非霍奇金淋巴瘤合并肝功能損害患者的危險因素及風(fēng)險預(yù)測模型的建立

譚鑫 烏仁娜 于奇寧 劉玲

淋巴瘤是血液科常見的惡性腫瘤疾病，近年來發(fā)病率呈逐年遞增的趨勢[1]。通常淋巴瘤分為非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin lymphoma,NHL)和霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma,HL)。其中NHL發(fā)病率遠較HL常見，有很強的異質(zhì)性。NHL病因起源于淋巴結(jié)和淋巴組織，臨床病理形態(tài)復(fù)雜，目前聯(lián)合化療是臨床治療NHL的主要手段，治療預(yù)后較好，尤其B細胞NHL使用化療手段療效比較突出[2]?；瘜W(xué)治療能有效治療NHL，殺傷腫瘤細胞，提高患者生存時間和生存率，甚至有NHL患者僅化療能治愈的案例報道。但化療在殺傷腫瘤細胞的同時也對人體正常細胞構(gòu)成傷害，如傷害肝臟細胞，引起肝功能損害[3,4]。還有研究表明，淋巴瘤的免疫化療可以使乙肝病毒(HBV)激活，影響患者的化療和生存質(zhì)量，還可能導(dǎo)致肝衰竭致死[5]，而我國HBV感染和淋巴瘤發(fā)生率均較高，淋巴瘤患者的HBsAg攜帶率遠較普通人群為高[6-8]。綜上，我們在淋巴瘤化療過程中關(guān)注肝損害的危險因素至關(guān)重要。本文回顧分析了120例接受NHL患者臨床資料，分析了NHL患者化療后肝功能損害的發(fā)生情況及其危險因素并建立了風(fēng)險預(yù)測模型，為確保NHL患者的化療正常進行并規(guī)避肝功能損害提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院血液科2013年1月至2019年4月收治的120例NHL患者，按照WHO關(guān)于淋巴瘤的分型標準[9]篩選出證實患有NHLⅡ～Ⅳ期且資料完整的患者進行統(tǒng)計分析研究。納入標準：化療前患者肝功能基本正常：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)和總膽紅素(TBL)水平不超過正常上限的1.25倍，堿性磷酸酶和谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶水平不超過正常上限的2.5倍，白蛋白水平正常。最后篩選出120例NHL患者，其中男64例，女56例;年齡13～74歲，平均年齡(41±9)歲。按照肝損害的有無分為有肝損害組(156例)和無肝損害組(64例)。

1.2 研究方法 120例NHL患者化療方案包括CHOP(環(huán)磷酰胺+吡柔比星+長春瑞濱+地塞米松)、CHOPL(門冬酰胺酶+CHOP)、MMED(米托蒽醌+依托泊苷+甲氨蝶呤+地塞米松)、MAED(米托蒽醌+依托泊苷+阿糖胞苷+地塞米松)、R-CHOP(利妥昔單抗+ CHOP)。每個化療療程結(jié)束查患者肝功能指標：ALT、AST、TBL、直接膽紅素(DBL)、間接膽紅素(IBL)以及膽固醇(CHOL)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)。

