艾滋病合并肺孢子菌肺炎在病毒性肺炎流行期的臨床觀察

陳子佳 張中濤 張文君 曹建雄

呼吸道病毒對(duì)人類健康存在嚴(yán)重的危害性，經(jīng)呼吸道飛沫和密切接觸傳播是主要的傳播途徑，人群普遍易感，可導(dǎo)致肺部嚴(yán)重感染，從 2003年嚴(yán)重急性呼吸綜合征(severe acute respiratory syndrome,SARS)的冠狀病毒流行[1]，近年來(lái)每年冬春季的流感病毒的流行[2,3]，到 2019年底的新型冠狀病毒(2019 novel coronavirus,2019-nCoV)的全球爆發(fā)[4,5]，作為呼吸道傳染病，具有突然爆發(fā)、迅速擴(kuò)散、易傳染的特點(diǎn)，早發(fā)現(xiàn)是疫情防控期臨床工作的重點(diǎn)。確診需特異性病毒核酸檢測(cè)陽(yáng)性、病毒特異性IgM陽(yáng)性、IgG抗體滴度恢復(fù)期較急性期有4倍及以上升高[6]，另外血清學(xué)指標(biāo)、影像學(xué)表現(xiàn)等在早期識(shí)別病毒性肺炎方面具有重要參考價(jià)值。艾滋病，即獲得性免疫缺陷綜合征，其病原體為人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)，亦稱艾滋病病毒。艾滋病已成為嚴(yán)重威脅我國(guó)公眾健康的重要公共衛(wèi)生問題[7]。HIV特異性攻擊輔助性T淋巴細(xì)胞，造成免疫系統(tǒng)功能進(jìn)行性破壞，導(dǎo)致各種機(jī)會(huì)性感染和相關(guān)腫瘤的發(fā)生[8]。病毒性肺炎流行期間對(duì)艾滋病患者心理和診療也產(chǎn)生一定影響，有的患者認(rèn)為病毒性肺炎發(fā)病急，病情重，比艾滋病更嚴(yán)重、更致命，擔(dān)心感染病毒性肺炎，在這期間拒絕就醫(yī)。這些患者往往出現(xiàn)明顯癥狀才來(lái)就診，通常免疫功能受到嚴(yán)重破壞，出現(xiàn)了機(jī)會(huì)性感染。肺孢子菌肺炎(PCP)是最常見的機(jī)會(huì)性感染之一。它是由肺孢子菌引起的間質(zhì)性肺炎。肺孢子菌是一種非典型的真菌，嚴(yán)重危害患者的生命，流行病學(xué)研究顯示PCP占所有AIDS并發(fā)肺部機(jī)會(huì)性感染患者的80%～85%[9]。艾滋病合并肺孢子菌肺炎，容易合并多種病原菌感染，治療難度大。主要表現(xiàn)為發(fā)熱、呼吸道癥狀，無(wú)特異性，在病毒性肺炎防控期間，加大了診療難度。本文就收治的艾滋病合并肺孢子菌肺炎38例患者進(jìn)行回顧性臨床分析，掌握其臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特點(diǎn)、血清學(xué)指標(biāo)改變，必要時(shí)進(jìn)行細(xì)菌學(xué)和病毒等病原學(xué)檢測(cè)，提高臨床醫(yī)生的診療水平。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2020年1月24日至2020年6月20日入院及門診收治的艾滋病合并PCP患者38例，均為男性；年齡 23～68歲，平均年齡(38.75±9.43)歲；已婚27例，未婚5例，喪偶2例，離異4例；傳播途徑為性傳播，其中33例為男男同性性傳播，占86.84%。

1.2 治療

1.2.1 一般治療:臥床休息，鼻導(dǎo)管吸氧33例，面罩吸氧3例，其中2例PaO2<70 mm Hg的患者中，給以無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)機(jī)械通氣，均給以支持治療。

1.2.3 激素治療:PaO2<70 mm Hg給予潑尼松40 mg口服，2次/d，共5 d；之后改為20 mg口服，2次/d，5 d；20 mg，1次/d，至療程結(jié)束。

