利伐沙班、達(dá)比加群酯和華法林用于高齡非瓣膜性心房顫動(dòng)患者抗凝治療的效果與安全性

穆山丹

（中國(guó)人民解放軍陸軍第七十九集團(tuán)軍醫(yī)院藥劑科，遼寧 遼陽(yáng) 111000）

臨床上比較常見(jiàn)的快速心率失常問(wèn)題為心房顫動(dòng)，若不及時(shí)進(jìn)行干預(yù)會(huì)引發(fā)嚴(yán)重的腦卒中，繼而影響患者的正常生活和生命健康。心房顫動(dòng)具有較高的血栓栓塞發(fā)生率，所以需選擇抗凝藥物進(jìn)行預(yù)防和治療[1]。目前，臨床上治療此種疾病的藥物包括利伐沙班、達(dá)比加群酯和華法林[2]。本研究主要探討利伐沙班、達(dá)比加群酯和華法林用于高齡非瓣膜性心房顫動(dòng)患者抗凝治療的效果與安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019年6月至2020年6月醫(yī)院收治的60例高齡非瓣膜性心房顫動(dòng)患者作為研究對(duì)象，根據(jù)應(yīng)用藥物的不同分為利伐沙班組、達(dá)比加群酯組和華法林組，每組20例。利伐沙班組男性13例，女性7例；年齡68～80歲，平均（73.05±0.21）歲。達(dá)比加群酯組男性11例，女性9例；年齡67～81歲，平均（73.64±0.22）歲。華法林組男性12例，女性8例；年齡66～84歲，平均（73.45±0.44）歲。全部患者均符合高齡非瓣膜性心房顫動(dòng)的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，且患者與家屬均在知情情況下簽署研究同意書(shū)。排除患有明顯心腦血管系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重肝腎功能疾病者。3組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法 在相同的環(huán)境下，給予3組患者不同的藥物治療方案，對(duì)比不同用藥方案的治療效果。利伐沙班組患者給予拜瑞妥牌利伐沙班片（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20180076，規(guī)格為15 mg×7片）口服，每日1次，每次20 mg。根據(jù)患者的實(shí)際情況適當(dāng)調(diào)整用藥劑量。年齡超過(guò)75歲且體質(zhì)量低于45 kg的患者，可酌情減少用藥量，給藥劑量為15 mg，連續(xù)給藥12個(gè)月[3]。達(dá)比加群酯組患者給予泰畢全牌達(dá)比加群酯膠囊（上海勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20171035，規(guī)格為每粒150 mg×10粒）口服，初始用藥劑量為1粒/次，每日2次。后期根據(jù)患者的病情變化情況，適當(dāng)增減藥量，連續(xù)給藥12個(gè)月。華法林組患者給予信誼牌華法林鈉片（上海信誼九福藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31022123，規(guī)格為2.5mg×60片）口服，將國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）2～3作為華法林抗凝有效目標(biāo)值。日用藥量為2.5～3.0 mg，給藥初期藥量為每次0.5片，每日1次[4]。間隔3 d后對(duì)患者的INR進(jìn)行監(jiān)測(cè)，并根據(jù)監(jiān)測(cè)結(jié)果調(diào)整用藥量。每次給藥前3 d需聯(lián)合使用注射用依諾肝素鈉（成都百?？萍贾扑幱邢薰?，國(guó)藥準(zhǔn)字H20150010，規(guī)格為4000AxaIU）治療，每次4 100 U，每日2次。如果在INR監(jiān)測(cè)期間，連續(xù)2次監(jiān)測(cè)結(jié)果在2～3，則監(jiān)測(cè)時(shí)間可延長(zhǎng)至7 d。在此期間，可增加維生素K1作為特異性拮抗藥，治療周期為12個(gè)月[5]。

1.3 觀察指標(biāo) 在用藥后1、3、6個(gè)月時(shí)進(jìn)行隨訪，根據(jù)患者合并癥的嚴(yán)重程度適當(dāng)調(diào)整隨訪頻次。①調(diào)查治療后3組患者的血糖指數(shù)（空腹血糖）與肝腎功能指標(biāo)（尿素氮、三酰甘油及肌酐）。②對(duì)比3組患者的凝血功能指標(biāo)，包括凝血酶時(shí)間（thrombin time，TT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT）、血漿凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）、INR。③對(duì)比3組患者治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)，包括皮疹、眩暈、消化不良、惡心嘔吐等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料采用（）表示，組間比較行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用[n（%）]表示，組間比較行χ2檢驗(yàn)；P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組患者血糖指數(shù)與肝腎功能指標(biāo)對(duì)比 3組患者的空腹血糖指數(shù)、尿素氮、三酰甘油和肌酐指標(biāo)進(jìn)行兩兩對(duì)比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 3組患者血糖指數(shù)與肝腎功能指標(biāo)對(duì)比（）

