玻璃體切割術(shù)治療眼內(nèi)惡性腫瘤的熱點(diǎn)與爭議

高靜歌 Danian Chen,2

1四川大學(xué)華西醫(yī)院眼科研究室，成都 610041；2多倫多大學(xué)眼科及西奈山醫(yī)院研究所，多倫多M5G IX5，Canada

高靜歌現(xiàn)在四川大學(xué)望江醫(yī)院，成都 610065

眼內(nèi)惡性腫瘤包括原發(fā)性腫瘤及轉(zhuǎn)移性腫瘤，好發(fā)部位為視網(wǎng)膜和葡萄膜。嬰幼兒的原發(fā)性眼內(nèi)惡性腫瘤以視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤(retinoblastoma，RB)最為常見，成人中則以脈絡(luò)膜黑色素瘤最為常見。RB是來源于光感受器前體細(xì)胞的惡性腫瘤，且患者就診時(shí)多處于疾病晚期，嚴(yán)重威脅患兒的視力和生命。據(jù)統(tǒng)計(jì)，每年全球范圍新發(fā)RB患者約9 000例，其中中國新發(fā)患者約1 100例[1-2]。在過去的一百多年間,RB的治療方法多采用眼球摘除術(shù)以最大限度保全患者生命，給患者及其家屬帶來沉重的經(jīng)濟(jì)和心理負(fù)擔(dān)。近幾十年來隨著對RB發(fā)生機(jī)制和細(xì)胞生物學(xué)行為認(rèn)識的加深，越來越多的新方法和技術(shù)逐漸用于RB的治療，患者的生存率和眼球保留率均明顯改善[3]。然而，對于頑固的玻璃體腔種植瘤，現(xiàn)有的治療方法療效依然有限，要保全患者的眼球仍然面臨巨大挑戰(zhàn)。脈絡(luò)膜黑色素瘤好發(fā)于白種人[4]，惡性程度高，瘤體血供豐富，且黑色素瘤細(xì)胞易通過血液轉(zhuǎn)移，眼球摘除后5年死亡率仍高達(dá)15%～53%[5-7]，其原因可能為黑色素瘤細(xì)胞的血行轉(zhuǎn)移在眼球摘除術(shù)前就已經(jīng)發(fā)生。因此脈絡(luò)膜黑色素瘤常采用保守療法，如局部放射敷貼、經(jīng)瞳孔溫?zé)岑煼ㄒ约肮鈩恿Ο煼ǖ取Ｒ酝Ａw切割術(shù)曾用于RB和脈絡(luò)膜黑色素瘤的治療中，但由于存在術(shù)中或術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥而備受爭議，限制了該療法的應(yīng)用。近年來，隨著眼內(nèi)惡性腫瘤治療方法的拓展及玻璃體手術(shù)設(shè)備和技術(shù)的進(jìn)步，玻璃體切割術(shù)再次嘗試作為保眼措施的聯(lián)合方案用于眼內(nèi)惡性腫瘤的治療，但手術(shù)治療的風(fēng)險(xiǎn)仍然是關(guān)注的熱點(diǎn)。

1 玻璃體切割術(shù)治療眼內(nèi)惡性腫瘤的歷史沿革

切除腫瘤病灶是治療腫瘤類疾病的最直接的治療方法。采用玻璃體切割術(shù)治療眼內(nèi)惡性腫瘤最早用于脈絡(luò)膜黑色素瘤[8-9]，有研究者對32例脈絡(luò)膜黑色素瘤的患者行標(biāo)準(zhǔn)三通道玻璃體切割術(shù)，并根據(jù)病情聯(lián)合經(jīng)睫狀體平坦部晶狀體切割術(shù)，進(jìn)而行精準(zhǔn)視網(wǎng)膜切除及病灶周圍熱透療法及眼內(nèi)激光光凝，最后行硅油填充及鞏膜扣帶術(shù)?；颊咂骄S訪40個月，死于腫瘤轉(zhuǎn)移者3例，另有3例因?yàn)椴煌脑蛘搜矍?，但是病理學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)[8]。隨后一些醫(yī)生將玻璃體切割術(shù)用于脈絡(luò)膜黑色素瘤的聯(lián)合治療，臨床結(jié)果表明其不失為脈絡(luò)膜黑色素瘤的保留眼球的一種有效方法[10-14]。

