真菌與銀屑病發(fā)生發(fā)展及治療相關(guān)性研究進(jìn)展

曲昱穎 史冬梅

(1.濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院，濟(jì)寧 272600；2.濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院皮膚科醫(yī)學(xué)真菌實(shí)驗室，濟(jì)寧 272001)

銀屑病是一種常見的免疫介導(dǎo)的慢性炎癥性疾病，發(fā)病機(jī)制尚未完全明確。目前研究認(rèn)為銀屑病與家族遺傳、免疫功能缺陷等具有相關(guān)性，其與微生物的關(guān)系也不容忽略。皮膚和黏膜的微生態(tài)失調(diào)可能會誘發(fā)易感宿主的過度免疫反應(yīng)，參與自身免疫性疾病的持續(xù)炎癥過程。目前更多的研究集中在細(xì)菌、病毒與銀屑病之間的相關(guān)性，但對銀屑病與真菌感染之間的相互作用關(guān)系尚未廣泛關(guān)注。本文綜述分析了真菌感染或定植與銀屑病相關(guān)性的文獻(xiàn)，以期對銀屑病與真菌相關(guān)性研究和臨床提供幫助。

1 銀屑病與條件致病菌

1.1 銀屑病與白念珠菌

作為人體常駐菌群，念珠菌與銀屑病的關(guān)系一直備受關(guān)注。部分學(xué)者認(rèn)為念珠菌參與了銀屑病的發(fā)生發(fā)展。一項研究檢測了50例銀屑病患者的唾液和糞便中念珠菌菌種分布情況，并與50名健康人群進(jìn)行比較，結(jié)果顯示：與健康對照組相比，銀屑病患者唾液和糞便中白念珠菌與其他種類念珠菌的菌載量均顯著升高[1]。另有研究也發(fā)現(xiàn)念珠菌在銀屑病患者口腔、皮膚和糞便中的定植明顯多于非銀屑病患者，進(jìn)一步佐證白念珠菌是銀屑病加重和持續(xù)存在的誘因之一[1-3]。念珠菌作為正常菌群定植在皮膚黏膜，又能分泌或刺激其他細(xì)胞分泌相關(guān)炎性細(xì)胞因子，誘發(fā)銀屑病等炎癥性疾病，這種雙重生物學(xué)行為的背后存在復(fù)雜的免疫學(xué)機(jī)制。有研究表明白念珠菌可釋放超抗原因子，進(jìn)而激活T細(xì)胞，誘發(fā)銀屑病或促進(jìn)其加重[4-5]。De Jesús-Gil等[6]研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照相比，斑塊型銀屑病患者血清中抗白念珠菌IgA和IgG水平增加，且與病情嚴(yán)重程度具有正相關(guān)性，在PASI評分更高的患者中，兩者的表達(dá)水平更高。該研究進(jìn)一步提示，針對念珠菌過度體液免疫反應(yīng)，可能是誘導(dǎo)銀屑病發(fā)生或加重的一種因素。腸道白念珠菌和其他種類念珠菌分泌的超抗原，也被證實(shí)可誘發(fā)銀屑病皮損，并可誘導(dǎo)特異性T淋巴細(xì)胞增殖，從而加重銀屑病[1]。

然而，一項關(guān)于銀屑病患者念珠菌患病率的Meta分析顯示：銀屑病患者皮損和非皮損區(qū)與健康人的皮膚中分離出的白念珠菌種類比率沒有顯著差異[7]，可能的原因是銀屑病患者皮損中含有大量的抗微生物肽(AMPs)[8]，作為皮膚先天免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵分子之一，對細(xì)菌、真菌及寄生蟲均表現(xiàn)出了滅活或抑制作用。鈣衛(wèi)蛋白是最常見的皮膚來源的AMPs之一[9]，是S100A8和S100A9兩種鈣結(jié)合蛋白復(fù)合物，在銀屑病患者皮損中表達(dá)上調(diào)[10]，對白念珠菌的生長有抑制作用[11]。

盡管目前的研究結(jié)論并不一致，但最近也有研究發(fā)現(xiàn)：病情程度越重的銀屑病患者體內(nèi)抗白念珠菌的IgA水平越高[6]。因此，筆者認(rèn)為念珠菌可能引起銀屑病患者體液免疫出現(xiàn)異常，從而加重銀屑病皮損或加速銀屑病進(jìn)展。

