph node biopsy and axillary lymph node dissection were compared， and sentinel lymph node biopsy was analyzed in terms of detection rate， 1 negative rate， accuracy rate， and sensitivity. A stratified analysis was performed for possible influencing factors.

Results For all 86 patients， the overall detection rate， 1 negative rate， accuracy rate， and sensitivity were 100.0% （86/86）， 16.4% （9/55）， 89.5% （77/86）， and 83.6% （46/55）， respectively. Compared with the patients with clinical N2 stage disease， body mass index （BMI） ≥25 kg/m2， incomplete pathological remission of breast tumor， or lt;3 sentinel lymph nodes removed， the patients with clinical N1 stage disease， BMI lt;25 kg/m2， complete pathological remission of breast tumor， or ≥3 sentinel lymph nodes removed had a significantly lower 1 negative rate and a significantly higher accuracy rate （χ2=4.120-81.371，Plt;0.05）.

Conclusion Sentinel lymph node biopsy has a high overall 1 negative rate in breast cancer patients with positive axillary lymph node metastasis downstaged to negative after neoadjuvant chemotherapy， while it can accurately assess the status of axillary lymph node in patients with clinical N1 stage disease， BMI lt;25 kg/m2， or ≥3 sentinel lymph nodes removed.

[KEY WORDS]breast neoplasms; chemotherapy， adjuvant; sentinel lymph node biopsy; feasibility studies

乳癌新輔助化療在降期保乳、增加病人手術(shù)機(jī)會(huì)及指導(dǎo)后期用藥等方面具有明顯優(yōu)勢(shì)[1-2]，而腋窩淋巴結(jié)評(píng)估對(duì)乳癌病人的預(yù)后至關(guān)重要。近年來，前哨淋巴結(jié)活檢已替代腋窩淋巴結(jié)清掃成為臨床腋窩淋巴結(jié)陰性早期乳癌病人腋窩狀態(tài)評(píng)估的首選方式[3]。對(duì)于新輔助化療前腋窩淋巴結(jié)陰性病人的前哨淋巴結(jié)活檢基本已達(dá)成共識(shí)，但對(duì)于新輔助化療后腋窩淋巴結(jié)陽性降期為臨床陰性病人前哨淋巴結(jié)活檢的可行性和準(zhǔn)確性仍存爭(zhēng)議，該部分病人能否避免腋窩淋巴結(jié)清掃成為外科醫(yī)師關(guān)注的焦點(diǎn)。本研究旨在探討乳癌新輔助化療后腋窩淋巴結(jié)陽性降期為臨床陰性病人前哨淋巴結(jié)活檢的可行性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2018年1月—2019年12月青島大學(xué)附屬醫(yī)院乳腺病診療中心收治的T1～3N1～2M0乳癌病人86例。所有病人均經(jīng)乳房腫瘤空心針穿刺活檢確診為乳癌，并經(jīng)全身檢查排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。所有病人術(shù)前體檢和（或）影像學(xué)檢查（超聲、胸部CT或MRI）提示腋窩淋巴結(jié)異常，并行超聲引導(dǎo)下腋窩淋巴結(jié)空心針穿刺活檢，病理證實(shí)為轉(zhuǎn)移。入組病人手術(shù)前接受4～8周期新輔助化療，且每2周期進(jìn)行療效評(píng)估，依據(jù)RE-CIST實(shí)體瘤評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，腋窩淋巴結(jié)由陽性降期為臨床陰性。新輔助化療的方案主要為TA、TAC、EC-T（H）、TCbH等。

入組病人年齡為26～72歲，平均52.3歲，其中絕經(jīng)前44例（51.2%），絕經(jīng)后42例（48.8%）。體質(zhì)量指數(shù)（BMI）<25 kg/m2病人50例（58.1%），≥25 kg/m2病人36例（41.9%）。有乳癌家族史7例（8.1%），有其他惡性腫瘤家族史19例（22.1%），無腫瘤家族史60例（69.8%）。腫瘤分期T1期者33例（38.4%），T2期者36例（41.9%），T3期者16例（18.6%）;淋巴結(jié)分期N1期79例（91.9%），N2期7例（8.1%）。Luminal A型病人23例（26.7%），Luminal B型病人16例（18.6%），三陰性病人19例（22.1%），人表皮生長(zhǎng)因子受體-2（HER2）過表達(dá)型（激素受體陰性）病人28例（32.6%）。

