華蟾素注射液聯(lián)合SOX方案對(duì)晚期胃癌的近期療效

竇珊珊 李慧杰 許會(huì)軍 趙亞紅

在我國常見的消化道惡性腫瘤中，國內(nèi)2015年統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)胃癌發(fā)病率位居第三位[1]，而2015年中國惡性腫瘤發(fā)病和死亡分析數(shù)據(jù)表明胃癌發(fā)病率位居國內(nèi)惡性腫瘤第二位，且男女性發(fā)病率均呈現(xiàn)上升趨勢[2]。胃癌早期表現(xiàn)為返酸、燒心、胃疼、胃部不適等癥狀，無明顯特異性，易被大多數(shù)患者忽視，致使多數(shù)患者就診時(shí)已為晚期，失去手術(shù)機(jī)會(huì)。放療治療病種有限，易導(dǎo)致終身性的后遺癥，且對(duì)多數(shù)腫瘤只有姑息治療的效果。因此，化療成為晚期胃癌治療的主要手段，在延長晚期患者生存期方面起到關(guān)鍵作用。但化療藥物的毒副反應(yīng)較大，再者晚期腫瘤患者體質(zhì)較差，合并癥較多，致使患者免疫功能下降，不能很好耐受化療藥物，影響化療療效，降低患者生活質(zhì)量。研究發(fā)現(xiàn)，中藥雖然在對(duì)癥治療、殺傷癌細(xì)胞方面效果欠佳，但可以增強(qiáng)患者免疫功能，減輕放化療不良反應(yīng)，提高患者生活質(zhì)量，與抗腫瘤藥物聯(lián)用可以提高患者生存期[3-5]，被廣泛應(yīng)用于腫瘤患者的輔助治療中。雖然研究顯示，一些中藥與常規(guī)抗癌藥物的聯(lián)用存在獲益，同時(shí)一些方劑也可以作為化療或放療的增敏劑，或者用于姑息治療，但無法滿足像CONSORT這樣國際公認(rèn)的研究指南提出的對(duì)研究的要求，降低了試驗(yàn)比較結(jié)果時(shí)的可信度，同時(shí)往往會(huì)過度信賴無對(duì)照研究得出的證據(jù)，損害了科學(xué)的對(duì)照研究的完整性[6，7]。華蟾素是提取于中華大蟾蜍全皮制成的水溶性制劑，具有解毒、消腫、止痛的功效，用于中晚期腫瘤的治療，還可以緩解癌痛、惡性胸腹水等。本研究探討華蟾素聯(lián)合化療治療晚期胃癌患者對(duì)近期療效、不良反應(yīng)發(fā)生率、鎮(zhèn)痛效果、生活質(zhì)量(QOL)和無進(jìn)展生存期的影響，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2015年2月至2016年2月就診于石家莊市第一醫(yī)院的晚期胃癌患者72例為研究對(duì)象，其中男40例，女32例；年齡35～76歲，平均年齡(56.4±2.9)歲；病理類型：腺癌49例，其他23例；TNM分期[8]：Ⅲ期28例，Ⅳ期44例；肝轉(zhuǎn)移37例，肺轉(zhuǎn)移18例，其他17例?；颊吒鶕?jù)隨機(jī)數(shù)字表分為觀察組和對(duì)照組，每組36例。觀察組中，男24例，女12例；年齡35～75歲，平均年齡(57.0±3.2)歲；腺癌26例，其他10例；Ⅲ期13例，Ⅳ期23例；肝轉(zhuǎn)移19例，肺轉(zhuǎn)移8例，其他9例。對(duì)照組中，男22例，女14例；年齡36～76歲，平均年齡(56.3±2.4)歲；腺癌23例，其他13例；Ⅲ期15例，Ⅳ期21例；肝轉(zhuǎn)移18例，肺轉(zhuǎn)移10例，其他8例。2組一般資料有可比性。

1.2 入選與排除標(biāo)準(zhǔn)：

1.2.1 入選標(biāo)準(zhǔn)：①初治患者，病理或細(xì)胞學(xué)證實(shí)，TNM分期采用第七版的國際抗癌聯(lián)盟胃癌分期標(biāo)準(zhǔn)[8]：ⅢB～Ⅳ期，既往未接受過化療；②根據(jù)RESIST標(biāo)準(zhǔn)[9]，≥1個(gè)可測量病灶；③化療前Karnofsky評(píng)分≥60分，預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月④化療前血常規(guī)、肝腎功能、心電圖、血凝六項(xiàng)均無明顯異常，除外化療禁忌；⑤整個(gè)研究均簽署化療知情同意書，符合人體試驗(yàn)的倫理委員會(huì)制定的倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者有衰竭、高熱、嚴(yán)重惡液質(zhì)；②心、肝、腎功能障礙者；③嚴(yán)重感染、腎上腺皮質(zhì)功能不全者；④有精神疾患不能配合診治者；⑤有出血、消化道穿孔傾向者；⑥對(duì)試驗(yàn)應(yīng)用藥物過敏者；⑦近期有化療史，或既往有化療史導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥者。

