快速去上皮角膜膠原交聯(lián)術(shù)治療青少年圓錐角膜1年療效分析

李彩紅 趙宏 賈博 郭慧娟 馬時(shí)光

鄭州市眼科研究所 鄭州市第二人民醫(yī)院眼科 450006

圓錐角膜是一種以角膜中央隆起及進(jìn)行性基質(zhì)變薄為特征，引起高度不規(guī)則散光及視力障礙的非炎癥性角膜病變,多始于青春期，發(fā)病年齡越小，進(jìn)展越快，88%的患兒在1年內(nèi)出現(xiàn)病情進(jìn)展[1]。年齡與圓錐角膜的嚴(yán)重性呈負(fù)相關(guān)，14歲以下的患者中有30%在就診時(shí)已經(jīng)發(fā)展到圓錐角膜Ⅳ期[2]。青少年圓錐角膜患者需要角膜移植的比率是成人的7倍[3]。圓錐角膜的傳統(tǒng)治療方案主要包括配戴框架眼鏡或角膜接觸鏡以及角膜移植手術(shù)。相對(duì)于成人，兒童依從性差，對(duì)角膜接觸鏡耐受性低，角膜移植手術(shù)難度大，手術(shù)失敗率高，預(yù)后差。近年來(lái)，角膜膠原交聯(lián)術(shù)(corneal collagen cross-linking，CXL)的出現(xiàn)為圓錐角膜提供了新的防治策略。目前，通過(guò)核黃素/紫外線A誘導(dǎo)來(lái)增加角膜硬度及生物力學(xué)強(qiáng)度的CXL已經(jīng)成為治療成人進(jìn)展期圓錐角膜的主要方法，CXL也逐漸被用于預(yù)防青少年圓錐角膜進(jìn)展[4]。本研究評(píng)估快速去上皮CXL治療青少年圓錐角膜的安全性及有效性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用前瞻性系列病例觀察研究，收集2017年1月至2018年2月于鄭州市第二人民醫(yī)院接受核黃素/紫外線A誘導(dǎo)的快速去上皮CXL治療的青少年圓錐角膜患者18例25眼，其中男13例18眼，女5例7眼；年齡12～17歲，平均年齡(14.4±1.3)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡<18歲；患有原發(fā)性圓錐角膜；角膜厚度>450 μm；無(wú)眼部相關(guān)的全身疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：其他眼部活動(dòng)性病變者；既往有角膜手術(shù)史、角膜瘢痕者。本研究經(jīng)鄭州市第二人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批文號(hào)：KY2017002)，所有患者及其監(jiān)護(hù)人均知曉手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)并簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

1.2.1快速去上皮CXL 術(shù)前3 d術(shù)眼采用質(zhì)量分?jǐn)?shù)0.3%妥布霉素滴眼液點(diǎn)眼，每天4次。術(shù)眼消毒后置開(kāi)瞼器，鹽酸奧布卡因滴眼液點(diǎn)眼，體積分?jǐn)?shù)18%乙醇浸泡角膜20 s，待角膜上皮疏松后，去除角膜中央直徑9 mm區(qū)域上皮組織，采用質(zhì)量分?jǐn)?shù)0.1%核黃素滴眼液點(diǎn)眼，每90 s點(diǎn)眼1次，共10 min，裂隙燈顯微鏡下用鈷藍(lán)光檢查確定核黃素已滲透整個(gè)角膜基質(zhì)層并進(jìn)入前房房水中呈飽和狀態(tài)。使用角膜膠原交聯(lián)治療儀(美國(guó)Avedro公司)進(jìn)行照射，波長(zhǎng)為370 nm，強(qiáng)度為30 mW/cm2，照射4 min，在照射過(guò)程中采用人工淚液滴眼液點(diǎn)眼，以維持角膜表面濕度(手術(shù)視頻)。紫外線A照射結(jié)束后，采用妥布霉素地塞米松滴眼液點(diǎn)眼，配戴角膜接觸鏡(美國(guó)強(qiáng)生公司)至角膜上皮愈合。術(shù)后采用左氧氟沙星滴眼液和玻璃酸鈉滴眼液點(diǎn)眼，每天4次；采用質(zhì)量分?jǐn)?shù)0.2%氟米龍滴眼液點(diǎn)眼，每天4次，逐周減量。