1.3 評價標準 參考文獻[10]上關(guān)于肝損害的定義：ALT水平超過正常上限1.25倍(50 U/L)或總膽紅素超過正常上限2.5倍(55.6 μmol/L)。我們把脂肪肝也歸類于肝損害的范疇，脂肪肝的診斷參考2010年《非酒精性脂肪性肝病診療指南》[11]和郭萬學(xué)的《超聲醫(yī)學(xué)》[12]B超檢查顯示有脂肪肝表現(xiàn)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件，計數(shù)資料采用實際數(shù)量描述，采用χ2檢驗，篩選獨立危險因素選用Logistic回歸方程，列線圖采用R(R3.5.3)軟件包，應(yīng)用rms程序包，建立列線圖預(yù)測模型，同時應(yīng)用caret程序包進行Bootstrap 法做內(nèi)部驗證，采用rms 程序包計算一致性指數(shù)(C-index)，采用ROCR及rms程序包作ROC 曲線，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組一般臨床資料比較 2組性別比、年齡、體重、BMI、高血脂、高血壓、糖尿病差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，2組是否飲酒、是否抽煙、是否首次化療、是否使用皮質(zhì)激素、是否攜帶HBV、是否使用蒽環(huán)類藥物及是否使用免疫調(diào)節(jié)劑有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2.2 Logistic回歸分析結(jié)果 依據(jù)有肝損害組與無肝損害組一般臨床相關(guān)資料對比結(jié)果，對是否飲酒、是否抽煙、是否首次化療、是否使用皮質(zhì)激素、是否攜帶HBV、是否使用蒽環(huán)類藥物及是否使用免疫調(diào)節(jié)劑作二元Logistic回歸分析，結(jié)果表明：飲酒(OR=0.125，95%CI：0.026～0.608)、抽煙(OR=0.112，95%CI：0.026～0.484)、首次化療(OR=12.713，95%CI：2.933～55.107)、使用皮質(zhì)激素(OR=0.046，95%CI：0.009～0.238)、攜帶HBV(OR=0.085，95%CI：0.018～0.392)、使用蒽環(huán)類藥物(OR=0.095，95%CI：0.024～0.376)及使用免疫調(diào)節(jié)劑(OR=0.090，95%CI：0.022～0.363)為肝損害的獨立危險因素(P<0.05)，均與肝損害高度相關(guān)。見表2。

2.3 預(yù)測NHL患者肝損害風(fēng)險模型的建立 本研究基于是否飲酒、是否抽煙、是否首次化療、是否使用皮質(zhì)激素、是否攜帶HBV、是否使用蒽環(huán)類藥物及是否使用免疫調(diào)節(jié)劑7項NHL患者肝損害風(fēng)險模型的獨立危險因素，建立預(yù)測NHL患者肝損害風(fēng)險模型的列線圖模型。并對該模型進行驗證，預(yù)測值同實測值基本一致，說明本研究的列線圖預(yù)測模型具有較好的預(yù)測能力，同時本研究使用Bootstrap內(nèi)部驗證法對NHL患者發(fā)生肝損害風(fēng)險的列線圖模型進行驗證，C-index指數(shù)高達0.916(95%CI：0.899～0.933)，說明本研究列線圖模型具有良好的精準度和區(qū)分度。見圖1～3。

表1 2組一般臨床資料單因素分析 例

表2 Logistic回歸分析結(jié)果

3 討論

我國NHL患者的發(fā)病率呈逐年上升的趨勢，且化療后肝損害的發(fā)生率較高，嚴重時致肝衰竭并致患者死亡[13]。在NHL患者的臨床治療過程中，減輕患者的肝功能負擔，消除致肝損害的危險因素是治療成功與否的關(guān)鍵。有研究報道NHL同時攜帶HBV的患者肝臟損傷的發(fā)病率會明顯增加，化療能激活HBV而加重肝臟的損害，HBV陽性NHL患者化療后肝損害的發(fā)生率明顯高于未攜帶HBV的NHL患者[14-18]。我們的研究結(jié)果也證實了HBV在NHL患者的化療過程中是獨立的危險因素。

已有研究闡明NHL患者化療后肝功能受損也可能與使用免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素有關(guān)[19]。本研究與報道的結(jié)果一致，我們發(fā)現(xiàn)NHL化療方案大多含有免疫抑制劑和糖皮質(zhì)激素，這增加了病毒激活的幾率，使HBV重新有機會大量復(fù)制，進而引起肝臟損耗[20]。臨床上實際工作中我們發(fā)現(xiàn)有HBV陽性NHL患者使用了糖皮質(zhì)激素后肝損害很嚴重的病例。