1.2 腋窩淋巴結(jié)的處理

新輔助化療后所有病人均先行前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)，然后行腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)。前哨淋巴結(jié)活檢采用亞甲藍(lán)單示蹤法或亞甲藍(lán)聯(lián)合吲哚菁綠雙示蹤法。具體步驟如下：病人麻醉成功后，將10 g/L亞甲藍(lán)2 mL或10 g/L亞甲藍(lán)1 mL聯(lián)合 10 g/L吲哚菁綠1 mL注射于患側(cè)乳暈區(qū)皮下或皮內(nèi)，按摩10～15 min后切開皮膚，沿藍(lán)染淋巴管尋找藍(lán)染淋巴結(jié)，采用雙示蹤法者在吲哚菁綠探測(cè)儀的引導(dǎo)下沿藍(lán)染淋巴管和熒光尋找藍(lán)染和（或）熒光顯像淋巴結(jié)，并切除該淋巴結(jié)，標(biāo)記為前哨淋巴結(jié)。術(shù)中對(duì)腋窩淋巴結(jié)進(jìn)行觸診，如發(fā)現(xiàn)可疑淋巴結(jié)，一并切除送術(shù)中冷凍病理檢查。最終結(jié)果以石蠟切片病理檢查結(jié)果為準(zhǔn)。

1.3 病理檢查

切除的乳癌組織及淋巴結(jié)均常規(guī)石蠟包埋，連續(xù)切片，行蘇木精-伊紅染色和免疫組織化學(xué)染色。

1.4 前哨淋巴結(jié)評(píng)估的相關(guān)定義

靈敏度=前哨淋巴結(jié)陽性例數(shù)/腋窩淋巴結(jié)陽性例數(shù)×100%;準(zhǔn)確率=（前哨淋巴結(jié)真陽性+真陰性例數(shù)）/總例數(shù)×100%;假陰性率=前哨淋巴結(jié)假陰性例數(shù)/（前哨淋巴結(jié)真陽性+假陰性例數(shù)）×100%;檢出率=檢出例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，率的比較采用卡方檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)" 果

2.1 前哨淋巴結(jié)活檢的假陰性率、檢出率、準(zhǔn)確率和靈敏度

本組病人乳癌的病理完全緩解率為29.1%（25/86），腋窩淋巴結(jié)病理完全緩解率為36.0%（31/86）。86例病人中，47例（54.7%）前哨淋巴結(jié)活檢采用亞甲藍(lán)單示蹤法，39例（45.3%）采用亞甲藍(lán)聯(lián)合吲哚菁綠雙示蹤法;35例（40.7%）前哨淋巴結(jié)取出<3枚，51例（59.3%）取出≥3枚。前哨淋巴結(jié)活檢能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)腋窩淋巴結(jié)狀況者77例，其整體檢出率、假陰性率、準(zhǔn)確率和靈敏度分別為100.0%（86/86）、16.4%（9/55）、89.5%（77/86）和83.6%（46/55）。單示蹤法前哨淋巴結(jié)活檢的成功率、假陰性率、準(zhǔn)確率和靈敏度分別為100.0%（47/47）、20.0%（6/30）、87.2%（41/47）和80.0%（24/30）;雙示蹤法前哨淋巴結(jié)活檢的成功率、假陰性率、準(zhǔn)確率和靈敏度分別為100.0%（39/39）、12.0%（3/25）、92.3%（36/39）和88.0%（22/25）。前哨淋巴結(jié)取出<3枚病人前哨淋巴結(jié)活檢的成功率、假陰性率、準(zhǔn)確率和靈敏度分別為100.0%（35/35）、29.2%（7/24）、80.0%（28/35）和70.8%（17/24）;取出≥3枚者檢測(cè)的成功率、假陰性率、準(zhǔn)確率和靈敏度分別為100.0%（51/51）、6.5%（2/31）、96.1%（49/51）和93.5%（29/31）。

2.2 影響前哨淋巴結(jié)活檢假陰性率和準(zhǔn)確率的相關(guān)因素

單因素分析顯示，年齡、絕經(jīng)狀態(tài)、臨床T分期、HER2狀態(tài)、家族史、示蹤方法等均不影響前哨淋巴結(jié)活檢假陰性率和準(zhǔn)確率;與臨床N2分期、BMI≥25 kg/m2、乳癌病理檢查未完全緩解、前哨淋巴結(jié)取出<3枚的病人相比較，臨床N1分期、BMI<25 kg/m2、乳癌病理檢查完全緩解、前哨淋巴結(jié)取出≥3枚病人的假陰性率明顯降低，準(zhǔn)確率明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.120～81.371，P<0.05）。見表1。