1.2.2術(shù)后隨訪觀察 術(shù)后1 d、7 d僅行裂隙燈顯微鏡檢查角膜上皮愈合情況。于術(shù)后1、3、6及12個(gè)月進(jìn)行隨訪，采用RT-2100主覺(jué)驗(yàn)光儀(日本Nidek公司)測(cè)量裸眼視力(uncorrected visual acuity，UCVA)、最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)，以LogMAR表示測(cè)量球鏡度及柱鏡度，并換算為等效球鏡度(spherical equivalent，SE)；采用Pentacam三維眼前節(jié)分析儀(德國(guó)Oculus公司)測(cè)量角膜前后表面形態(tài)，包括角膜前表面最大曲率值(maximum keratometry reading，Kmax)、角膜后表面高度值(posterior corneal elevation，PCE)、最薄點(diǎn)角膜厚度(thinnest corneal thickness，TCT)；采用角膜內(nèi)皮細(xì)胞密度儀(日本Konan Medical公司)測(cè)量角膜內(nèi)皮細(xì)胞密度(endothelial cell density，ECD)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料的數(shù)據(jù)經(jīng)W檢驗(yàn)證實(shí)符合正態(tài)分布，以mean±SD表示。術(shù)后1年與術(shù)前各監(jiān)測(cè)指標(biāo)的差異比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 圓錐角膜患兒手術(shù)前后各測(cè)量指標(biāo)比較

患者術(shù)后1年平均UCVA、BCVA及SE均較術(shù)前明顯改善，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.01)?；颊咝g(shù)后1年Kmax明顯低于術(shù)前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，術(shù)后1年內(nèi)Kmax下降1 D以上有17眼，占68%，變化在1 D以?xún)?nèi)的有6眼，占24%，增加1 D以上的有2眼，占8%。術(shù)前TCT值為(485.0±32.5)μm，明顯高于術(shù)后1年的(475.3±35.5)μm，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-4.266，P<0.01)。患者術(shù)前PCE和ECD與術(shù)后1年比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)(表1)。

表1 快速去上皮CXL術(shù)前與術(shù)后1年各項(xiàng)觀察指標(biāo)比較(mean±SD)Table 1 The comparison of different indicators between preoperative and postoperative one year (mean±SD)時(shí)間眼數(shù)UCVA(LogMAR)BCVA(LogMAR)SE(D)Kmax(D)TCT(μm)PCE(μm)ECD(/mm2)術(shù)前250.96±0.350.45±0.228.66±5.1158.58±9.07485.0±32.546.6±25.93034.3±198.3術(shù)后1年250.84±0.330.34±0.268.07±5.2156.25±9.98475.3±35.547.9±27.03017.5±188.2t值-5.765-4.843-3.253-4.357-4.2661.023-1.424P值<0.01<0.010.003<0.01<0.010.3160.167 注:(配對(duì)t檢驗(yàn)) CXL:角膜膠原交聯(lián)術(shù);UCVA:裸眼視力;BCVA:最佳矯正視力;SE:等效球鏡度;Kmax:角膜前表面最大曲率值;TCT:最薄點(diǎn)角膜厚度;PCE:角膜后表面高度值;ECD:角膜內(nèi)皮細(xì)胞密度 Note:(Paired t test) CXL:corneal collagen cross-linking;UCVA:uncorrected visual acuity;BCVA:best corrected visual acuity;SE:spherical e-quivalent;Kmax:maximum keratometry reading;TCT:thinnest corneal thickness;PCE:posterior corneal elevation;ECD:endothelial cell density

2.2 術(shù)后并發(fā)癥情況

術(shù)后1 d，所有患眼均有不同程度疼痛、異物感、流淚等不適，所有患眼角膜上皮均在術(shù)后5 d內(nèi)修復(fù)。1眼于術(shù)后2 d出現(xiàn)角膜周邊環(huán)形無(wú)菌性浸潤(rùn)，刺激癥狀明顯，給予質(zhì)量分?jǐn)?shù)1%醋酸潑尼松龍滴眼液點(diǎn)眼，每日6次，逐周減量，術(shù)后2個(gè)月環(huán)形無(wú)菌性浸潤(rùn)逐漸消退，遺留淺層云翳(圖1)。所有術(shù)眼均未見(jiàn)角膜上皮下霧狀混濁、感染性角膜炎、糖皮質(zhì)激素性青光眼、角膜內(nèi)皮失代償?shù)炔l(fā)癥。