1.3 方法

1.3.1 對(duì)照組：接受SOX方案化療，具體為：奧沙利鉑(江蘇恒瑞醫(yī)藥有限公司，50 mg/瓶)85 mg/m2第1天，靜脈滴注>2 h；替吉奧膠囊(山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司，20 mg/粒)：體表面積<1.25 m2，使用替吉奧40 mg/次，2次/d；體表面積1.25～1.5 m2，50 mg/次，2次/d；體表面積>1.5 m2，60 mg/次，2次/d，早餐、晚餐后服用，第1～14天，休息7 d，21 d為1個(gè)化療周期。連用3個(gè)周期后評(píng)價(jià)療效。

1.3.2 觀察組： 在SOX方案化療基礎(chǔ)上，加用華蟾素注射液(安徽金蟾生化股份有限公司，5 ml/支)，每天20 ml加入5%葡糖糖250 ml靜脈滴注，1次/d，連續(xù)2周。所有患者接受3個(gè)周期的化療，化療結(jié)束后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。

1.4 療效評(píng)價(jià) 根據(jù)美國國家癌癥研究所實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(NCI-RECIST)[9]對(duì)所有靶病灶和非靶病灶進(jìn)行評(píng)價(jià)，完全緩解(CR)：所有靶病灶消失并維持>4周；部分緩解(PR)：基線靶病灶長徑總和縮小≥30%，并維持>4周；疾病穩(wěn)定(SD)：基線靶病灶長徑總和有縮小但未達(dá)PR，或有增大但未達(dá)進(jìn)展(PD)；疾病進(jìn)展(PD)：基線靶病灶長徑總和≥20%或出現(xiàn)新病灶。有效率(effective rate)為(CR+PR)/總例數(shù)×100%。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 鎮(zhèn)痛效果：按照數(shù)字評(píng)估法(numerical rating scales，NRS)[10]：0代表無痛，10代表患者能想象的最劇烈疼痛，然后讓患者根據(jù)自己的疼痛體驗(yàn)在此直線上標(biāo)記。1～3為輕度疼痛：有痛感但可以忍受，能正常生活，睡眠不受干擾；4～6為中度疼痛：不能忍受疼痛，要求用止疼劑，睡眠受干擾；7～10為重度疼痛：疼痛劇烈，可伴有植物神經(jīng)功能紊亂(出汗，煩躁，休克)或被動(dòng)休態(tài)，睡眠嚴(yán)重受干擾，須用鎮(zhèn)痛劑。疼痛療效分級(jí)：完全緩解(CR)：無痛或疼痛緩解100%；部分緩解(PR)：疼痛較給藥前明顯減輕，睡眠基本不受干擾或疼痛緩解>50%；輕微緩解(MR)：疼痛較給藥前減輕，但感有明顯疼痛，睡眠受干擾或疼痛緩解<50%；無效(NR)：與療前比較，疼痛無減輕?？傆行?(CR+PR+MR)/總例數(shù)×100%。

1.5.2 毒副反應(yīng)：按照WHO抗癌藥物急性與亞急性毒副反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)，分為0～Ⅳ度[10]。本研究主要關(guān)注的不良事件為骨髓抑制、消化道反應(yīng)、神經(jīng)毒性及肝功能異常。

1.5.3 生活質(zhì)量：按照Karnofsky體力狀況評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，分別在治療前后進(jìn)行評(píng)估。治療后較治療前增加>10分為提高，治療后較治療前減少>10分為降低，治療后較治療前增加或減少≤10分為穩(wěn)定，有效率=(提高+穩(wěn)定)/總例數(shù)×100%。

1.5.4 無進(jìn)展生存期：化療結(jié)束后隨訪患者無進(jìn)展生存期時(shí)間。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件，等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，觀察終點(diǎn)應(yīng)用Kaplan-Meier對(duì)無進(jìn)展生存期進(jìn)行分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組近期療效比較 2組患者近期療效比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(U=2.0391，P<0.05)，觀察組PR率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者近期療效比較 n=36，例(%)