1.2.4 抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(HAART);患者臨床癥狀改善，體溫正常，血?dú)夥治龌菊r(shí)，啟動(dòng)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療。首選替諾福韋(TDF)+拉米夫定(3TC) +依非韋倫(EFV)。用法：TDF 300 mg，1次/d，口服；3TC 300 mg，1次/d，口服；EFV 600 mg，口服，每晚睡前。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn) AIDS的診斷參照中國(guó)艾滋病診療指南(2018版)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]，患者均經(jīng)酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)初篩及蛋白印跡試驗(yàn)(WB)確證HIV-1抗體陽(yáng)性。AIDS合并PCP診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中國(guó)艾滋病診療指南(2018版)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]，依據(jù)：(1)亞急性起病，呼吸困難逐漸加重，伴有發(fā)熱、干咳、胸悶，癥狀逐漸加重，嚴(yán)重者發(fā)生呼吸窘迫；(2)肺部陽(yáng)性體征少，或可聞及少量散在的干濕啰音，體征與疾病癥狀的嚴(yán)重程度往往不成比例；(3)胸部X線檢查可見雙肺從肺門開始的彌漫性網(wǎng)狀結(jié)節(jié)樣間質(zhì)浸潤(rùn)，肺部CT顯示雙肺毛玻璃狀改變，13%～18%的患者同時(shí)合并細(xì)菌或分枝桿菌感染，肺部影像學(xué)可有相應(yīng)表現(xiàn)；(4)血?dú)夥治鎏崾镜脱跹Y，嚴(yán)重病例動(dòng)脈血氧分壓明顯降低，常<60 mm Hg (1 mm Hg=0.133 kPa)；(5)血乳酸脫氫酶常>5 000 mg/L；(6)確診依靠病原學(xué)檢查如痰液或支氣管肺泡灌洗/肺組織活檢等發(fā)現(xiàn)肺孢子菌的包囊或滋養(yǎng)體。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床表現(xiàn)及體征

2.1.1 患者病程10～60 d，均有干咳、活動(dòng)后氣粗，進(jìn)行性呼吸困難，并伴有不同程度的消瘦、食欲不振、乏力。8例患者以“肺部感染”在外院應(yīng)用頭孢類藥物治療，效果欠佳。初篩HIV抗體陽(yáng)性，經(jīng)市疾病預(yù)防控制中心HIV抗體確認(rèn)試驗(yàn)陽(yáng)性，確診HIV感染轉(zhuǎn)入衡水市第三人民醫(yī)院。

2.1.2 患者自覺癥狀重，但體征輕，多數(shù)患者肺部體征不明顯，肺部聽診呼吸音增粗35例，可聞到少許干、濕性啰音3例，左肺底呼吸音弱1例。其中發(fā)熱31例(81.58%)，體溫高峰為38.3～38.6℃；干咳32例(84.21%)；消瘦29例(76.32%)；運(yùn)動(dòng)性呼吸困難27例(71.05%)；腹瀉3例(7.89%)。

2.2 合并其他感染情況 合并其他病原菌感染者36例，占94.74%；其中合并細(xì)菌性肺炎及真菌感染較多。見表1。

表1 艾滋病合并PCP合并其他感染情況 n=38

2.3 輔助檢查

表2 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果 n=38

2.3.2 肺部影像學(xué)檢查:38例患者均做計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography，CT)。見圖1～8。

圖1 38例均有不同程度磨玻璃樣改變圖2 15例云霧狀影,多發(fā)薄壁囊腔,肺氣囊圖3 10例表現(xiàn)雙肺磨玻璃影伴多發(fā)條索狀、斑片狀高密度影

圖4 12例兩肺內(nèi)見大片狀磨玻璃密度影,以肺門為中心向雙側(cè)肺野發(fā)展磨玻璃影圖5 4例伴縱隔淋巴結(jié)腫大圖6 1例胸腔見弧形液體密度影,胸腔積液圖7 19例大片磨玻璃影,肺野透亮度下降,碎石路樣征圖8 1例氣胸

2.4 影像學(xué)結(jié)果 治療前可見雙肺大片狀磨玻璃影，邊界模糊，雙肺透光度降低，治療后滲出明顯減少，大部分吸收，僅兩肺下葉見小片磨玻璃密度影。見圖9、10。