圖1 角膜周邊環(huán)形無(wú)菌性浸潤(rùn)眼術(shù)后各時(shí)間點(diǎn)表現(xiàn) A：術(shù)后2 d角膜周邊出現(xiàn)環(huán)形無(wú)菌性浸潤(rùn)(箭頭) B：經(jīng)治療后，術(shù)后2個(gè)月環(huán)形無(wú)菌性浸潤(rùn)逐漸消退，遺留淺層云翳(箭頭)Figure 1 The clinical manifestations of the eye suffering circular sterile corneal infiltration after operation A:Circular sterile corneal infiltration was observed 2 days after operation (arrow) B:Two months after operation,the sterile corneal infiltration gradually disappeared,leaving a superficial nebular corneal opacity (arrow)

3 討論

圓錐角膜是一種角膜膠原結(jié)構(gòu)紊亂造成的以角膜擴(kuò)張為特征的非炎癥性角膜病變，晚期出現(xiàn)后彈力層破裂，引起急性水腫、角膜瘢痕，需要進(jìn)行角膜移植手術(shù)。文獻(xiàn)報(bào)道圓錐角膜最早見(jiàn)于4歲兒童[5]。一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，年齡<15歲的患兒中有27.8%在診斷時(shí)即發(fā)展為Ⅳ期，而年齡≥27歲的成人患者中僅占7.8%[6]。此外，低齡是行穿透角膜移植的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Tuft等[7]對(duì)2 723例圓錐角膜患者進(jìn)行為期8年的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，12%的10～20歲圓錐角膜患者最終需要進(jìn)行穿透角膜移植術(shù)。Lowe等[8]研究發(fā)現(xiàn)，青少年角膜移植中圓錐角膜患者占15%～20%。

鑒于青少年圓錐角膜進(jìn)展快，對(duì)其進(jìn)行早期診斷及治療尤其重要。對(duì)于有圓錐角膜家族史、變應(yīng)性眼病以及瘙癢癥、BCVA欠佳、角膜水腫、高度散光或者突然出現(xiàn)散光的青少年要高度懷疑圓錐角膜的可能，需行角膜地形圖檢查進(jìn)行篩查。青少年與成人的角膜結(jié)構(gòu)不同，年齡越小，角膜的生物力學(xué)硬度越低，圓錐角膜進(jìn)展越快[9]。基于這種特點(diǎn)，及早進(jìn)行CXL干預(yù)對(duì)低齡圓錐角膜患者意義重大。研究表明，CXL治療兒童圓錐角膜術(shù)后出現(xiàn)明顯的角膜曲率變小以及視力的提高[10]。Toprak等[11]等對(duì)29例兒童圓錐角膜進(jìn)行CXL治療，發(fā)現(xiàn)2年隨訪期間，7個(gè)角膜地形圖指標(biāo)中有5個(gè)明顯改善，Kmax下降1.4 D。竇曉曉等[12]和張佳等[13]分別采用標(biāo)準(zhǔn)去上皮CXL和快速跨上皮CXL治療青少年圓錐角膜，發(fā)現(xiàn)患者術(shù)后1年UCVA、BCVA均得到提高，Kmax分別下降了2.2 D和2.3 D，顯示CXL在阻止青少年圓錐角膜進(jìn)展方面是安全和有效的。但也有不同的觀點(diǎn)，Vinciguerra等[14]發(fā)現(xiàn)成年圓錐角膜患者CXL術(shù)后視功能提高及角膜形態(tài)改善更明顯，而青少年患者在術(shù)后6個(gè)月及12個(gè)月時(shí)散光仍在增加。因此，尚需更多的臨床研究評(píng)估CXL在青少年圓錐角膜治療中的有效性。

有研究顯示快速CXL治療青少年圓錐角膜，術(shù)后視力、屈光度、角膜地形圖、像差等方面與標(biāo)準(zhǔn)CXL相比無(wú)明顯差異[15-16]。此外，Vibex快速交聯(lián)包含羥丙基甲基纖維素，使核黃素在10 min內(nèi)快速?gòu)浬⑦M(jìn)入角膜基質(zhì)，是傳統(tǒng)核黃素彌散速度的2倍，可以縮短總體治療時(shí)間，增加患者的配合度及舒適度，適合低齡患者[17]。因此，本研究中采用快速去上皮CXL對(duì)青少年患兒進(jìn)行治療。