1.2 銀屑病與馬拉色菌

馬拉色菌是一種酵母真菌，主要聚集在皮脂腺豐富的區(qū)域，如胸部、背部和頭皮。銀屑病患者罹患馬拉色菌性毛囊炎區(qū)域出現(xiàn)典型點(diǎn)滴狀銀屑病樣改變，另外，銀屑病患者再發(fā)花斑糠疹時，出現(xiàn)原有銀屑病皮損的加重[12-13]。這些發(fā)現(xiàn)提示馬拉色菌與銀屑病皮損發(fā)展加重可能具有相關(guān)性。20世紀(jì)80年代，就有學(xué)者用熱滅活的馬拉色菌培養(yǎng)液接種到銀屑病患者未受損皮膚上，利用超聲波進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)10例非活動性銀屑病患者的非皮損區(qū)出現(xiàn)類似銀屑病的臨床和組織學(xué)改變[14]。日本學(xué)者在2014年的一項研究中發(fā)現(xiàn)，患者頭皮、胸部和上肢銀屑病皮損中馬拉色菌菌載量顯著高于患者正常皮膚。而且與健康人群相比，銀屑病患者皮損中馬拉色菌的菌群分布也存在差異；在健康人群中，頭皮分離菌主要為糠秕馬拉色菌，其次為合軸馬拉色菌(M.sympodialis)或同時混有糠秕馬拉色菌和球形馬拉色菌(M.globosa)，而銀屑病患者頭皮中分離的主要為糠秕馬拉色菌、其次為日本馬拉色菌、球形馬拉色菌。盡管這項研究并無直接證據(jù)說明馬拉色菌與疾病發(fā)生相關(guān)，但證實(shí)馬拉色菌菌載量與頭皮銀屑病的嚴(yán)重程度具有正相關(guān)性[15]。

在馬拉色菌與銀屑病相關(guān)機(jī)制探討方面，Baroni等[16]研究發(fā)現(xiàn)，糠秕馬拉色菌通過AP-1依賴機(jī)制上調(diào)角質(zhì)形成細(xì)胞、轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)、熱休克蛋白70(Hsp70)等與表皮過度增殖和細(xì)胞遷移相關(guān)分子和整合素鏈的表達(dá)，且這些分子在感染馬拉色菌的銀屑病皮損中表達(dá)比未被感染的皮損以及正常皮膚中顯著增高。鄧國輝等[17]研究發(fā)現(xiàn)血清IL-8、TNF-α、P物質(zhì)(SP)水平與抗糠秕馬拉色菌可溶性抗原(Sag) IgM、抗整菌抗原(Wag) IgG水平呈正相關(guān)，提示馬拉色菌感染可能導(dǎo)致機(jī)體免疫功能異常，刺激炎性因子釋放并在皮損處大量聚集，加重銀屑病。這些發(fā)現(xiàn)表明馬拉色菌可能通過多種機(jī)制導(dǎo)致銀屑病加重。但馬拉色菌是否可以誘導(dǎo)銀屑病皮損的發(fā)生、加重及具體作用機(jī)制仍需進(jìn)一步探討。

2 甲銀屑病與甲真菌病

有研究報道高達(dá)80%銀屑病患者患有甲銀屑病[18]。甲銀屑病特征性病變表現(xiàn)為“油滴樣”變色、碎塊出血、甲床角化過度、甲分離、白斑、月牙紅斑和甲基質(zhì)破碎[19]。甲真菌病表現(xiàn)為被感染的甲板形成裂紋、變脆或增厚，呈棕色、黑色或白色，甲下有角蛋白及碎屑沉積；直接真菌鏡檢可發(fā)現(xiàn)菌絲及孢子，組織病理PAS染色可找到真菌結(jié)構(gòu)、菌絲及孢子，甲板下的組織可全無炎癥或只有很少的炎癥反應(yīng)[20]。

甲真菌病和甲銀屑病之間的聯(lián)系尚不清楚，目前的研究結(jié)果也相互矛盾。Alicja等[21]調(diào)查發(fā)現(xiàn)：銀屑病患者的甲真菌病發(fā)病率相對較高。銀屑病甲微生態(tài)顯示：毛癬菌屬、念珠菌屬含量有升高趨勢，提示銀屑病甲內(nèi)存在真菌定植，且致病菌構(gòu)成可能與正常人群中的甲真菌病不同。Tsentemeidou等[22]在一項未接受免疫抑制劑治療的希臘甲銀屑病患者調(diào)查中發(fā)現(xiàn)：甲銀屑病患者的甲真菌病患病率高于普通人群，約為34.78%，推測原因為病原體更傾向于定居在不健康的指甲。Wolska[23-24]推測堅實(shí)的甲蓋是天然的物理屏障，能防御微生物滲透，但銀屑病過程中發(fā)生的原發(fā)性指甲改變導(dǎo)致毛細(xì)血管異常，對微生物的天然防御能力喪失，可能會促進(jìn)感染；另外，由于銀屑病會引起甲板從甲床上脫落，這可促進(jìn)定植在皮膚表面的皮膚癬菌或環(huán)境中的真菌感染病甲，從而引起甲真菌病。

