纖維支氣管鏡肺泡灌洗對呼吸機相關性肺炎載脂蛋白E、降鈣素原、NAMPT及呼吸力學指標、炎性相關因子的影響

李楊楊 李莉 韓麗娜

目前，機械通氣在ICU得到廣泛應用，但由于患者本身病情較為嚴重以及ICU 的特殊環(huán)境，極易并發(fā)呼吸機相關性肺炎(ventil atorassociated pneumonia,VAP)。有研究表明，在機械通氣治療>48 h的患者中，有10%～20%的患者會發(fā)生VAP，且其致病菌常為耐藥菌，對多數抗生素不敏感，治療難度較大，費用昂貴，嚴重可至死亡，死亡率高達50%[1]。目前，臨床多以抗感染、常規(guī)灌洗及吸痰治療為主，目的在于控制或緩解肺部感染，促進患者呼吸功能恢復，但治療效果不甚理想，感染持續(xù)存在。隨著醫(yī)學技術的快速進步，無痛纖維支氣管鏡逐漸受到關注。纖維支氣管鏡肺泡灌洗作為新型灌洗方法應用于VAP的治療取得了較好的療效，可緩解呼吸道阻塞，減少機械通氣時間，提高患者呼吸機脫機的成功率[2]。本研究分析無痛纖維支氣管鏡肺泡灌洗對VAP 血清炎性因子的影響，及載脂蛋白E、降鈣素原、煙酰胺磷酸核糖轉移酶(NAMPT)及治療預后的影響，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017年6月至2018年6月我院ICU收治的VAP患者117 例，按照隨機數字法分為2組。研究組68例，男42 例，女26 例；年齡31～70歲，平均年齡(57.54±13.09)歲；APACHEⅡ評分(20.44±7.16)分；原發(fā)?。郝苑尾考膊?2例，重癥肺炎17例，腦血管疾病15例，腦外傷4例。對照組49例，男31例，女18例；年齡27～69歲，平均年齡(59.38±11.93)歲；APACHEⅡ評分(21.73±6.28)分；原發(fā)?。郝苑尾考膊?5例，重癥肺炎12例，腦血管疾病9例，腦外傷3例。2組年齡、性別比、APACHEⅡ評分及原發(fā)病差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇 (1)符合VAP診斷標準：機械通氣時間均>48 h，出現下列癥狀中的兩項及以上：①發(fā)熱：體溫>38℃；②外周血白細胞<4.0×109/L或≥10×109/L；③膿性氣道分泌物或者分泌物增多；④且胸片提示肺部有新的或者進展性滲出性病灶；⑤支氣管分泌物細菌培養(yǎng)陽性[3]。(2)排除肺不張、肺結核、肺部腫瘤等疾病，所有病例無纖維支氣管鏡檢查禁忌證。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組:常規(guī)治療。包括定時吸痰、氣霧劑吸入解痙祛痰；合理的鎮(zhèn)痛及鎮(zhèn)靜，合理使用抗生素，并根據藥敏結果調整用藥；調整水電解質及酸堿平衡，營養(yǎng)支持，預防深靜脈血栓形成。

1.3.2 研究組:在綜合治療基礎上行纖維支氣管鏡肺泡灌洗術。操作前患者需禁食3 h，嚴格遵循無菌操作原則，采用日本奧林巴斯MAJ525纖維支氣管鏡以及配套的附件?；颊呷⊙雠P位，術前15 min皮下注射阿托品0.5 mg，2%鹽酸利多卡因濕潤氣道以及左右各支氣管。經支氣管鏡插入氣道，吸凈氣管、支氣管與所屬各葉段支氣管內的分泌物，取痰液標本，行細菌培養(yǎng)與藥敏試驗。然后將纖維支氣管鏡的頂端嵌入支氣管或亞段的開口中進行肺泡灌洗。灌洗液為37℃無菌0.9%氯化鈉溶液+左氧氟沙星或敏感抗生素，每次注入灌洗液10～20 ml，停留30 s后采用負壓吸引，將其盡可能吸盡，反復灌洗病變肺段，直至吸出液變清。期間應用心電監(jiān)護實時監(jiān)測患者心率、血壓及血氧飽和度。等當血氧飽和度降至85%，心率升至120 次/min時，停止操作，暫停操作，予吸氧、呼吸機輔助呼吸，當血氧飽和度上升至95%，心率降至100次/min時再繼續(xù)操作，盡可能縮短操作的時間，盡量不超過20 min。依據病情需要可連續(xù)治療2～3 d。

1.4 療效標準 (1)顯效：治療7 d后咳嗽、咳痰、氣短等臨床癥狀明顯好轉，體溫、血白細胞計數等各項臨床指標恢復正?；蝻@著好轉，肺部痰液量顯著減少，血氣分析正常，胸部X片示病變基本吸收，痰培養(yǎng)陰性；(2)有效：具有顯效中任何3項；(3)無效：治療后無改變甚至惡化。