圖1 預(yù)測NHL患者肝損害風(fēng)險模型的建立圖2 列線圖模型預(yù)測NHL患者肝損害風(fēng)險的驗證圖3 列線圖模型預(yù)測NHL患者肝損害風(fēng)險的ROC曲線

蒽環(huán)類藥物抗生素是一類廣譜抗腫瘤藥，可用于NHL患者的治療。這類藥物常有心臟毒性、骨髓抑制、肝臟毒性、腎臟毒性等。有研究表明其肝臟毒性機制主要通過影響肝臟氨基酸代謝、脂質(zhì)代謝、嘌呤代謝和能量代謝引起的，較為復(fù)雜[21]。

此外，眾所周知，長期大量飲酒能致酒精性肝病(ALD)，包括酒精性肝炎(AH)、肝硬化、脂肪肝和肝纖維化等，嚴重可致肝細胞壞死甚至肝衰竭。不為多數(shù)人知的是抽煙對肝臟也有毒性作用，尼古丁代謝能給肝臟代謝造成嚴重負擔，引起ALT和AST升高，造成明顯的肝損傷[22]。

logistic回歸為非線性概率型的預(yù)測模型，能夠研究分類觀察結(jié)果和一些協(xié)變量之間的多變量分析方法，常用于探討誘發(fā)疾病的高危因素[23]。本研究通過單因素及多因素 logistic回歸分析結(jié)果表明：飲酒(OR=0.125，95%CI：0.026～0.608)、抽煙(OR=0.112，95%CI：0.026～0.484)、首次化療(OR=12.713，95%CI：2.933～55.107)、使用皮質(zhì)激素(OR=0.046，95%CI：0.009～0.238)、攜帶HBV(OR=0.085，95%CI：0.018～0.392)、使用蒽環(huán)類藥物(OR=0.095，95%CI：0.024～0.376)及使用免疫調(diào)節(jié)劑(OR=0.090，95%CI：0.022～0.363)為肝損害的獨立危險因素，均與肝損害高度相關(guān)。這表明：飲酒、抽煙、首次化療、使用皮質(zhì)激素、攜帶HBV、使用蒽環(huán)類藥物及使用免疫調(diào)節(jié)劑均為NHL患者可能導(dǎo)致肝損害的獨立危險因素，具有統(tǒng)計學(xué)差異，均與肝損害高度相關(guān)，結(jié)果與已有的文獻報道一致。

列線圖能夠把復(fù)雜的回歸方程轉(zhuǎn)化為可視化圖形，讓預(yù)測模型的結(jié)果更加清晰，方便患者的風(fēng)險評估[24]。本研究基于是否飲酒、是否抽煙、是否首次化療、是否使用皮質(zhì)激素、是否攜帶HBV、是否使用蒽環(huán)類藥物及是否使用免疫調(diào)節(jié)劑7項NHL患者肝損害風(fēng)險模型的獨立危險因素，建立預(yù)測NHL患者肝損害風(fēng)險模型的列線圖模型。并對該模型進行驗證，預(yù)測值同實測值基本一致，說明本研究的列線圖預(yù)測模型具有較好的預(yù)測能力，同時本研究使用Bootstrap 內(nèi)部驗證法對NHL患者發(fā)生肝損害風(fēng)險的列線圖模型進行驗證，C-index指數(shù)高達0.916(95%CI：0.899～0.933)，說明本研究列線圖模型具有良好的精準度和區(qū)分度。

綜上所述，NHL患者臨床化療期間定期監(jiān)測和復(fù)查肝功能變化，盡量避免使用糖皮質(zhì)激素、蒽環(huán)類藥物和免疫調(diào)節(jié)劑，如果發(fā)現(xiàn)任何異常，則應(yīng)重新檢查患者的HBV-DNA復(fù)制狀態(tài)，并適時給肝輔助用藥和抗乙肝藥物，防止重癥肝炎的發(fā)生，增加NHL患者的生存幾率，這些措施對NHL患者具有重要的意義。