玻璃體切割術(shù)最早在RB治療中的應(yīng)用是對腫瘤保守治療后出現(xiàn)的視網(wǎng)膜脫離等并發(fā)癥的治療[15-20]，也有誤診為其他疾病接受了玻璃體切割術(shù)的報(bào)道[21-22]。然而研究表明，玻璃體切割術(shù)及視網(wǎng)膜脫離復(fù)位術(shù)后部分RB患者出現(xiàn)腫瘤的轉(zhuǎn)移和/或復(fù)發(fā)[16-17,21-22]。RB細(xì)胞黏附性差，易發(fā)生腫瘤細(xì)胞的玻璃體腔及視網(wǎng)膜下種植，手術(shù)也易加速腫瘤細(xì)胞的眼內(nèi)播散及眼外轉(zhuǎn)移，此外嬰幼兒眼球小且結(jié)構(gòu)柔軟，手術(shù)操作難度大，這些因素是長期以來玻璃體切割術(shù)在RB的治療中，尤其是活動性腫瘤中備受爭議的主要原因。

近年來，隨著手術(shù)設(shè)備和操作技術(shù)的不斷進(jìn)步，玻璃體切割術(shù)的適應(yīng)證不斷拓展[23]，部分研究者再次嘗試將其用于RB的治療。Ohshima等[24]對1例雙眼RB患者的病情較重眼行玻璃體切割術(shù)和左旋苯丙氨酸氮芥(馬法蘭)玻璃體腔灌注，術(shù)后1個月患者病情緩解且穩(wěn)定，但術(shù)后4個月患者因病情復(fù)發(fā)接受眼球摘除術(shù)。Zhao等[25]對21例一眼已摘除、另一眼保守治療無效的RB患者進(jìn)行三通道玻璃體切割術(shù)及玻璃體腔化學(xué)療法，平均隨訪5.1年，1例患者失訪，其余20例均未出現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移，其中18例眼球得以保留，另2例因腫瘤復(fù)發(fā)而行眼球摘除術(shù)。何小寒等[26]對RB患者行玻璃體切割術(shù)聯(lián)合種植瘤切除術(shù)和玻璃體腔化學(xué)療法，平均隨訪5.1年，保眼率達(dá)85.7%(18/21)，其中78%(14/18)的患者術(shù)眼最佳矯正視力達(dá)到20/200以上。鑒于玻璃體切割術(shù)治療RB的保眼率較高，其在RB治療中的應(yīng)用再次引起全球眼科學(xué)界的廣泛討論[27-28]，其爭議的焦點(diǎn)仍然是圍繞保眼率以及術(shù)中和術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥等問題。

2 玻璃體切割術(shù)治療眼內(nèi)惡性腫瘤的優(yōu)勢和劣勢

2.1 玻璃體切割術(shù)用于RB治療的優(yōu)勢和劣勢

由于玻璃體腔內(nèi)血液供應(yīng)的缺乏、血-視網(wǎng)膜屏障的存在以及缺氧誘導(dǎo)RB腫瘤細(xì)胞對治療的抵抗性，RB的玻璃體腔種植瘤對于常規(guī)的靜脈化學(xué)療法、局部治療和放射療法的敏感性均不高，是RB治療的難點(diǎn)[29]。近年來，球周化學(xué)療法、選擇性眼動脈灌注化療及玻璃體腔注藥化學(xué)療法(intravitreous chemotherapy，IVitC)的應(yīng)用大大提高了玻璃體腔種植瘤的控制率[30-34]，但是對于頑固的玻璃體腔種植瘤患者，現(xiàn)有的保守療法效果依然有限。玻璃體切割術(shù)聯(lián)合腫瘤病灶清除術(shù)治療RB可以較為徹底地清除玻璃體腔的病灶，改變玻璃體腔的微環(huán)境，提高玻璃體腔內(nèi)及視網(wǎng)膜表面的化學(xué)藥物濃度，進(jìn)而有效抑制腫瘤細(xì)胞。此外，玻璃體切割術(shù)是保眼的治療方法，對已經(jīng)摘除了一眼的雙眼RB患者來說意義尤為重大。目前關(guān)于采用玻璃體切割術(shù)治療RB的研究尚少，Ji等[35]采用玻璃體切割術(shù)對RB患者進(jìn)行治療并隨訪26個月，未發(fā)現(xiàn)RB的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，患眼最佳矯正視力為120/200。