1.5 觀察指標 觀察治療前、治療后簡化CPIS 評分[4],血清降鈣素原、載脂蛋白E、NAMPT水平,PaO2、PaCO2、血氧飽和度,呼吸力學氣道阻力、氣道峰壓、呼吸做功、動態(tài)順應性變化。隨訪28 d內的臨床結局，包括體溫復常時間、肺部啰音消失時間、抗生素使用時間、咳嗽咳痰消失時間、機械通氣時間及ICU住院時間。

2 結果

2.1 2組患者療效比較 觀察組總有效率為85.29%顯著高于對照組的67.34%，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者療效比較 例(%)

2.2 2組患者臨床預后比較 觀察組體溫復常時間、肺部啰音消失時間、抗生素使用時間、咳嗽咳痰消失時間、機械通氣時間及ICU住院時間均少于對照組，脫機成功率高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者臨床預后比較

2.3 2組患者治療前后CPIS評分比較 治療7 d后，2組CPIS評分較治療前均下降(P<0.05)，且治療組低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者治療前后CPIS評分比較 分，

2.4 2組患者治療前后血清降鈣素原、載脂蛋白E及NAMPT水平比較 治療7 d后，2組患者的血清降鈣素原、載脂蛋白E、NAMPT水平均較治療前降低(P<0.05)，且治療組低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者治療前后血清降鈣素原、載脂蛋白E及NAMPT水平比較

2.5 2組患者治療前后炎性相關因子水平比較 治療7 d后，2組血清CRP、IL-6、IL-8、TNF-α水平均較治療前降低(P<0.05)，且治療組低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 2組患者治療前后炎性相關因子水平比較

2.6 2組患者治療前后血氧監(jiān)測及呼吸動力學比較 治療7 d后，2組氧監(jiān)測及呼吸動力學指標均較治療前改善(P<0.05)，且治療組改善效果優(yōu)于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表6。

表6 2組患者治療前后血氧監(jiān)測及呼吸動力學比較

3 討論

呼吸機輔助機械通氣為ICU救治重癥呼吸衰竭患者不可替代的手段，但由于無菌操作不嚴格、機體呼吸道與全身防御機制受損、口咽部定植菌“ 誤吸”和營養(yǎng)不良等均可導致VAP[5]。VAP的發(fā)生導致呼吸機撤機困難，延長患者住院時間及住院費用，嚴重者導致死亡。及時有效地控制感染、清除呼吸道黏液、維持呼吸道通暢是治療VAP的關鍵所在。

纖維支氣管鏡在臨床上已得到廣泛的應用，一方面可直視下快速、徹底清理上呼吸道分泌物、痰液等，亦能夠準確清除氣道內其他物質，以改善肺換氣和通氣功能。另一方面可從氣道深部取出痰液標本進行細菌藥敏試驗，為臨床合理選用敏感抗生素提供依據，降低細菌耐藥的發(fā)生，提高治療效果。給予肺泡灌洗夜能稀釋痰液粘稠度，促進炎性分泌物排出，減少細菌毒素反應，從而有利于局部病灶康復，改善肺部通氣及換氣功能[6]。同時肺泡灌洗還能刺激局部氣道黏膜，增強咳嗽反射，加速痰液排出。然后局部注入抗生素，直接作用在肺部，病灶藥物濃度升高，從而快速達到抗炎、殺菌作用，縮短治療時間，減少全身抗生素用量，同時避免反復感染[7]。支氣管鏡肺泡灌洗為表面麻醉，痛苦輕，創(chuàng)傷小，患者耐受度高，對神志清醒和昏迷的患者均適用。樂琴等[8]研究結果顯示，采用肺泡灌洗聯合抗感染治療VAP的效果優(yōu)于常規(guī)的灌洗吸痰聯合抗感染治療，患者機械通氣時間和ICU入住時間更短，臨床總有效率更高。本研究結果顯示，觀察組總有效率高于對照組(P<0.05)，體溫復常時間、肺部啰音消失時間、抗生素使用時間、咳嗽咳痰消失時間、機械通氣時間及ICU住院時間均少于對照組，脫機成功率高于對照組(P<0.05)。表明纖維支氣管鏡肺泡灌洗術治療VAP療效確切，能更好的改善肺部感染相關癥狀及體征，縮短ICU 入住時間，提高脫機成功率，對患者轉歸有益。