另外一些研究學(xué)者的發(fā)現(xiàn)卻與此相反，如Salomon及Kacar等[18,25]研究發(fā)現(xiàn)甲銀屑病患者的甲真菌病發(fā)病率較低。Magorzata[8]研究發(fā)現(xiàn)銀屑病患者中皮膚先天免疫系統(tǒng)的效應(yīng)分子抗菌肽的表達(dá)上調(diào)，如抗菌肽LL-37，有助于降低銀屑病皮損的感染率。有學(xué)者在銀屑病油滴斑中發(fā)現(xiàn)了血清樣糖蛋白物質(zhì)，這種物質(zhì)也可能對皮膚癬菌有抑制作用，從而降低甲真菌病患病率[26]。還有學(xué)者認(rèn)為銀屑病引起的甲快速生長和遠(yuǎn)端甲板的快速更新，可能會減少真菌侵襲指甲角蛋白的機(jī)會[27-28]。

以上兩種截然相反的結(jié)論可能是由于研究中心地區(qū)單一、病例隊列研究的年齡及性別單一、種族不同導(dǎo)致的。要進(jìn)一步研究甲銀屑病患者是否有真菌易感性，需擴(kuò)大病例隊列研究樣本數(shù)量。

3 銀屑病的治療藥物與真菌感染

隨著生物制劑如抗TNF-α、IL-17等抗體的應(yīng)用增加，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，銀屑病患者生物制劑的應(yīng)用可能增加了患者罹患真菌感染的風(fēng)險。

Balestri等[29]對服用TNF-α抑制劑的銀屑病患者進(jìn)行為期1年的花斑糠疹系統(tǒng)監(jiān)測，顯示發(fā)病率為4%。Alicja等[21]研究發(fā)現(xiàn)一些接受TNF-α單抗治療的銀屑病患者甲真菌病的患病率更高。Zattar等[30]報道1例阿達(dá)木單抗治療后誘發(fā)組織胞漿菌病的患者。從20世紀(jì)90年代末到2001年7月，美國食品和藥物管理局不良事件報告系統(tǒng)僅報道了10例組織胞漿菌病，而截至2008年9月，使用TNF-α抑制劑后致組織胞漿菌病病例已增至240例，此類感染患者增加可能與此類抗體的應(yīng)用增加具有相關(guān)性。其機(jī)制可能是TNF-α抑制劑的應(yīng)用，阻斷了TNF-α觸發(fā)的抗真菌信號通路，導(dǎo)致皮膚真菌定植向感染的轉(zhuǎn)換，如馬拉色菌、毛癬菌屬及條件致病菌的感染幾率增高[31]。隨著IL-17A單抗在銀屑病患者中的應(yīng)用，其是否可以誘導(dǎo)真菌感染也備受關(guān)注。在一份2 400名患者的聯(lián)合報道中，將不同劑量的依奇珠(ixekizumab)和安慰劑進(jìn)行比較，每2周服用1次伊奇珠的患者中皮膚、口腔、食道和陰道念珠菌感染(12例，占1.6%)是服用安慰劑(2例，占0.6%)的兩倍[32-33]。Saunte等[34]系統(tǒng)地回顧了銀屑病或銀屑病關(guān)節(jié)炎患者使用IL-17A單抗等生物制劑的臨床試驗，發(fā)現(xiàn)布羅魯單抗組、司庫奇尤單抗組和依奇珠單抗組的念珠菌感染率分別為4.0%、1.7%和3.3%，而安慰劑組、烏司他單抗組和依那西普組的念珠菌感染率分別為0.3%、2.3%和0.8%。目前公認(rèn)IL-17、IL-23在先天免疫反應(yīng)和獲得性免疫反應(yīng)，尤其是對真菌的免疫反應(yīng)起核心作用[35-36]，盡管在抗IL-17治療期間念珠菌感染的發(fā)生率較低，但也推薦接受這種治療的患者應(yīng)監(jiān)測真菌感染情況。