3 討" 論

前哨淋巴結(jié)活檢已替代腋窩淋巴結(jié)清掃成為臨床腋窩淋巴結(jié)陰性的早期乳癌腋窩手術(shù)的首選方式，避免了腋窩淋巴結(jié)清掃帶來的淋巴水腫、肢體麻木等不良反應(yīng)，減輕了病人的創(chuàng)傷[4-5]。新輔助化療能夠使20%～40%病人的腋窩淋巴結(jié)降期[6-8]，但新輔助化療也可能會(huì)影響淋巴回流的途徑，引起淋巴結(jié)纖維化，進(jìn)而阻塞淋巴管，減弱示蹤劑的效果，最終導(dǎo)致前哨淋巴結(jié)活檢的檢出率低、假陰性率高、準(zhǔn)確性差。因此，對(duì)于新輔助化療后腋窩淋巴結(jié)陽性降期為臨床陰性病人的前哨淋巴結(jié)活檢存在很大爭(zhēng)議[9-11]。目前已有SENTINA、ACOSOG-Z1071、SN-FNAC和GANEA2等4項(xiàng)前瞻性臨床試驗(yàn)探討了新輔助化療后腋窩淋巴結(jié)降期為臨床陰性乳癌病人的前哨淋巴結(jié)活檢的可行性[12-15]，但其結(jié)論尚需要更多的證據(jù)支持。

本研究前瞻性分析86例新輔助化療后腋窩淋巴結(jié)臨床轉(zhuǎn)陰病人前哨淋巴結(jié)活檢的可行性，結(jié)果顯示，病人的整體檢出率為100.0%。SENTINA臨床試驗(yàn)顯示，cN1新輔助化療后降期至ycN0病人前哨淋巴結(jié)的檢出率為80.4%[12];ACOSOG-Z1071研究結(jié)果顯示，前哨淋巴結(jié)的檢出率為92.8%[13];GANEA2的研究結(jié)果顯示，前哨淋巴結(jié)的檢出率為79.5%[15]。本研究的結(jié)果較既往研究的檢出率高，這可能與入組人群差別有關(guān)，本研究入組人群主要為T1～2N1M0病人，分期較早;也可能與病人新輔助化療前均于體表進(jìn)行增大淋巴結(jié)的標(biāo)記有關(guān)，標(biāo)記對(duì)前哨淋巴結(jié)的檢出有一定的幫助。雖然目前已有研究提示穿刺時(shí)放置標(biāo)記夾標(biāo)記淋巴結(jié)可以提高檢出率[16]，但國(guó)內(nèi)很多基層醫(yī)院尚不能開展該項(xiàng)技術(shù)。體表標(biāo)記方便可行，可能會(huì)提高前哨淋巴結(jié)檢出率，但需要更大樣本量、多中心的數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證。

新輔助化療后前哨淋巴結(jié)活檢的假陰性率一般較高，文獻(xiàn)報(bào)道多超過10%[12-15，17]。本研究中病人整體前哨淋巴結(jié)活檢的假陰性率為16.4%，與上述文獻(xiàn)報(bào)道較一致。既往研究認(rèn)為，前哨淋巴結(jié)活檢的假陰性率<10%為可接受范圍[3，18]。本研究單因素分析結(jié)果顯示，臨床N1分期、BMI<25 kg/m2、乳癌病理檢查完全緩解、前哨淋巴結(jié)取出≥3枚病人前哨淋巴結(jié)活檢的假陰性率較對(duì)照組明顯降低，與既往臨床試驗(yàn)結(jié)果一致[12-15]。SENTINA臨床研究顯示，雙示蹤較單示蹤可以進(jìn)一步降低假陰性率;并且隨著前哨淋巴結(jié)取出數(shù)目的增加，假陰性率下降，當(dāng)取出前哨淋巴結(jié)超過2枚時(shí)假陰性率降至10%以下[12]。ACOSOG-Z1071臨床試驗(yàn)也得出了相同的結(jié)論，即雙示蹤相比單示蹤可以使假陰性率從20.3%降至10.8%，而當(dāng)檢出前哨淋巴結(jié)≥3枚時(shí)，假陰性率可降至9.1%[13]。GANEA2臨床研究的結(jié)果也支持上述結(jié)論，即當(dāng)檢出前哨淋巴結(jié)≥2枚時(shí)，其假陰性率可降至7.8%[15]。我們前期研究已證實(shí)，藍(lán)染聯(lián)合吲哚菁綠示蹤與藍(lán)染聯(lián)合核素示蹤在乳癌新輔助化療后前哨淋巴結(jié)活檢中具有相似的檢出率、靈敏度、準(zhǔn)確率及假陰性率[19]。但本研究中雙示蹤與單示蹤前哨淋巴結(jié)活檢的假陰性率及準(zhǔn)確率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮原因可能與樣本量不足、群體特征單一等因素有關(guān)，下一步研究將適度增加樣本量及人口學(xué)差異，仔細(xì)分析示蹤方法對(duì)淋巴活檢診斷效能的影響。有研究提示，在腋窩淋巴結(jié)穿刺時(shí)進(jìn)行標(biāo)記夾標(biāo)記，于術(shù)中取出該標(biāo)記淋巴結(jié)，可以進(jìn)一步降低假陰性率[16];還有研究正在探索黑色文身標(biāo)記淋巴結(jié)的可行性[20]。ENOKIDO等[21]研究發(fā)現(xiàn)，分子分型也影響前哨淋巴結(jié)活檢的假陰性率，HER2過表達(dá)和三陰性乳癌病人的假陰性率分別為3.2%和10.5%，而Luminal型乳癌病人為42.1%。但本研究結(jié)果顯示，分子分型并不是影響假陰性率的因素，結(jié)果不一致可能與本研究樣本量較小有關(guān)。