表1 3組患者血糖指數(shù)與肝腎功能指標(biāo)對(duì)比（）

注：利伐沙班組與達(dá)比加群酯組、利伐沙班組與華法林組、達(dá)比加群酯組與華法林組對(duì)比，P＞0.05。

2.2 3組患者凝血功能指標(biāo)對(duì)比 利伐沙班組和達(dá)比加群酯組患者的TT、APTT、PT、INR指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。但利伐沙班組和華法林組之間以及達(dá)比加群酯組和華法林組之間患者的TT、APTT、PT、INR指標(biāo)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。這說(shuō)明采用利伐沙班和達(dá)比加群酯進(jìn)行治療的抗凝效果更好。見(jiàn)表2。

表2 3組患者凝血功能指標(biāo)對(duì)比（）

表2 3組患者凝血功能指標(biāo)對(duì)比（）

注：利伐沙班組和達(dá)比加群酯組對(duì)比，P＞0.05；利伐沙班組與華法林組相比，P＜0.05；達(dá)比加群酯組與華法林組對(duì)比，P＜0.05。

2.3 3組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比 利伐沙班組出現(xiàn)眩暈1例、消化不良3例、惡心嘔吐4例，不良反應(yīng)總發(fā)生率為40.00%（8/20）；達(dá)比加群酯組出現(xiàn)皮疹1例、眩暈2例、消化不良3例、惡心嘔吐3例，不良反應(yīng)總發(fā)生率為45.00%（9/20）；華法林組出現(xiàn)皮疹4例、眩暈3例、消化不良2例、惡心嘔吐4例，不良反應(yīng)總發(fā)生率為65.00%（13/20）。利伐沙班組與達(dá)比加群酯組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。而利伐沙班組、達(dá)比加群酯組與華法林組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

3 討論

心房顫動(dòng)是臨床上發(fā)病率最高的心律失常疾病，在歐洲地區(qū)有超過(guò)600萬(wàn)人患有此種疾病。在日本，心房顫動(dòng)的發(fā)病患者人數(shù)為71萬(wàn)，預(yù)計(jì)至2050年，患病人數(shù)將會(huì)突破100萬(wàn)[6]。在我國(guó)，目前患有心房顫動(dòng)的患者人數(shù)為800萬(wàn)，其中有50%以上的患者為非瓣膜性心房顫動(dòng)[7]。心房顫動(dòng)主要指的是患者喪失了規(guī)則性、有序性的心房活動(dòng)，并出現(xiàn)了明顯的快速、無(wú)序心房顫動(dòng)波[8]。心房顫動(dòng)患者喪失了節(jié)律性機(jī)械收縮，在此種情況下，患者舒張期會(huì)出現(xiàn)左心房血流速度降低和左心房擴(kuò)大等病癥。血流瘀滯會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的左室心房功能性障礙，如果不能得到及時(shí)的治療，則會(huì)進(jìn)一步引發(fā)纖溶系統(tǒng)與凝血功能失衡，加重血栓問(wèn)題[9]。此種疾病的發(fā)病率和病死率均較高，臨床上常采用藥物治療方法，能夠在一定程度上控制并緩解患者的心房顫動(dòng)。常用的藥物包括利伐沙班、達(dá)比加群酯和華法林。華法林是香豆素類抗凝藥物，可抑制維生素K參與凝血因子的合成，有效提高患者的凝血功能，從而避免出現(xiàn)嚴(yán)重的血栓問(wèn)題[10]。此種藥物是一種有效的香豆素類抗凝劑，但在實(shí)際用藥期間，藥物抗凝強(qiáng)度的穩(wěn)定性較差，對(duì)于年齡偏高的患者而言，易引發(fā)顱內(nèi)出血等不良事件[11]。而利伐沙班和達(dá)比加群酯的抗凝治療效果相對(duì)華法林較好，且藥物抗凝性較為穩(wěn)定，不會(huì)引發(fā)嚴(yán)重的不良反應(yīng)和大出血問(wèn)題。利伐沙班是一種新型高選擇性Xa因子抑制劑藥物，通過(guò)口服作用可中斷凝血瀑布內(nèi)外源性途徑，從而抑制凝血酶的產(chǎn)生[12]。達(dá)比加群酯是一種直接凝血酶抑制劑，可直接作用于纖維蛋白原來(lái)阻斷纖維蛋白原進(jìn)一步分解為纖維蛋白，因此成為了阻斷凝血瀑布最后途徑，可產(chǎn)生顯著的凝血效果。本研究結(jié)果顯示，在隨訪期間，3組患者的空腹血糖、尿素氮、三酰甘油和肌酐水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。利伐沙班組和達(dá)比加群酯組患者的TT、APTT、PT、INR指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。但利伐沙班組和華法林組之間以及達(dá)比加群酯組和華法林組之間患者的TT、APTT、PT、INR指標(biāo)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。利伐沙班組與達(dá)比加群酯組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。而利伐沙班組、達(dá)比加群酯組與華法林組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

綜上所述，利伐沙班、達(dá)比加群酯和華法林3種藥物用于高齡非瓣膜性心房顫動(dòng)患者所產(chǎn)生的療效差異較小，但利伐沙班與達(dá)比加群酯的抗凝效果更理想。而利伐沙班與達(dá)比加群酯的安全優(yōu)勢(shì)更突出。