近年來一些研究證實(shí)IVitC很少導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。一篇系統(tǒng)評價(jià)文獻(xiàn)綜合分析了IVitC對RB患者療效，對304患者行1 304次IVitC，僅1例患者發(fā)生了腫瘤的轉(zhuǎn)移。治療過程中347次注射使用了安全增強(qiáng)技術(shù)，均未發(fā)生腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移或擴(kuò)散[36]。另一項(xiàng)多中心研究對655例RB患者共3 553次IVitC的療效進(jìn)行觀察，每次注射至少使用了2種安全增強(qiáng)技術(shù)，均未發(fā)現(xiàn)腫瘤的眼外轉(zhuǎn)移，表明IVitC不易導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散[37]。然而，這并不意味著玻璃體切割術(shù)用于RB的治療同樣是安全的，因?yàn)槭中g(shù)過程中進(jìn)入眼球的通道更多，切口更大，操作時(shí)間更長，理論上造成腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)高于IVitC。此外，玻璃體切割術(shù)減弱了玻璃體的屏障作用，增加了殘留的腫瘤細(xì)胞向前房及手術(shù)切口播散的風(fēng)險(xiǎn)。此外玻璃體切割術(shù)雖然可清除玻璃體腔內(nèi)的種植瘤，但其對視網(wǎng)膜的病灶及視網(wǎng)膜下種植瘤的效果依然有限，手術(shù)操作對眼球結(jié)構(gòu)及功能的擾動也增加病灶惡化的風(fēng)險(xiǎn)。張亞男等[38]觀察了29例29眼采用玻璃體切割術(shù)治療的RB患者，發(fā)現(xiàn)術(shù)后均因腫瘤復(fù)發(fā)而摘除了眼球，組織病理學(xué)分析顯示術(shù)后復(fù)發(fā)眼的腫瘤組織最常侵犯眼前節(jié)，主要是睫狀體組織，且90%以上的復(fù)發(fā)眼存在組織病理學(xué)高危因素，如腫瘤侵犯視神經(jīng)或大范圍脈絡(luò)膜組織，認(rèn)為RB治療時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎選擇玻璃體切割術(shù)。

2.2 玻璃體切割術(shù)治療脈絡(luò)膜黑色素瘤的的優(yōu)勢和劣勢

相較于其他保眼治療方法，玻璃體切割術(shù)聯(lián)合病灶切除不僅可進(jìn)行組織病理學(xué)檢查，以達(dá)到確診的目的，而且可較徹底地清除病灶。放射敷貼療法對于靠近后極部的較大病灶效果有限，且容易導(dǎo)致嚴(yán)重視力下降，玻璃體切割術(shù)聯(lián)合病灶切除術(shù)對這些患者來說是保全眼球的最后選擇。脈絡(luò)膜黑色素瘤的病灶多位于脈絡(luò)膜血管內(nèi)，轉(zhuǎn)移方式多為血行轉(zhuǎn)移，局部播散的可能性小于RB，且大多數(shù)脈絡(luò)膜黑色素瘤的病理類型為梭形細(xì)胞型，黏附性強(qiáng)[7,39-40]?；谏鲜鲆蛩?，推測玻璃體切割術(shù)聯(lián)合病灶切除術(shù)治療脈絡(luò)膜黑色素瘤較安全，理論上并不會明顯增加腫瘤細(xì)胞播散和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。Suesskind等[41]對脈絡(luò)膜黑色素瘤的各種治療方法治療前后外周血中腫瘤細(xì)胞數(shù)量變化進(jìn)行分析，包括眼球摘除術(shù)、立體定向放射治療、玻璃體切割聯(lián)合腫瘤病灶切除術(shù)、放射敷貼及經(jīng)瞳孔溫?zé)岑煼ǎl(fā)現(xiàn)治療前后以及不同治療方式之間外周血中腫瘤細(xì)胞數(shù)量無明顯區(qū)別。

臨床研究證實(shí)，玻璃體切割術(shù)治療脈絡(luò)膜黑色素瘤并未明顯增加腫瘤細(xì)胞播散和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。Karkhaneh等[12]對25例25眼腫瘤病灶厚度為9～15 mm的后部脈絡(luò)膜黑色素瘤進(jìn)行玻璃體切割聯(lián)合腫瘤病灶切除術(shù)，術(shù)后隨訪12～72個月未發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移者，術(shù)眼術(shù)后平均視力可達(dá)20/200。Konstantinidis等[13]對20例中等大小的后部脈絡(luò)膜黑色素瘤患者行玻璃體切割聯(lián)合病灶切除術(shù)，平均隨訪89個月，術(shù)后視力為無光感～20/30，保眼率達(dá)75%,1例患者死于腫瘤的肝臟轉(zhuǎn)移。Caminal等[42]對玻璃體切割聯(lián)合病灶切除術(shù)與125I放射敷貼治療后部脈絡(luò)膜黑色素瘤的療效進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)2種方式治療后腫瘤細(xì)胞的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率、死亡率和5年生存率無明顯差異。Garcia-Arumi等[43]總結(jié)41例以玻璃體切割聯(lián)合腫瘤病灶切除術(shù)作為初始治療的脈絡(luò)膜黑色素瘤患者平均102個月的隨訪結(jié)果，末次隨訪時(shí)有5例患者出現(xiàn)局部腫瘤復(fù)發(fā)，這些患者在術(shù)后均未接受輔助放射治療；而41例患者中的21例接受了輔助放射治療，他們腫瘤均未復(fù)發(fā)；提示玻璃體切割聯(lián)合腫瘤病灶切除術(shù)的圍手術(shù)期積極結(jié)合其他治療方法或能降低腫瘤病灶復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。張小燕等[44]對13例脈絡(luò)膜黑色素瘤患者采取微創(chuàng)玻璃體切割聯(lián)合局部完整腫瘤剝除術(shù)，術(shù)后隨訪6～54個月，未發(fā)現(xiàn)腫瘤局部復(fù)發(fā)、眼部及全身轉(zhuǎn)移者，末次隨訪最佳矯正視力為0.3～0.9。