本研究中，CXL術(shù)后1年平均UCVA和BCVA均得到明顯改善，與以往研究結(jié)果一致[18-20]。Kmax在圓錐角膜診斷、分級(jí)及監(jiān)測(cè)進(jìn)展方面均有重要意義，也是衡量CXL有效性的1個(gè)重要參數(shù)。本研究中平均角膜Kmax值在術(shù)后1年明顯下降，與既往研究結(jié)果一致[12-13,17,21]；其中92%眼保持穩(wěn)定或下降，8%出現(xiàn)1 D以上的進(jìn)展。既往研究CXL術(shù)后1年Kmax增加1 D以上患者<18%[16-17,22]，與本研究結(jié)果一致。本研究中Kmax增加1 D以上有2眼，均為旁中央錐形，術(shù)前Kmax分別為82.2 D和77.6 D，角膜厚度分別為452 μm和456 μm，考慮圓錐角膜進(jìn)展與角膜曲率高、角膜薄有關(guān)。Sarac等[23]對(duì)圓錐角膜患兒52例72患眼CXL術(shù)后進(jìn)行2年的隨訪，發(fā)現(xiàn)錐頂所在的區(qū)域以及TCT是影響CXL效果的兩大因素，Kmax在旁中心區(qū)域(距角膜中央3～5 mm)以及TCT低于450 μm的圓錐角膜患兒更易出現(xiàn)進(jìn)展。

本研究中CXL術(shù)后TCT下降，可能與手術(shù)中核黃素浸泡和紫外線A照射過(guò)程中的角膜脫水、角膜膠原纖維層間空間減小、基質(zhì)壓縮、膠原凝聚、角膜細(xì)胞凋亡及上皮層厚度改變有關(guān)[17,24]。Yip等[25]通過(guò)眼前節(jié)光相干斷層掃描檢查發(fā)現(xiàn)CXL術(shù)后角膜上皮層發(fā)生明顯改變，術(shù)前圓錐角膜的錐頂處上皮層最薄，周?chē)鷧^(qū)域上皮層增厚；CXL后上皮層厚度變得均勻、一致。Badawi[17]采用快速去上皮CXL治療兒童圓錐角膜患者，10 mW/cm2照射9 min，術(shù)后1年內(nèi)TCT進(jìn)行性下降，與本研究結(jié)果一致。

角膜后表面受外界影響較小，PCE的變化可以有效評(píng)估角膜膨隆的發(fā)展[26]。本研究中術(shù)后1年平均PCE與術(shù)前相比無(wú)明顯變化，顯示了CXL可以有效阻止圓錐角膜的進(jìn)展。與術(shù)前相比，術(shù)后1年ECD保持穩(wěn)定，也顯示了CXL作用只局限于角膜基質(zhì)層，對(duì)角膜內(nèi)皮無(wú)明顯損傷。

本研究中1眼于術(shù)后2 d出現(xiàn)無(wú)菌性角膜浸潤(rùn)，呈散在分布，與角膜緣之間有正常組織間隔，經(jīng)過(guò)糖皮質(zhì)激素滴眼液治療后改善明顯，遺留淺層云翳。Angunawela等[27]和Ghanem等[28]也報(bào)道過(guò)類(lèi)似情況，均發(fā)生在CXL治療后1周內(nèi)。與卡他性邊緣浸潤(rùn)相比，這種無(wú)菌性浸潤(rùn)離角膜緣更遠(yuǎn)，發(fā)生在臨近輻射區(qū)9.0 mm區(qū)域的邊緣，并且具有典型的環(huán)形特征。目前認(rèn)為這是一種細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，與葡萄球菌抗原沉積在角膜接觸鏡下面的靜態(tài)淚液池區(qū)域有關(guān)；此外，紫外線A照射對(duì)角膜基質(zhì)的光化學(xué)效應(yīng)也可能與無(wú)菌性浸潤(rùn)發(fā)生有關(guān)[28]。盡管確切機(jī)制尚未明確，但是早期鑒別其與感染性角膜炎非常重要。

本研究中并未設(shè)置觀察時(shí)間判斷患兒是否處于進(jìn)展期，而是一經(jīng)確診就及早進(jìn)行治療。與角膜移植手術(shù)相比，CXL作為一種低侵入式治療方式，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)低，預(yù)后較好?？焖偃ド掀XL大大縮短了治療時(shí)間，避免了術(shù)中眼球轉(zhuǎn)動(dòng)或身體移動(dòng)出現(xiàn)輻射丟失的情況，這點(diǎn)在低齡患者中尤其重要，但其最優(yōu)化的輻射能量及時(shí)間尚待進(jìn)一步臨床研究。本研究的局限性在于樣本量偏小，且僅為系列病例觀察研究，尚需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行療效評(píng)估。本研究隨訪時(shí)間為1年，結(jié)果顯示快速去上皮CXL可以有效改善青少年圓錐角膜的角膜形態(tài)及視力，未來(lái)仍需更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪以進(jìn)一步評(píng)估其療效。

利益沖突所有作者均聲明不存在任何利益沖突