Alves等[37]發(fā)現(xiàn)應(yīng)用傳統(tǒng)的免疫抑制劑藥物如甲氨蝶呤，會導(dǎo)致銀屑病患者患甲真菌病的比率大大提高。Yamamoto等[38]報道1例外用0.1%他克莫司治療面部銀屑病1個月后出現(xiàn)紅色丘疹，面部皮損活檢PAS染色發(fā)現(xiàn)毛囊內(nèi)大量孢子，口服鹽酸特比奈芬125 mg/d，4周后皮損改善。

Yoo等[39]報道，1位長期外用0.05%丙酸氯倍他索軟膏改用環(huán)孢素的頭皮銀屑病患者，用藥1個月后出現(xiàn)頭皮紅斑、脫屑伴瘙癢、斷發(fā)等真菌感染跡象，KOH鏡檢發(fā)現(xiàn)皮屑有分節(jié)菌絲、散在孢子?；颊呓邮芸诜乇容练?50 mg/d治療6周，同時給予灰黃霉素，在隨后的8周隨訪過程中，患者癥狀消失。環(huán)孢素是通過阻斷IL-2和其他促炎細(xì)胞因子以及阻止T細(xì)胞活化來治療銀屑病的，頭皮真菌感染可能與環(huán)孢素抑制T細(xì)胞因子功能有關(guān)。

因此，在開始使用TNF抑制劑、IL-17A抑制劑及其他免疫抑制劑治療之前，需要對患有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病的、自身免疫病以及高風(fēng)險罹患結(jié)核病患者進(jìn)行徹底檢查，評估患者是否可以接受免疫抑制及生物制劑的治療，并對侵入性真菌感染保持高度警惕，定期復(fù)查監(jiān)控機(jī)體真菌感染的相應(yīng)指標(biāo)，必要時使用系統(tǒng)性抗真菌藥物治療。

4 銀屑病與抗真菌藥

1例合并淺表皮膚真菌感染的紅皮病型銀屑病患者，給予口服氟康唑，局部外用和口服糖皮質(zhì)激素，皮損表現(xiàn)出明顯的改善[40]。頭皮銀屑病患者通常合并馬拉色菌感染，給予口服伊曲康唑，我們發(fā)現(xiàn)皮損處馬拉色菌的數(shù)量大大減少，頭皮銀屑病皮損也隨之改善[41]?？诜颠蛑委熴y屑病患者，在馬拉色菌數(shù)量減少后，頭皮皮損明顯改善[14-15]。銀屑病合并口腔白念珠菌感染的患者，給予口服酮康唑治療，病情較前明顯好轉(zhuǎn)[42]。甲銀屑病通常合并甲真菌感染，據(jù)報道，甲銀屑病合并甲真菌病的患者口服伊曲康唑治療，可改善指甲損害[37]。但臺灣的一項基于人群的大規(guī)模病例(3 831人)對照分析顯示：特比萘芬或伊曲康唑的使用(尤其是伊曲康唑)與銀屑病發(fā)病風(fēng)險增加有明顯的相關(guān)性[43]。這一發(fā)現(xiàn)值得臨床關(guān)注，并需要前瞻性研究來研究其背后的生物學(xué)機(jī)制。

另外，1例無銀屑病家族史的老年甲真菌病患者在口服特比萘芬抗真菌治療后引起了泛發(fā)性膿皰型銀屑病[44]，推測可能由于特比萘芬促進(jìn)炎細(xì)胞因子如IL-8、TNF-α釋放增加，吸引中性粒細(xì)胞聚集，從而引發(fā)銀屑病。此外，文獻(xiàn)資料表明，特比萘芬不僅可能加重原有的銀屑病，還可能是銀屑病新發(fā)的原因[45-47]。因此，不應(yīng)將口服特比萘芬視為治療銀屑病患者淺表真菌感染的一線藥物。

5 小 結(jié)

甲銀屑病與甲真菌病雖然極易同時存在，但也應(yīng)注意兩種疾病的鑒別診斷。遇到難以辨認(rèn)的甲損害時，應(yīng)常規(guī)行真菌鏡檢及培養(yǎng)，避免誤診、漏診，必要時行抗真菌治療。

在銀屑病合并真菌感染中，如何治療是目前面臨的一大難題，合并真菌感染時是否選用抗菌藥物以及選用哪種抗菌藥物還有待研究。隨著對銀屑病發(fā)病機(jī)制的深入研究，生物制劑及免疫抑制劑的使用越來越廣泛，由其所引起淺表皮膚以及侵襲性真菌感染的問題也應(yīng)引起我們的重視。對銀屑病與真菌感染的深入研究將對于以后的用藥指導(dǎo)以及預(yù)防有指導(dǎo)意義。