上述研究結(jié)果似乎證實(shí)了玻璃體切割術(shù)聯(lián)合病灶切除術(shù)對眼內(nèi)惡性腫瘤有較好的臨床效果，然而手術(shù)過程中的嚴(yán)重并發(fā)癥未見報(bào)道。實(shí)際上，玻璃體切割術(shù)治療脈絡(luò)膜黑色素瘤術(shù)中及術(shù)后發(fā)生患者突然死亡的事件時(shí)有發(fā)生，其具體機(jī)制尚不清楚，有些醫(yī)生認(rèn)為可能與眼心反射有關(guān)，值得進(jìn)一步探討。

3 玻璃體切割術(shù)治療眼內(nèi)惡性腫瘤的選擇及注意事項(xiàng)

雖然玻璃體切割術(shù)用于眼內(nèi)惡性腫瘤的治療在全球眼科界仍有較大爭議，但目前其已成為部分醫(yī)生用于眼內(nèi)惡性腫瘤保眼措施的選擇之一。臨床上對玻璃體切割術(shù)作為眼內(nèi)惡性腫瘤的治療應(yīng)慎重選擇，并注意以下幾點(diǎn)：(1)適應(yīng)證的選擇 該術(shù)式僅用于其他保守治療無效的眼內(nèi)期RB患者，特別是雙眼患者；用于脈絡(luò)膜黑色素瘤治療時(shí)應(yīng)選擇病灶靠近后極部且無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及局部浸潤的病例。(2)細(xì)致嚴(yán)謹(jǐn)?shù)氖中g(shù)操作 手術(shù)應(yīng)由經(jīng)驗(yàn)豐富的眼底病醫(yī)生實(shí)施采用微創(chuàng)玻璃體手術(shù)，術(shù)中應(yīng)盡量避免手術(shù)器械的反復(fù)進(jìn)出眼球，注意術(shù)中對嚴(yán)重眼心反射的預(yù)防及處理；此外，對于脈絡(luò)膜黑色素瘤來說，還應(yīng)盡量完整地切除病灶。(3)聯(lián)合療法的設(shè)計(jì)和預(yù)估 圍手術(shù)期積極結(jié)合其他療法，RB患者術(shù)前可行化學(xué)減容治療，使腫瘤病灶盡量縮小，術(shù)中行化學(xué)藥物的玻璃體腔灌注，術(shù)畢在切口處注射化學(xué)藥物，術(shù)后根據(jù)情況行其他輔助治療；脈絡(luò)膜黑色素瘤者圍手術(shù)期進(jìn)行放射敷貼有助于降低腫瘤復(fù)發(fā)及新生血管性青光眼的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。(4)術(shù)后嚴(yán)密隨訪 醫(yī)生應(yīng)根據(jù)病情確定后續(xù)治療方案，必要時(shí)選擇再次手術(shù)，嚴(yán)重者行眼球摘除術(shù)。

玻璃體切割術(shù)治療眼內(nèi)惡性腫瘤有導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，還有可能造成各種局部并發(fā)癥，包括視網(wǎng)膜脫離、眼內(nèi)出血、增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變、黃斑損傷、白內(nèi)障等[12,28,44]，這是對玻璃體切割術(shù)治療眼內(nèi)惡性腫瘤爭議的主要方面，但是對于具有極高保眼需求的眼內(nèi)惡性腫瘤患者來說，玻璃體切割術(shù)也不失為可選擇的治療手段。期待玻璃體手術(shù)設(shè)備和技巧不斷進(jìn)步，并與術(shù)前、術(shù)中及術(shù)后綜合化學(xué)療法及局部療法有效結(jié)合，為更多眼內(nèi)惡性腫瘤患者帶來福音。

利益沖突所有作者均聲明不存在任何利益沖突