2.2 2組疼痛緩解情況比較 2組疼痛緩解比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(U=2.4584，P<0.05)觀察組疼痛緩解率明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 疼痛療效分級(jí) n=36，例(%)

2.3 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 觀察組骨髓抑制、消化道反應(yīng)、神經(jīng)毒性及肝功能異常不良反應(yīng)發(fā)生率均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 不良反應(yīng)發(fā)生率比較 n=36，例(%)

2.4 2組生活質(zhì)量改善情況比較 2組生活質(zhì)量改善情況比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(U=2.1325，P<0.05)，觀察組的生活質(zhì)量有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 患者生活質(zhì)量改善情況比較 n=36，例(%)

2.5 2組無進(jìn)展生存期比較 對(duì)照組無進(jìn)展生存期中位數(shù)為26.0個(gè)月(95%可信區(qū)間25.078，26.922)，觀察組無進(jìn)展生存期中位數(shù)為36.0個(gè)月(95%可信區(qū)間35.248，36.752)，2組無進(jìn)展生存期比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=36.444，P<0.05)。見圖1。

圖1 2組無進(jìn)展生存期比較

3 討論

胃癌在全世界范圍常見腫瘤中排第五位，致死率中排第三位[11]。胃癌是我國發(fā)病率和病死率較高的惡性腫瘤，由于胃癌的異質(zhì)性較高，腫瘤很容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。由于胃癌疾病本身影響患者食欲，常常引起患者體力下降，胃腸功能紊亂，且化療藥物毒副作用較大，從而導(dǎo)致許多腫瘤患者出現(xiàn)化療不耐受現(xiàn)象，影響化療療效，失去治療機(jī)會(huì)。因此，在臨床治療中，保證化療療效的同時(shí)，最大限度降低化療毒副反應(yīng)，增強(qiáng)患者抵抗力，提高患者生活質(zhì)量，延長患者的無進(jìn)展生存期成為臨床工作的重點(diǎn)。

替吉奧是一種氟尿嘧啶衍生物類口服抗癌劑[12]，包括替加氟(FT)、吉美嘧啶(CDPH)和奧替拉西鉀(OXO)，三者構(gòu)成的摩爾比為1∶0.4∶1。其中替加氟為藥物主體，吉美嘧啶及奧替拉西鉀為生化調(diào)節(jié)劑。替加氟在肝臟經(jīng)細(xì)胞色素P450系統(tǒng)作用生成5-Fu，半衰期長達(dá)12 h。吉美嘧啶可對(duì)二氫嘧啶脫氫酶、5-Fu降解產(chǎn)生良好的抑制作用。吉美嘧啶是強(qiáng)效的吡啶類衍生物，提高血和腫瘤組織中5-Fu的有效濃度和作用時(shí)間，同時(shí)增加腫瘤組織對(duì)5-Fu的敏感性。奧替拉西鉀傾向于在胃腸黏膜組織中分布，其可以選擇性的抑制胃腸中的OPRT，阻斷5-Fu在胃腸道代謝導(dǎo)致的不良反應(yīng)，如嘔吐、腹瀉等[13，14]。替吉奧半衰期、平均滯留時(shí)間分別為(13.1±3.1)h、(13.2±1.7)h，因此，與氟尿嘧啶相比，有效延長了替吉奧膠囊在人體血液和腫瘤組織中的作用時(shí)間，增強(qiáng)抗癌療效。Narahara等[15]研究發(fā)現(xiàn)，晚期胃癌患者應(yīng)用替吉奧可有效延長患者生存期，使患者獲益。

奧沙利鉑是第三代鉑類化合物，通過與DNA鏈上的G共價(jià)結(jié)合形成鏈內(nèi)交聯(lián)，使DNA損傷，引起細(xì)胞凋亡，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。奧沙利鉑較一、二代鉑制劑具有更強(qiáng)的抑制DNA合成的能力和癌細(xì)胞毒作用，同時(shí)與DNA結(jié)合速率比其他鉑制劑更快，此外還具有骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)輕，肝、腎、心臟損害小，不易耐藥的優(yōu)點(diǎn)。李惠等[16]在對(duì)55例晚期胃癌患者的研究中證實(shí)，采用替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑作為一線化療方案，可使患者的一年生存率提高到71.0%，無進(jìn)展生存時(shí)間以及總生存時(shí)間均延長。

本研究中華蟾素聯(lián)合SOX方案治療晚期胃癌，提高了腫瘤治療的近期療效，緩解腫瘤所致疼痛，減輕化療藥物引起的毒副反應(yīng)，極大地改善了患者生活質(zhì)量，一定程度上延長了患者生存期，值得臨床推廣應(yīng)用。