新輔助化療后前哨淋巴結(jié)活檢的準(zhǔn)確率也備受關(guān)注，一般準(zhǔn)確率超過90%認(rèn)為臨床可接受[3，18]。本研究中病人前哨淋巴結(jié)活檢的整體準(zhǔn)確率為89.5%，臨床N1分期、BMI<25 kg/m2、乳癌病理檢查完全緩解、前哨淋巴結(jié)取出≥3枚病人的準(zhǔn)確率較臨床N2分期、BMI≥25 kg/m2、乳癌病理檢查未完全緩解、前哨淋巴結(jié)取出<3枚的病人明顯增高，這與既往研究結(jié)果一致[22]。乳癌新輔助化療后前哨淋巴結(jié)活檢是可行的，但是對(duì)于腋窩淋巴結(jié)降期為臨床陰性病人的遠(yuǎn)期隨訪數(shù)據(jù)較少，尚無臨床試驗(yàn)證實(shí)該部分病人前哨淋巴結(jié)活檢能夠替代腋窩淋巴結(jié)清掃。KANG等[23]對(duì)韓國(guó)1 247例病人進(jìn)行回顧性研究，結(jié)果顯示，腋窩淋巴結(jié)經(jīng)新輔助化療后降期為臨床陰性病人前哨淋巴結(jié)組與腋窩淋巴結(jié)清掃組的4年無腋窩淋巴結(jié)復(fù)發(fā)生存率分別為97.8%和99.0%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這為前哨淋巴結(jié)活檢替代腋窩淋巴結(jié)清掃提供了依據(jù)，但還需要前瞻性臨床研究的證實(shí)。事實(shí)上，針對(duì)接受保乳術(shù)或乳房切除術(shù)的乳癌病人，無論是性別、絕經(jīng)情況、BMI、臨床分期、家族史、乳癌病理檢查緩解情況等指標(biāo)有何差異，前哨淋巴結(jié)未出現(xiàn)轉(zhuǎn)移癥狀甚至只是出現(xiàn)輕微轉(zhuǎn)移癥狀均可考慮不進(jìn)行淋巴結(jié)清掃治療，但對(duì)于宏轉(zhuǎn)移病人必須聯(lián)合腋窩淋巴結(jié)清掃甚至可結(jié)合腋窩-鎖骨放射治療[24]。本研究數(shù)據(jù)則進(jìn)一步說明，針對(duì)新輔助化療的病人，以上處理手段可能同樣適用，但更詳細(xì)的適應(yīng)指標(biāo)仍需擴(kuò)大樣本量進(jìn)行更深入的調(diào)查研究。

綜上所述，乳癌新輔助化療后腋窩淋巴結(jié)陽性降期為臨床陰性病人，前哨淋巴結(jié)活檢的假陰性率較高，尚未達(dá)到指南可接受標(biāo)準(zhǔn)，但對(duì)于臨床N1分期、BMI<25 kg/m2、取出前哨淋巴結(jié)≥3枚的病人，假陰性率可明顯降低，準(zhǔn)確率提高，這提示選擇合適的病人進(jìn)行前哨淋巴結(jié)活檢仍是可行的。

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（本文編輯 馬偉平）