圖9 雙肺大片狀磨玻璃影圖10 小片磨玻璃密度影

3 討論

強(qiáng)化對(duì)高危人群的干預(yù)措施，開展預(yù)防母嬰傳播工作，HIV母嬰傳播得到有效遏制；隨著無(wú)償獻(xiàn)血人員的嚴(yán)格篩查，通過血液傳播途徑感染也得到有效控制。但男男性行為人群HIV抗體陽(yáng)性檢出率上升趨勢(shì)明顯，本組病例均通過性傳播，其中男男同性性行為86.84%，與我國(guó)報(bào)告的現(xiàn)存活HIV/AIDS患者95%以上均是通過性途徑感染[11]一致，我國(guó)檢測(cè)HIV/AIDS的實(shí)驗(yàn)室已覆蓋全國(guó)的縣級(jí)醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)的途徑主要為臨床機(jī)構(gòu)檢測(cè)，并不清楚自己的感染狀態(tài)的人群，更不會(huì)主動(dòng)或自愿到機(jī)構(gòu)接受檢查。隨著國(guó)家“四免一關(guān)懷”政策實(shí)施，發(fā)現(xiàn)即治療，治療即預(yù)防，使得機(jī)會(huì)性感染的病例逐漸減少，HIV感染者可以獲得更長(zhǎng)的壽命和更健康的身體，并提高生活質(zhì)量。艾滋病已成為一種可防、可控的慢性疾病。

據(jù)報(bào)道，大約有85%的艾滋病患者會(huì)感染1次及以上的肺孢子菌肺炎，且25%的患者會(huì)因感染肺孢子菌肺炎而死亡[12]。做到及時(shí)篩查、診斷，及時(shí)并堅(jiān)持抗病毒治療，提高病毒抑制率，使艾滋病病毒無(wú)癥狀感染者長(zhǎng)期處于病情穩(wěn)定狀態(tài)，降低將艾滋病病毒傳播給他人的風(fēng)險(xiǎn)。

由于HIV主要侵犯T淋巴細(xì)胞中的CD4細(xì)胞并在其內(nèi)復(fù)制，導(dǎo)致CD4細(xì)胞破壞，患者免疫功能下降甚至崩潰。艾滋病患者由于CD4細(xì)胞減少，免疫功能下降，使肺孢子菌在肺泡內(nèi)大量繁殖，對(duì)肺泡細(xì)胞和肺間質(zhì)產(chǎn)生直接或間接的損傷，導(dǎo)致肺組織纖維化，影響細(xì)支氣管換氣功能，嚴(yán)重時(shí)甚至?xí)?dǎo)致呼吸衰竭。本病例血氧飽和度均降低，給以吸氧，2例患者給以無(wú)創(chuàng)機(jī)械通氣。

艾滋病合并肺孢子菌肺炎以干咳、低熱、逐漸加重的運(yùn)動(dòng)性呼吸困難。經(jīng)常伴有鵝口瘡。數(shù)周內(nèi)體重減輕幾公斤也很常見[13]，為亞急性起病，常合并其他病原體感染，患者感染艾滋病病毒數(shù)年到十幾年，就診時(shí)已到艾滋病期，呈慢性消耗狀態(tài)，38例患者中消瘦29例，合并其他感染患者36例。

病毒性肺炎發(fā)病為急性病程，以發(fā)熱、乏力、干咳為主要表現(xiàn)，可伴有鼻塞、流涕、咽痛、肌痛和腹瀉等癥狀。重癥患者多在1周后出現(xiàn)呼吸困難和(或)低氧血癥，嚴(yán)重者可快速進(jìn)展為呼吸窘迫綜合征、膿毒性休克、難以糾正的代謝性酸中毒和出凝血功能障礙及多器官功能障礙等[14]，早期一般無(wú)機(jī)會(huì)性感染的發(fā)生。

艾滋病合并肺孢子菌肺炎與病毒性肺炎實(shí)驗(yàn)室檢查都可出現(xiàn)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少，血沉升高，肝酶及乳酸脫氫酶(LDH)升高。在病毒性肺炎病情由輕到重的發(fā)展過程中，血液中淋巴細(xì)胞的比例逐漸降低并維持在較低水平。當(dāng)病情開始好轉(zhuǎn)時(shí)，血液中的淋巴細(xì)胞百分比逐漸上升到正?；蚪咏５乃健Ｑ毫馨图?xì)胞水平持續(xù)低下的患者，患者往往預(yù)后差。

1，3-β-D 葡聚糖廣泛存在于包括肺孢子菌包囊壁在內(nèi)的多種真菌的細(xì)胞壁中，占真菌細(xì)胞壁成分約50%以上。當(dāng)真菌進(jìn)入人體血液或深部組織后，經(jīng)吞噬細(xì)胞吞噬、消化作用1，3-β-D葡聚糖可從胞壁中釋放出來(lái)，在血液及其他體液(如腦脊液、胸腔積液、腹腔積液、尿液等)中含量增高。Lahmer等[17]發(fā)現(xiàn)PCP患者血清樣本中1,3-β-D葡聚糖水平升高,其診斷PCP的特異度為92%，靈敏度為84%，本病例中1,3-β-D葡聚糖試驗(yàn)陽(yáng)性率為86.84%。