由于VAP臨床癥狀及體征缺乏特異性，早期診斷較為困難，仍無臨床上真正實用且有效的金標準。活體肺組織病理學檢查被認為是診斷的金標準，但這種創(chuàng)傷性檢查臨床應用受限。影像學表現缺乏特異性，誤診率高。近年，CPIS 評分逐漸應用于VAP的診治和預后評估等多個方面。該評分綜合臨床癥狀、X線胸片、白細胞計數、呼吸氣道分泌物、氧合指數等臨床、影像學及微生物診斷資料，通過評分對肺部感染嚴重程度評估，不僅可為VAP診斷、治療提供依據。通常認為，CPIS 評分越高肺部感染越嚴重。本研究結果顯示，治療后2組CPIS評分均較治療前下降(P<0.05)，且治療組低于對照組(P<0.05)。表明纖維支氣管鏡肺泡灌洗術治療VAP能更好的減輕肺部感染，改善預后。但有研究顯示CPIS 評分在VAP 診斷中特異度、敏感度均較低，需要聯合其他指標進行診斷。PCT是評價細菌感染的敏感性和特異性高的一種炎性指標，由甲狀腺細胞產生，在體內具有較好的穩(wěn)定性。正常情況下，血清PCT水平極低[9]。一旦機體被真菌、細菌等病原菌感染，血清PCT濃度可在短時間內明顯升高，且與病情嚴重程度呈正相關。而全身性病毒感染者PCT水平僅輕度上升。故檢測PCT可更明確地區(qū)分細菌感染和病毒感染[10]，與CPIS評分聯合監(jiān)測能更有效、高效的進行VAP早期診斷和預測，指導抗生素的使用，提高藥物應用效果[11]。研究證實，VAP患者血清PCT及陽性率、CPIS分明顯增高，并與預后呈正相關[12]。載脂蛋白E是低密度脂蛋白受體的配體，主要參與脂質運輸和代謝，與細菌感染也有著密切的關系。檢測顯示，醫(yī)院獲得性肺炎患者血清中載脂蛋白E水平明顯升高，且VAP 組高于非VAP 組[13]。NAMPT具有調節(jié)免疫及促進其他促炎性細胞因子的表達和釋放的作用，參與了各種急、慢性肺損傷,動脈粥樣硬化、心肌梗死、肥胖、2型糖尿病、關節(jié)炎等炎癥相關的疾病的發(fā)生及發(fā)展[14]。相關研究證實，VAP 患者血清PCT、ApoE 及NAMPT水平明顯高于非VAP 患者，且水平越高患者病死率越高[15]。本研究結果顯示治療7 d后，2組血清降鈣素原、載脂蛋白E、NAMPT水平均較本組治療前降低，且治療組低于對照組CPIS評分均較治療前下降(P<0.05)，且治療組低于對照組(P<0.05)。

接受機械通氣治療的患者由于氣道高氣壓造成一定的肺損傷，加之外源性病原體、內毒素等作用，肺組織產生并釋放大量的炎癥介質，引起炎性反應，從而導致VAP的發(fā)生。而VAP 的發(fā)生又進一步加重了炎性反應，形成惡性循環(huán)，不利于患者預后。TNF-α、IL-8 及IL-6均為促炎因子，其中TNF-α主要由巨噬細胞產生，是炎性反應過程中最早出現且最重要的炎性介質之一；IL-6 由T 淋巴細胞和單核細胞產生，是多功能炎性細胞因子，在損傷和感染的急性期水平往往升高；IL-8是一種趨化活性強、在炎性反應和免疫調節(jié)中起重要作用的細胞因子。三種細胞因子協同多種細胞因子構成炎性細胞網絡，參與炎性免疫應答，并激活中性粒細胞及T 淋巴細胞，在肺部炎癥性疾病的發(fā)生中起重要作用。VAP患者治療前TNF-α、IL-6、IL-8水平較非VAP患者均明顯升高，患者處于嚴重炎性反應狀態(tài)，且水平越高預后越差[16]。治療后IL-6、IL-8水平明顯回落，且治療效果越好，回落越明顯。CRP是機體遭受感染或創(chuàng)傷后反應最為敏感的一種急性相蛋白,當機體受到感染等誘發(fā)因素后通過IL-6、TNF-α等細胞因子誘導肝臟迅速合成CRP，CRP水平快速升高，48 h時達到高峰。若感染得到控制,CRP 水平則迅速下降。研究顯示，發(fā)生VAP患者的CRP水平較未發(fā)生時顯著升高，且隨著病情的緩解、炎癥的控制其血清和BALF 的CRP 水平逐漸下降，在脫機、拔管前恢復至入科時的水平[17]。本研究結果顯示治療7 d后，2組血清CRP、IL-6、IL-8、TNF-α水平均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組低于對照組(P<0.05)。

目前，在評估接受機械通氣治療的危重患者病情及治療療效時，呼吸動力學相關指標亦發(fā)揮了重要作用。氣道峰壓可反映患者通氣情況，氣道阻力可反映患者氣道阻塞情況。研究顯示，由于VAP 患者肺功能受損，氣道痙攣、肺阻力增大及肺順應性降低等導致氣道峰壓、氣道阻力、呼吸做功升高，而動態(tài)順應性下降，當經過有效的抗感染、抗炎治療后，可有明顯好轉[18]。許艷軍等[19]研究顯示，纖維支氣管鏡肺泡灌洗聯合抗感染治療重癥VAP 療效明確，灌洗后1 h、4 h呼吸力學參數氣道峰壓、呼吸做功、氣道阻力、動態(tài)順應性均較對照組明顯改善。本研究結果也顯示，治療7 d后，觀察組呼吸力學參數氣道峰壓、呼吸做功、氣道阻力、動態(tài)順應性均較對照組明顯改善(P<0.05)。

綜上所述，纖維支氣管鏡肺泡灌洗治療VAP能明顯降低患者炎性相關因子水平，減輕患者肺部感染癥狀，促進呼吸功能恢復，改善患者預后，療效確切。