38例艾滋病合并PCP肺部CT表現(xiàn)多樣化，又具有其特異性。多表現(xiàn)為雙肺云霧狀及磨玻璃影，以肺門為中心，可伴多發(fā)條索狀、斑片狀高密度、碎石路樣影及肺氣嚢樣變；縱隔淋巴結(jié)腫大、胸腔積液、氣胸較少見。當(dāng)艾滋病患者肺部CT出現(xiàn)以肺門為中心向雙側(cè)肺野發(fā)展，小斑片狀陰影，雙肺彌漫性磨玻璃密度影，肺氣嚢樣變，結(jié)節(jié)樣肺泡實(shí)變，應(yīng)考慮艾滋病合并肺孢子菌肺炎的可能[18]。而病毒性肺炎的肺部CT表現(xiàn)有一定特點(diǎn)和規(guī)律，CT檢查(薄層)已成為篩查和診斷病毒性肺炎的重要手段，影像學(xué)表現(xiàn)多為雙肺多發(fā)磨玻璃影、浸潤(rùn)影，以肺外帶為主，嚴(yán)重者可出現(xiàn)肺實(shí)，胸腔積液少見[19,20]。部分病例可見網(wǎng)格影、結(jié)節(jié)影或索條影[21]。

肺孢子菌目前尚不能體外培養(yǎng)，診斷通常依賴呼吸道標(biāo)本經(jīng)特殊染色后在顯微鏡下鏡檢確診。標(biāo)本可以為支氣管鏡肺泡灌洗液、誘導(dǎo)痰標(biāo)本或肺活檢組織，其中痰液標(biāo)本易取，但檢出率較低。支氣管鏡肺泡灌洗液，可提高PCP 的陽(yáng)性檢出率。標(biāo)本制成涂片后，可進(jìn)行六甲基四胺銀(GMS)染色是目前公認(rèn)確認(rèn)肺孢子菌的染色方法[22]。

因種種條件限制，有的醫(yī)療單位不能及時(shí)完善纖維支氣管鏡、肺穿等檢查，特別是病毒性肺炎流行期間，病毒主要通過呼吸道飛沫傳播、空氣傳播及接觸傳播，而支氣管鏡檢查過程中操作相關(guān)醫(yī)務(wù)人員須與患者近距離接觸，患者咳嗽、氣喘等可產(chǎn)生大量飛沫或氣溶膠，污染氣管鏡室內(nèi)設(shè)備、空氣、人員，甚至噴射或飛濺至醫(yī)務(wù)人員的角膜、皮膚、衣物等，具有較高風(fēng)險(xiǎn)的患-醫(yī)和患-患之間交叉感染。同時(shí)由于有的病毒感染者潛伏期長(zhǎng)，癥狀不典型，因此，在病毒感染防控期間，支氣管鏡檢查受到很大程度的限制，這對(duì)艾滋病合并肺部感染患者從病原學(xué)診斷造成一定影響。艾滋病合并PCP感染，在病毒性肺炎流行期，易誤診為病毒性肺炎，核酸檢測(cè)陽(yáng)性是確診病毒性肺炎病例診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”，特異性較高。但核酸檢測(cè)實(shí)驗(yàn)會(huì)受到采樣方法、試劑、人員操作等多種因素的影響，往往出現(xiàn)“假陰性”。需要多次多部位采樣檢測(cè)，且耗時(shí)較長(zhǎng)，但結(jié)合流行病學(xué)史、臨床表現(xiàn)、特異性的胸部影像(CT薄掃)、實(shí)驗(yàn)室血清學(xué)檢查特點(diǎn)仍可臨床診斷。

本研究38例艾滋病合并PCP患者均出現(xiàn)干咳，缺氧表現(xiàn)，容易伴鵝口瘡、腹瀉、體重明顯下降等，患者癥狀重，肺部陽(yáng)性體征不明顯，實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)LDH、1,3-β-D葡聚糖水平升高，血常規(guī)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低，肺部CT呈磨玻璃樣間質(zhì)性改變。

隨著感染HIV時(shí)間的增加，機(jī)體免疫功能逐漸下降，各種機(jī)會(huì)性感染逐漸增加。通過抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療，可提高機(jī)體免疫功能，預(yù)防機(jī)會(huì)性感染的發(fā)生。加強(qiáng)HIV的相關(guān)宣教，推動(dòng)主動(dòng)檢測(cè)，做到早發(fā)現(xiàn)，并及時(shí)治療，對(duì)已應(yīng)用抗病毒藥物的人群進(jìn)行依從性教育，改善患者預(yù)后。